摘要: 目的：探讨1例罕见急性淋巴细胞白血病(ALL)患者行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后继发供者细胞来源的慢性粒单核细胞白血病(CMML)病例复习。方法：详细回顾本院1例B-ALL患者进行细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学(MICM)检测并治疗缓解后进行allo-HSCT后继发供者细胞来源的CMML的诊治过程进行联合分析和文献复习。结果：2020年1月患者因腹痛起病，经MICM检查确诊为高危型B-ALL，伴E2A-PBX1融合基因阳性，经VDCLP方案诱导缓解及多疗程巩固化疗后复发，于2020年9月行allo-HSCT (同胞全相合供者)，移植后4年余(2025年1月)出现双下肢无力，血常规及骨髓检查提示原始细胞、单核细胞增多伴病态造血，基因检测发现JAK2 V617F突变，最终诊断为CMML，经VA方案(阿扎胞苷 + 维奈克拉)治疗后病情稳定。结论：本案例证实异基因造血干细胞移植后供者细胞可发生恶性转化导致供者细胞来源的慢性粒单核细胞白血病，其发生可能与治疗相关的克隆演化、供者源性隐匿性克隆造血或免疫监视失衡有关。移植后长期存活者出现血细胞异常时，应进行全面细胞遗传学和分子学检测以鉴别疾病复发与继发肿瘤，强化移植后终身随访对于早期发现和管理此类罕见并发症至关重要。
Abstract: Objective: To explore and review a case of rare chronic myelomonocytic leukemia (CMML) of donor cell-derived that occurred secondary to allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in a patient with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods: A comprehensive review and literature analysis were conducted on the diagnosis and treatment process of a patient with B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) in our hospital. This patient first underwent Morphology, Immunology, Cytogenetics, and Molecular Biology (MICM) testing, achieved remission after treatment, and then developed donor cell-derived CMML subsequent to allo-HSCT. Results: In January 2020, the patient presented with abdominal pain as the initial symptom. Through Morphology, Immunology, Cytogenetics, and Molecular Biology (MICM) testing, the patient was diagnosed with high-risk B-ALL with positive E2A-PBX1 fusion gene. After achieving induction remission with the VDCLP regimen and undergoing multiple courses of consolidation chemotherapy, the disease relapsed. In September 2020, the patient received allo-HSCT from a fully matched sibling donor. More than 4 years after transplantation (January 2025), the patient developed weakness in both lower limbs. Routine blood tests and bone marrow examinations showed an increase in blasts and monocytes accompanied by myelodysplasia. Genetic testing detected the JAK2 V617F mutation, and the patient was finally diagnosed with CMML. After treatment with the VA regimen (azacitidine + venetoclax), the patient’s condition remained stable. Conclusion: This case confirms that donor cells can undergo malignant transformation after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, leading to donor cell-derived chronic myelomonocytic leukemia. Its occurrence may be related to treatment-associated clonal evolution, donor-derived occult clonal hematopoiesis, or imbalance in immune surveillance. When long-term survivors after transplantation present with abnormal blood cells, comprehensive cytogenetic and molecular testing should be performed to distinguish between disease recurrence and secondary tumors. Intensified lifelong follow-up after transplantation is crucial for the early detection and management of such rare complications.
1. 引言
急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)是成人常见的血液系统恶性肿瘤之一，约占成人急性白血病的20%~30% [1]。随着现代化疗方案及支持治疗的进步，成人ALL的完全缓解率已显著提高，但高危患者复发率依然居高不下。异基因造血干细胞移植(allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, allo-HSCT)是目前针对高危或复发/难治性ALL的唯一根治性手段[2] [3]，通过免疫介导的“移植物抗白血病(GVL)”效应清除残留病灶，显著改善了患者的长期生存[4]。然而，allo-HSCT在带来治愈希望的同时，也伴随着一系列远期并发症的风险，包括移植物抗宿主病、感染、内分泌紊乱及继发性恶性肿瘤。继发性肿瘤是移植后一种罕见但致命的并发症，其发生率随生存期延长而逐渐增加，主要包括实体瘤和造血系统来源的肿瘤。其中，供者细胞白血病(Donor Cell Leukemia, DCL)是极为特殊的类型，其恶性克隆起源于供者的造血干细胞，而非患者自身细胞的复发，虽不常见，但一旦发生预后很差[5] [6]。在移植后继发的髓系肿瘤中，慢性粒单核细胞白血病(Chronic Myelomonocytic Leukemia, CMML)是一种更为罕见的类型。CMML本身是一种兼具骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增殖性肿瘤(MPN)双重特点的克隆性造血干细胞疾病，主要表现为外周血单核细胞持续增多伴骨髓一系或多系病态[7]，其诊断需排除BCR::ABL1融合基因[8]。当CMML作为DCL出现时，其临床和生物学特征更具特殊性，目前全球仅见零星个案报道。
2. 临床资料
患者男性，37岁，2020年1月无明显诱因突发腹痛，以上腹部为著，为持续性闷痛，疼痛不向他处放射，并呈进行性加重，逐渐难以耐受，并出现腹胀、气喘，无发热、恶心、呕吐、腹泻、黑便、粘液脓血等，无心慌、胸闷、胸痛等，以“腹痛查因”收住入院。查体：神志清楚，精神差，全身皮肤无皮疹、出血、黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，未见皮疹及静脉曲张，腹部稍膨隆，张力稍增高，上腹部压痛，无反跳痛及肌紧张，余腹无压痛及反跳痛，全腹未扪及包块，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音弱，约3次/分，近2月体重下降约5 kg。辅助检查：血常规：白细胞11.62 × 109/L中性粒细胞比率42.40%，淋巴细胞比率39.20%，单核细胞比例率17.2%，血红蛋白148.00 g/L，血小板76.00 × 109/L；心肌酶系列 + 血淀粉酶 + 电解质四项 + 超敏C反应蛋白 + 肝功五项 + 肾功四项 + 血糖：乳酸脱氢酶707.00 U/L，α-羟丁酸脱氢酶537.00 U/L，超敏C反应蛋白82.54 mg/L；凝血六项：纤维蛋白原检测6.25 g/L，D-二聚体(定量) 0.79 mg/L；血气分析：PH 7.62 pCO2 17.3 mmHg pO2 98 mmHg cLac 2.6 mmol/L；尿液分析 + 沉渣、心肌损伤三项未见明显异常；胸腹部CT：1) 纵隔内小淋巴结；余所示胸部CT扫描未见明显异常。2) 上腹部CT平扫未见明显异常；腹部立位平片：腹部立位未见明显异常。经给予抑酸、灌肠、缓泻等对症治疗后，患者症状较前明显好转，但检验结果提示血小板持续减低，遂请血液科会诊，行外周血细胞形态学检测：检见46.0%原始细胞，考虑急性白细胞，故转入血液科，随后完善骨髓细胞形态、免疫分型、染色体、白血病基因检测，结果如下：
骨髓细胞形态学(见图1)：骨髓增生极度活跃，淋巴细胞占95.5%，比例明显升高，其中原始淋巴细胞占78.0%，幼稚淋巴细胞占16.0%，提示急性淋巴细胞白血病骨髓象。免疫分型：一群占93.67%的
Figure 1. Photomicrograph of bone marrow cell morphology in acute lymphoblastic leukemia (Wright-Giemsa-stained, ×1000)
图1. 急性淋巴细胞白血病骨髓细胞形态学图(瑞–吉染色，×1000)
细胞表达CD10，CD19，CD22，BCL-2，CD38，CD79a，TdT；不表达Ki-67，CD34，CD20，CD23，CD56，CD5，FMC7，CD103，Kappa，Lambda；考虑为幼稚B淋巴细胞免疫表型。染色体：45~50，XY,del(6)(q21),+15，der(19)add(19)(q13),+22,+1~2mar，inc[cp11]，分析11个分裂相，可见染色体数目及结构克隆性异常，为复杂核型。基因检测：E2A-PBX1 (+)、WT1 (+)。结合以上检查最终诊断为急性B淋巴细胞白血病，非特指型(高危组)。
根据2024年中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南[1]，年龄小于40岁的Ph-ALL患者推荐诱导缓解治疗联合缓解后的巩固强化治疗，2020-1-22给予VDCLP方案诱导治疗(长春新碱2 mg d1、d8、d15、d22，柔红霉素40 mg d1、d8、d15、d22；环磷酰胺1.0 g d1、d8、d15、d22；地塞米松15 mg d1~d14、10 mg d15~d28；培门冬酶3750 IU d22)，化疗后疾病达完全缓解状态。2020年4月16日给予CAM方案(环磷酰胺1.6 g d1，阿糖胞苷150 mgd1-7,6-硫唑嘌呤150 mg d1~14)化疗。2020-5-13给予甲氨蝶呤(4.5 g d1)化疗。2020-6给予CAM方案(剂量同前)。2020-7给予甲氨蝶呤(4.5 g d1)化疗。2020-8出现发热，体温最高39℃，行骨髓检查提示白血病复发，给予FALG方案化疗。2020-9-8转入层流病房行异基因造血干细胞移植(供者为其胞妹，全相合，血型AB+供AB+)，给予FB/M方案预处理化疗，9月15日、16日回输供者外周血干细胞，移植后 + 17天粒细胞植活，+24天血小板植活，好转出院。定期门诊随访，病情稳定。
2025-1-19无明显诱因出现双下肢无力，后就诊于我院查血常规：白细胞数20.85 × 109/L，单核细胞比率38.80%，单核细胞计数8.09 × 109/L，血红蛋白浓度120.00 g/L，血小板数118.00 × 109/L。外周血细胞形态学(见图2)：白细胞高，原始细胞占6.0%，成熟单核细胞比例高，淋巴样小巨核细胞偶见。骨髓细胞形态学(见图3)：骨髓增生明显活跃，原粒占1.6%，原幼单占4.0%，粒红巨三系可见病态造血现象，
注：黑色箭头所指为单核细胞。
Figure 2. Photomicrograph of blood cell morphology in chronic myelomonocytic leukemia (Wright-Giemsa-stained, ×1000)
图2. 慢性粒单核细胞白血病外周血细胞形态学图(瑞–吉染色，×1000)
注：红色箭头所指为原始细胞；蓝色箭头所指为淋巴样小巨核细胞；黑色箭头所指为单核细胞。
Figure 3. Photomicrograph of Bone marrow cell morphology in chronic myelomonocytic leukemia (Wright-Giemsa-stained, ×1000)
图3. 慢性粒单核细胞白血病骨髓细胞形态学图(瑞–吉染色，×1000)
成熟单核细胞比例高。免疫分型：检测到0.69%的异常髓系原始细胞，表达CD34、CD117、CD13、CD33、HLA-DR、CD38dim，不表达CD11b、CD64、CD14、CD36、CD42a、CD7，单核细胞比例升高，可见4.67%的幼稚单核细胞。染色体核型分析：男性患者移植后，供者为女性，分析3个分裂象，均为正常女性核型。白血病融合基因分型检测：WT1 (+)、E2A-PBX1 (−)。骨髓增殖性疾病基因分型：JAK2 V617为突变型。结合以上检查最终诊断为慢性粒单核细胞白血病，给予VA方案(阿扎胞苷100 mg d1-7，维奈克拉片400 mg (一共14天))治疗后好转出院。现患者定期门诊随访，病情稳定。
3. 讨论
本文报道一例成人高危B-ALL患者在接受allo-HSCT获得长期生存后，继发供者细胞来源的慢性粒单核细胞白血病(DC-CMML)的罕见临床过程。这一现象的演变机制、临床管理及生物学意义值得深入探讨。
本研究通过细胞遗传学与分子生物学证据链，确凿证实了DC-CMML的诊断。染色体核型分析显示所有分裂象均为46,XX正常女性核型，受者为男性(46,XY)，而供者为其胞妹(46,XX)，这一结果直接证实了当前增殖的白血病细胞来源于供者干细胞，而非患者自身残留的克隆，直接排除了受者原ALL克隆复发的可能。分子标志的演变提供了进一步支持：原发病的驱动基因E2A-PBX1转为阴性，而新检出的JAK2 V617F突变是髓系肿瘤的典型驱动突变，与原发ALL的遗传背景完全不同。此外，疾病谱系从淋巴细胞转变为髓系细胞，也强力支持这是一个独立于原发病的新发克隆性事件。供者细胞白血病(DCL)是allo-HSCT后一种极为罕见的并发症[9]，其确切机制尚不完全明确，可能涉及多因素共同作用。
本研究提示DC-CMML可能的发病机制有以下几种潜在路径：(1) 治疗相关的克隆演化：患者移植前接受的多轮化疗(如环磷酰胺、阿糖胞苷)和移植预处理方案对骨髓微环境造成长期损伤。供者正常的造血干细胞在植入受者体内后，可能在这种具有基因毒性的骨髓微环境中长期增殖，从而获得新的致癌性突变(如JAK2 V617F)，最终导致恶性转化。(2) 供者源性的隐匿性克隆造血(Clonal Hematopoiesis, CH)：尽管供者移植时临床健康，但不能完全排除其体内存在未被发现的低水平克隆性造血，这些携带前致癌突变的细胞群回输后，在受者特殊微环境中获得优势并最终进展为显性白血病，就像种下具有潜在功能缺陷或异常增殖潜力的造血种子[9] [10]。(3) 免疫监视失衡：移植后为防治移植物抗宿主病而使用的免疫抑制剂可能削弱了免疫系统对异常克隆的监视和清除能力，为供者细胞恶性增殖提供了条件。
本例DCL发生于移植后4年余，处于文献报道的典型时间范围(2~15年)内，这提示DCL可发生于移植后中长期随访中，需终身监测。本例携带JAK2 V617F突变，在CMML中较为罕见，其他病例多报道ASXL1、NRAS等突变，提示JAK2突变可能是DC-CMML的一种驱动机制。该突变常见于BCR::ABL1阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN) [18]，在CMML中的发生率极低，伴有此突变的CMML可能具有独特的临床生物学特征。在治疗上，CMML一线治疗选择有限，allo-HSCT仍是目前公认的治愈方法之一，本例为同胞全相合供者，与多数报道一致，提示即使HLA完全相合，仍不能完全避免DCL风险，但移植后患者结局受多种因素影响[19]，尤其对于移植后继发的DC-CMML，二次移植可行性低且风险极高，本例选择采用去甲基化药物阿扎胞苷联合BCL-2抑制剂维奈克拉的方案(VA方案)，是基于其可协同诱导恶性克隆凋亡，并在高危MDS/CMML中显示一定疗效[20]-[23]。本例患者对该方案治疗反应良好，病情稳定，提示针对继发性髓系肿瘤的靶向/去甲基化治疗策略同样适用于DCL患者，为这类罕见病的临床决策提供了参考。然而，长期疗效及最佳策略仍需积累更多病例证据。本研究总结了本例与近几年文献报道的DCL相关病例的关键特征(见表1)。
综上，从临床病程来看，患者原发白血病为高危B-ALL，伴E2A-PBX1融合基因阳性及复杂核型，虽经化疗达缓解但迅速复发，提示其生物学行为高度侵袭性。移植后长期处于稳定状态，说明移植物抗白血病效应有效控制了原发病。然而，却在4年后出现新的髓系肿瘤，提醒我们在长期存活者中，需警
Table 1. The key features of this case and those of DCL-related cases reported in the literature in recent years
表1. 本例与近几年文献报道的DCL相关病例的关键特征
病例来源 |
原发病 |
移植类型 |
供者关系 |
DCL类型 |
DCL发生
时间 |
分子遗传学特征 |
治疗与结局 |
本例 |
B-ALL |
同胞全合 |
妹供兄 |
DC-CMML |
4年4个月 |
JAK2 617F+ |
阿扎胞苷 + 维奈克拉片治疗，病情稳定 |
Miller K C, et al. [11] |
T-ALL |
同胞全合 |
兄供弟 |
DC-CMML |
7年 |
ASXL1+、ETNK1+、NRAS+、SETBP1+ |
羟基脲治疗，两月后死亡 |
Czempik K, et al. [12] |
AML |
同胞全合 |
兄供弟 |
DC-CLL |
9年 |
正常 |
未治疗，四年后死亡 |
Czempik K, et al. [12] |
AML |
同胞全合 |
弟供兄 |
DC-CLL |
3年 |
正常 |
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗，病情稳定 |
Masuda Y, et al. [13] |
MDS |
单倍体外周血干细胞移植 |
无关供者 |
DC-APL |
2年8个月 |
PML::RARA+ |
反式维甲酸与三氧化二砷联合治疗，病情稳定 |
Adachi Y, et al. [14] |
AML-MRC |
脐带血移植 |
无关供者 |
DC-AML-M7 |
11个月 |
WT-1+ |
低甲基化药物(阿扎胞苷或地西他滨)治疗，病情稳定 |
Hagiwara S, et al. [15] |
AML伴t (6; 9) (p23; q34)；DEK-NUP214+ |
异基因造血干细胞移植 |
无关供者 |
DC-AML |
约4.5年 |
AML伴t (8; 21) (q22; q22.1)；RUNX1-RUNX1T1+ |
伊达比星 + 阿糖胞苷治疗，病情改善 |
Deshmukh, K, Kelemen, K [16] |
AML-MRC |
同胞全合 |
弟供兄 |
DC-AML |
2年4个月 |
AML伴t (8; 21) (q22; 22) |
地西他滨 + 维奈托克治疗，五个月后去世 |
Zhang S, et al. [17] |
B-ALL |
异基因造血干细胞移植 |
儿子
供父亲 |
DC-ALL |
1年 |
t (9; 22) (q34; q11); BCR ABL+ |
酪氨酸激酶抑制剂帕尼替尼化疗，病情稳定 |
其他髓系DCL病例 |
多种 |
多种 |
多种 |
多种 |
2~15年 |
多种 |
结局多样，多数预后不良 |
惕继发肿瘤的可能性——包括受体来源的复发、治疗相关MDS/AML (t-MN)，以及极为罕见的供者来源白血病。本例通过精细的MICM整合分析成功鉴别出DC-CMML，凸显了全面分子学监测在移植后随访中的核心地位。本案例强调了移植后终身随访和监测克隆演变的必要性，一旦出现新的血象异常，应进行彻底的细胞和分子遗传学评估以明确诊断。未来需要更多病例的积累和基础研究来深入揭示DCL的发病机制，从而指导有效的预防和治疗策略。
利益冲突
所有作者均声明本研究不存在利益冲突。
NOTES
*通讯作者。