2型糖尿病与房颤的相关性研究进展

Research Progress on the Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus and Atrial Fibrillation

摘要: 2型糖尿病(T2DM)是全球心血管并发症的主要危险因素。心房颤动(AF)是最常见的室上性心律失常。两者的发病率都呈逐年上升。大型研究和荟萃分析表明AF和T2DM之间存在明显联系，从而确定了T2DM患者发生AF的风险。基于这两种疾病与心血管疾病发病率和死亡率的高风险之间的联系。在本篇综述中，我们结合这两种实体的病理生理机制，以及现有可用于AF糖尿病患者的治疗方案，为其提供最新依据。

Abstract: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a major risk factor for cardiovascular complications worldwide. Atrial fibrillation (AF) is the most common supraventricular arrhythmia. The incidence rate of both has increased year by year. Large scale studies and meta-analyses have shown a clear association between AF and T2DM, thus determining the risk of AF in T2DM patients. Based on the association between these two diseases and the high risk of cardiovascular disease incidence rate and mortality. In this review, we combine the pathophysiological mechanisms of these two entities, as well as the existing treatment schemes for AF diabetes patients, to provide the latest basis for them.

1. 引言

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常性疾病之一，与心源性卒中、心力衰竭(心衰)和心血管死亡密切有关。目前我国糖尿病患者人数已超过1.4亿，居世界首位大型研究和荟萃分析表明AF和T2DM之间存在明显联系，从而确定了T2DM患者发生AF的风险，两者的共病管理是临床实践中的一个重要挑战和热点。本研究运用数据库(PubMed、Web of Science核心合集、中国知网(CNKI)和万方数据知识服务平台)，采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。重点检索2000年1月至2024年6月期间发表的文献，以确保涵盖该领域的重要基础研究和最新进展。通过以上策略，初步检索获得相关文献，经阅读标题、摘要和全文后，最终筛选出与本综述主题最相关的核心文献进行归纳、分析和述评。

2. T2DM与AF的相关性

糖尿病与许多代谢缺陷相关，包括胰岛素抵抗，糖耐量受损、促炎介质、异常止血、纤维蛋白溶解、血管生成和细胞外基质等。所有这些代谢变化都会导致内皮功能障碍、肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)异常激活和动脉粥样硬化形成，可能是AF发生的原因。

2010年的一项研究表明，糖尿病患者发生房颤的风险增加40%，2011年，在非糖尿病人群中，T2DM患者发生房颤的风险为34% [1]，在2017年的荟萃分析中，在前瞻性队列研究中，较高的血清糖化血红蛋白水平(HbA1c)与AF发病相关[2]。同样，在NOMED-AF前瞻性横断面观察研究中，研究人员得出结论，AF影响四分之一的T2DM患者，这突出表明糖尿病人群需要AF筛查[3]。

2022年，对21项研究的荟萃分析得出结论，患有T2DM的AF患者具有较高的心血管和全因死亡率风险[4]。同样，在早期的ADVANCE研究中，与无房颤的糖尿病患者相比，患有房颤的T2DM患者发生重大心脑血管事件以及心血管和全因死亡的风险增加[5]。

3. 病理生理学

3.1. 结构改造

从动物研究中获得的大多数证据表明心房扩张和间质纤维化是AF的主要触发因素。而房颤引起最显著的结构改变就是心房扩张和纤维化。由于心肌纤维化与T2DM独立相关，糖尿病患者有显著的AF发生底物，更具体地说，T2DM与心肌纤维化相关的细胞和分子基础机制包括长期高血糖引起的炎症和氧化应激[6]。在糖尿病患者中，活性氧(ROS)的产生增加，而降低ROS的酶的表达减少，这表明氧化应激负荷较高[7]。高氧化应激负荷可导致并加重先前存在的炎症和炎症标记物，如C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α，与左心房扩张和房颤发病率增加相关[8]。T2DM上调促纤维化生长因子的表达，如转化生长因子(TGF)-β，它激活促纤维化途径[9]。纤维化会减缓心房传导，并为重返心房创造基质[10]。

3.2. 电气改造

心房电重构的主要特征涉及心房有效不应期缩短和分散，以及频率适应受损和随后的心房间传导延迟。糖代谢异常的患者可能会出现传导异常，例如激活时间延长[11]。动物研究的实验数据表明，T2DM与异常电流密度、心房传导和不应期有关，所有这些都增加了AF的易感性[12]。除了电重构和传导重构外，T2DM还可以影响心房兴奋–收缩耦合，导致机电延迟(EMD)和心律失常发生，因为EMD是新发和复发房颤的独立预测因子[13]。糖尿病患者消融术后房颤复发率较高，可能是电重构引起的心律失常前基质所致。

3.3. 自主重构

研究表明，糖尿病患者的心房组织有更大的能力摄取胆碱和释放乙酰胆碱。T2DM引起的心脏自主神经病变有助于副交感神经的缩小和交感刺激的上调，导致自主神经失衡，从而刺激心律失常，如房颤[14]。一项针对1992名T2DM患者的横断面对照研究表明，自主神经功能障碍与源于自主神经功能障碍的T2DM患者的无症状房颤之间存在密切关系[15]。

3.4. 血糖水平

T2DM患者可能会出现低血糖，这会传播交感神经激活和过度兴奋，导致房颤风险增加[16]。而强化血糖控制并不能降低房颤的风险，这可能是由于严重低血糖引起的交感神经过度兴奋所致[17]。另一方面，慢性高血糖也为心房重构和房颤的发生创造了基础。高血糖也与血管紧张素II信号转导活性氧生成增强有关[18]。此外，高糖水平可通过生成AGEs增强纤维化，AGEs可通过激活其表面受体调节心脏成纤维细胞。然而，研究发现，实际上是血糖波动，而不是慢性高血糖，可能会增加房颤的风险，因为它们会导致氧化应激和心房纤维化[19]。同样的研究也强调了随着血糖水平的升高，房颤风险升高。在最近对糖尿病和房颤患者的亚分析中，进一步报告了血糖控制不佳会增加房颤风险[20]。

3.5. 肥胖

大量研究表明糖尿病是房颤的独立危险因素，与房颤共存的沉淀环境有关[21]。肥胖趋势是最典型、最臭名昭著的风险因素之一，它密切反映了T2DM的流行趋势。在美国，61%至85%的T2DM患者超重或肥胖[22]。此外，肥胖也是AF的既定风险因素。与非肥胖者相比，肥胖比普通人群患AF的风险增加了49%，并且风险与体重指数(BMI)平行上升[23]。在弗雷明翰心脏研究中，BMI每增加一个单位，AF风险就会增加4%~5% [24]。此外，一项基于人群的研究表明，每1和5 kg/m² BMI降低与新发AF风险降低7%和12%相关[25]。

4. 治疗

4.1. 抗糖尿病药物

关于糖尿病患者的治疗，药物应旨在降低血糖水平并防止血糖波动。目前正在使用各种口服药物治疗2型糖尿病，其中一些与房颤风险较低有关，二甲双胍是最常用的口服药物。已被证明可以减弱炎症反应和氧化应激，而不依赖于抗高血糖作用，这在理论上可以降低AF的风险。二甲双胍下调炎症重要调节因子核因子κB亚基1 (NF-κB)，并减少促炎细胞因子的产生[26]。在一项针对645,710名患者的队列研究中，与其他降糖药物相比，二甲双胍单药治疗可使房颤风险降低19%，尤其是在确诊后的前两年[27]。

噻唑烷二酮类(TZD)通过作用于脂肪、肌肉和肝脏(在较小程度上)来增加胰岛素敏感性，以增加葡萄糖利用率并减少葡萄糖生成。通过增殖激活受体γ激动剂和过氧化氢酶的刺激，抗氧化作用可能更加明显[28]。大量文献表明，使用TZD可降低约20%~30%的AF发病风险，这是在丹麦一个全国性队列研究中发现的，该队列研究的受试者人数超过100,000人患有T2DM [29]。

新型抗糖尿病药物，二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂是抑制外周血浆中DPP-4活性的降血糖剂，可防止外周循环中肠促胰岛素–胰高血糖素样肽-1 (GLP1)的失活。如前一项研究所示，与其他抗糖尿病药物相比，这些药物产生房颤的风险更低[30]。

钠–葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂通过在肾脏水平阻断过滤葡萄糖的再吸收来降低血糖水平。这些药物具有心脏保护作用[31]依赖于多种分子机制，包括恢复有益的自噬、抗氧化剂[32]，消炎药[33]和抗纤维化反应。

4.2. 抗凝治疗

栓塞性卒中是房颤的一种毁灭性并发症，可能导致长期残疾，终身依赖或需要在疗养院住院，甚至死亡[34]。大多数房颤患者需要长期口服抗凝药物，以降低未来缺血性不良事件的风险[35]，即降低栓塞性中风或全身栓塞的风险。与非糖尿病患者相比，T2DMAF患者高血压、血管疾病、左心房扩大和左心室功能障碍的患病率更高[36]。直接(新型、非维生素K依赖性VKA)口服抗凝剂(DOAC)具有一些优点，例如与VKA相比，更可预测的凝血抑制作用，更快的作用开始和抵消，更短的血浆半衰期，食物和药物相互作用的风险更低，无需对所获得的抗凝活性进行常规实验室监测。由于这些优点，DOAC最近应该被优先用于房颤患者的长期口服抗凝。

基于CHAD2DS公司2-默认情况下，每个糖尿病患者都应考虑VASc风险评分、抗凝治疗。与华法林相比，直接口服抗凝剂(DOAC)可使中风事件减少20%，颅内出血减少43% [37]。此外，一项研究表明，DOAC对T2DM患者和非糖尿病患者一样安全有效[38]。对于T2DM和CHA患者2DS公司2-VASc得分 ≥ 2，DOAC可能优于华法林。2021年一项针对糖尿病患者OACs的安全性(低血糖或出血)和有效性(中风或系统性栓塞)的系统综述得出结论，DOAC比华法林具有更好的临床特征[39]。

4.3. 抗心律失常治疗

4.3.1. 药物治疗

药物复律：T2DM作为共病，与心脏复律的疗效较差相关。到目前为止，各种研究表明，T2DM导致74.5天随访时心脏复律即刻成功率较低，窦性心律维持成功率低，同时也被确定为30天内心脏复律失败的独立危险因素[40]。值得注意的是，尽管在房颤患者中有很大比例的患者可以看到自发复律，但在同时患有T2DM的患者中，其发生率明显较低[41]。

关于决奈达隆在T2DM中的应用，与安慰剂相比，它与较低的心血管住院率和死亡率以及更大的AF自由度有关[42]。同时，接受胺碘酮治疗的T2DM AF患者的特定亚组没有可用数据。然而，之前的一项研究表明胺碘酮对T2DM患者具有延迟抗心律失常作用，部分归因于糖尿病自主神经病变[43]。通常，由于伴随QTc延长、无症状冠状动脉疾病或肾功能衰竭，T2DM患者可能更容易因抗心律失常药物治疗而产生不良反应[44]。尽管如此，Angelo的一项研究等观察到，T2DM患者不太可能中断规定的抗心律失常方案[45]。

4.3.2. 手术治疗

无论症状如何，早期心律管理对降低AF后果的负担至关重要[46]。经皮导管心房颤动消融是一种很有吸引力的心律调节技术。电生理学中最常用的消融治疗是射频导管消融。

有报道称，T2DM患者导管消融的疗效低于非T2DM患者。这可能是因为诱导的瘢痕可能损害心房松弛，促进T2DM患者的左心房僵硬表型[47]。Wang等人据报道，在校正基线差异后，2型糖尿病组在导管消融后心律失常复发率显著高于非糖尿病组(HR 2.24; 95% CI 1.42~3.55) [48]。此外，我们发现2型糖尿病组和非糖尿病组手术消融术后1年和3年死亡率相似，但2型糖尿病患者的5年死亡率较高。因此，血糖控制程度可能是一个重要的混杂变量。大量研究表明，较高的基础糖化血红蛋白水平与导管消融术后房颤复发率较高相关[49]。

5. 总结与展望

本文通过归纳和总结近些年来有关糖尿病与房颤相关性研究的最新进展，其在结构、电生理和自主神经通路已被确定为潜在机制。因此，我们还需进一步地探索其发病的根本原理。现有研究普遍存在样本量较小、种族性别等混杂因素控制不佳等局限性。关于治疗，即可调控血糖又可抗心律失常和抗血栓的药物及治疗策略有待详细研究。考虑到糖尿病与房颤之间复杂的潜在致病机制，临床实践中应当重视房颤患者的血糖管理，开展高质量临床与基础研究，为房颤疾病防治提供新的干预靶点与策略。

NOTES

^*通讯作者。