乳酸化在脓毒症相关器官损伤中的机制研究

Study on the Mechanism of Lactylation in Organ Damage Related to Sepsis

摘要: 脓毒症作为严重困扰人类健康的疾病，具有致死率高，预后差等特点。因脓毒症病理生理机制复杂，并且易合并多脏器损伤，目前仍缺乏可行的治疗方法来提高患者生存率，因此，了解脓毒症中器官损伤的潜在机制对于制定有效的治疗策略至关重要。研究表明，乳酸化修饰通过调控免疫反应、炎症过程以及细胞信号通路等，与脓毒症的严重程度和预后密切相关。本文就乳酸化在脓毒症诱导的相关脏器损伤中的研究作一综述，旨在为脓毒症的治疗提供临床思路。

Abstract: As a disease that seriously plagues human health, sepsis has the characteristics of high mortality and poor prognosis. Because the pathophysiological mechanism of sepsis is complex and prone to multiple organ damage, there is still a lack of feasible treatment methods to improve patient survival. Therefore, understanding the underlying mechanisms of organ damage in sepsis is crucial to formulating effective treatment strategies. Studies have shown that lactylation is closely related to the severity and prognosis of sepsis by regulating immune responses, inflammatory processes, and cellular signaling pathways. This paper reviews the research on lactylation in related organ damage induced by sepsis, aiming to provide clinical ideas for the treatment of sepsis.

1. 引言

全球每年新增脓毒症病例超过4890万例，死亡人数约为1100万例，占全球死亡人数的20% [1]。经过数十年的研究，脓毒症的机制及其诊治仍然是难题，且大多基于稳定血流动力学、抗感染、维持器官功能等支持疗法，到目前为止尚无特定的诊断或治疗指标[2] [3]。近年来，脓毒症患者的能量代谢改变逐渐成为研究热点。赵等[4]研究发现了一种新型的酸化修饰——乳酸化修饰，并证明乳酸盐可以直接促进组蛋白乳酸化并调节蛋白质基因表达。这一发现揭示了乳酸水平与脓毒症病理生理学和免疫学之间的相关性，为脓毒症的后续研究开辟了新思路。

乳酸在脓毒症中既是代谢产物又是免疫调节分子，可通过代谢重编程、表观遗传修饰和信号通路调控影响炎症与免疫平衡。研究表明，乳酸可促进巨噬细胞的促炎反应，并通过增加活性氧生成驱动脓毒症早期的炎症反应[5]。而且，乳酸还可通过改变细胞表面蛋白表达和细胞因子分泌，影响抗原呈递和免疫应答[6]。乳酸化是一种由乳酸驱动的蛋白质翻译后修饰，主要发生在组蛋白和非组蛋白的赖氨酸残基上。这种修饰通过改变蛋白质功能参与免疫调节、炎症反应和细胞信号传导[7]-[9]。在脓毒症中，糖酵解增强导致乳酸积累，进而引起乳酸化修饰水平升高，与疾病严重程度和预后密切相关[9] [10]。乳酸化通过组蛋白乳酸化修饰激活核因子-κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)信号通路，加剧炎症反应[11]。乳酸化可能通过调节乙醛脱氢酶2 (aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)的K52位点修饰，影响线粒体功能，加剧氧化应激相关的凝血紊乱[12]。高乳酸化表型的脓毒症患者往往表现出更严重的炎症反应、更长住院时间和更高的死亡率[7] [13]。基于以上研究，了解乳酸化在脓毒症中器官损伤的作用机制对于临床决策至关重要。本文就乳酸化在脓毒症相关器官损伤中的作用机制作一简要概述。

2. 乳酸化在脓毒症肺损伤中的作用机制

2.1. 表观遗传调控

脓毒症状态下，肺作为机体重要的气体交换器官，易率先受到炎症因子与代谢紊乱的影响，而乳酸化修饰在此过程中扮演关键角色。乳酸化修饰通过影响基因转录参与脓毒症相关急性肾损伤和肺损伤的病理过程[10] [14]。缪等研究发现，脓毒症后乳酸可通过组蛋白乳酸化上调甲基转移酶样蛋白3 (Methyltransferase-like protein 3, METTL3)表达进而调控长链脂肪酰辅酶A合成酶4 (Acyl-Coenzyme A Synthetase Long Chain Family, Member 4, ACSL4)的m6A修饰水平，促进肺泡上皮细胞铁死亡，加剧脓毒症肺损伤[15]。

2.2. 炎症与免疫

Gong等[16]通过动物实验证实，脓毒症期间积累的乳酸会促进巨噬细胞中冷诱导RNA结合蛋白(Cold-inducible RNA-binding protein, CIRP)的乳酸化，从而导致CIRP的释放。胞外CIRP通过Toll样受体4介导的内吞途径被肺血管内皮细胞内化后，会竞争性地与Z-DNA结合蛋白1 (Z-DNA binding protein 1, ZBP1)结合，并有效地阻断ZBP1与三联基序蛋白32 (Tripartite Motif Containing 32, TRIM32)之间的相互作用，而TRIM32是一种靶向针对ZBP1进行蛋白酶体降解的E3泛素连接酶。这种干扰机制稳定了ZBP1，从而增强了ZBP1-受体相互作用蛋白激酶3依赖性肺血管内皮细胞泛凋亡，加剧肺损伤。

2.3. 内皮细胞损伤

脓毒症中，肺微血管内皮细胞的乳酸化修饰(如H3K14乳酸化)通过调控铁死亡和血管屏障破坏，加剧肺损伤，而抑制糖酵解可降低H3K14乳酸化水平，改善血管功能[8]。巨噬细胞在脓毒症诱导的急性肺损伤的发展中起关键作用，在这一过程中，细胞外囊泡充当关键介质。巨噬细胞源性的细胞外囊泡包装的鸟苷酸结合蛋白2通过促进肺血管内皮细胞的铁死亡，进而加重脓毒症诱导的急性肺损伤[17]。另一项研究表明，组蛋白H3K18的乳酸化与早期生长反应蛋白1协同促进脓毒症诱导的急性肺损伤中内皮糖萼的降解，加剧内皮细胞功能障碍[18]。

3. 乳酸化在脓毒症相关肾损伤中的作用机制

脓毒症肺损伤引发的呼吸功能障碍会导致全身缺氧与代谢产物蓄积，而肾脏作为机体代谢废物排泄的核心器官，在脓毒症病程中易因缺氧与炎症扩散受到二次打击，乳酸化修饰同样参与了脓毒症相关肾损伤的病理过程。

3.1. 基因转录调控与线粒体损伤

研究显示，组蛋白H3K18乳酸化在脓毒症相关肾损伤中显著升高，并通过富集于Ras同源基因家族成员A (Ras homolog gene family member A, RhoA)等启动子区域，激活Ras同源基因家族蛋白A (Ras homolog gene A, Rho A)/Rho相关卷曲螺旋结合蛋白激酶(Rho-associated coiled coil-forming protein kinase, ROCK)/埃兹蛋白(Ezrin)信号通路，进而激活NF-κB，促进炎症、细胞凋亡，加剧肾功能障碍[14]。乳酸通过促进Ezrin K263位点的乳酸化，增强Ezrin的功能，进而加剧了脓毒症诱导的肾损伤。研究表明，ALDH2的K52位点乳酸化是脓毒症相关肾损伤的关键机制之一。ALDH2是一种线粒体酶，可将乙醛代谢成无毒乙酸，影响线粒体氧化ATP的产生和活性氧的生成。ALDH2可抑制糖酵解和乳酸的产生，通过与急性肾损伤中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α相互作用来减轻线粒体功能障碍。ALDH2乳酸化会抑制其去乙酰化活性，导致线粒体功能障碍和肾小管细胞凋亡。Li等[12]发现，在脓毒症相关急性肾损伤患者和小鼠模型中，肾组织乳酸水平和泛乳酸化水平显著升高，尤其在近端肾小管损伤细胞中乳酸化活性增强。乳酸代谢紊乱通过抑制丙酮酸脱氢酶的活性，导致线粒体功能受损、ATP耗竭和活性氧积累，加剧肾小管损伤[19] [20]。

3.2. 炎症及免疫

高迁移率族蛋白B1 (High mobility group box1, HMGB1)是损伤相关分子模式的重要分子，在调节炎症中起着重要作用。研究表明[21]，脓毒症患者血HMGB1水平显著升高，与病情严重程度及死亡率呈正相关。此外，脓毒症相关肾损伤患者血乳酸水平升高与HMGB1水平升高相关。在小鼠模型中，乳酸可增加HMGB1的表达，促进中性粒细胞胞外诱捕网的形成，并通过环鸟腺苷酸合酶–干扰素基因刺激因子(Cyclic Guanosine Monophosphate Adenosine Monophosphate Synthase-stimulator of interferon genes, cGAS-STING)信号通路加剧脓毒症相关肾损伤[22]。此外，乳酸刺激M1巨噬细胞分泌外泌体，导致HMGB1在细胞质中的积累和释放。这些研究表明HMGB1可能是脓毒症相关肾损伤治疗干预的潜在靶标。

4. 乳酸化在脓毒症肝损伤中的作用机制

肾脏排泄功能受损会导致体内炎症因子与代谢毒素进一步滞留，而肝脏作为主要的解毒器官与代谢中心，在清除这些有害物质的过程中，自身也会因乳酸化修饰的异常调控而发生损伤。

4.1. 铁死亡及氧化应激

乳酸依赖的H3K14乳酸化通过调控内皮细胞铁死亡导致血管功能障碍，这一机制在脓毒症相关肺损伤中已被证实，可能同样适用于肝损伤[10]。氧化应激是脓毒症诱导的肝损伤的常见机制，活性氧的过量产生是氧化应激的主要原因。过多的活性氧可以触发炎症级联反应，释放促炎因子加剧炎症反应，从而导致肝损伤[23]。脂质运载蛋白-2 (Lipocalin-2, LCN2)是一种分泌的糖蛋白，可诱导各种趋化因子参与炎症反应[24]。LCN2在各种细胞应激条件下被上调，是铁代谢、氧化应激和炎症反应的重要调节剂[25]。在脓毒症小鼠中，抑制铁死亡和铁超负荷可能会减轻肝损伤，而LCN2表达降低则通过抑制铁死亡和减少氧化应激来缓解脓毒症肝损伤[26]。

4.2. 代谢重编程与免疫调节

脓毒症状态下糖酵解增强导致乳酸积累，通过乳酸化修饰糖酵解关键酶，形成正反馈循环，进一步加重代谢紊乱[8] [9]。巨噬细胞M1极化也受乳酸化调控，丹酚酸B (Salvianolic acid B, Sal B)通过下调乳酸脱氢酶A水平抑制巨噬细胞组蛋白乳酸化，从而减轻肝损伤[27]。

5. 乳酸化在脓毒症脑病中的作用机制

肝脏解毒功能下降会导致毒性物质入血并通过血脑屏障，而大脑作为对缺氧与毒性物质极为敏感的器官，乳酸化修饰在脓毒症脑病的发生中也具有重要作用。

5.1. 神经炎症

乳酸化通过调控小胶质细胞的M1型极化(促炎表型)参与脓毒症脑病的神经炎症过程。缺氧或脓毒症状态下，乳酸化修饰驱动小胶质细胞向M1型转化，释放促炎因子，导致海马神经元损伤和突触修剪异常[28]-[30]。此外，补体C1q的激活和突触修剪增加也与乳酸化介导的神经炎症相关[29]。

5.2. 分子与信号通路

研究证实[31]，N-乙酰转移酶10通过γ-氨基丁酸受体1 (γ-Aminobutyric Acid Receptor Type A, GABAR1) mRNA乙酰化介导脓毒症相关性脑病中的认知功能障碍。METTL3介导的mRNA m6A修饰在脓毒症脑病中通过乳酸化依赖的机制促进神经元铁死亡，加剧认知功能障碍[15]。Wu等[32]研究发现，乳酸化可能通过抑制沉默信息调节因子2相关酶1 (Silent Information Regulator 2-Related Enzyme 1, SIRT1)的活性，导致海马区认知功能受损，而SIRT1激动剂可改善脓毒症小鼠的认知缺陷。

6. 乳酸化在脓毒症心肌病中的作用机制

6.1. 代谢重编程与乳酸化调控

研究发现，脓毒症小鼠肺组织中乳酸和H3K14乳酸化水平升高，抑制糖酵解可减少乳酸化并改善内皮细胞功能障碍[10]。类似机制可能存在于心肌细胞中，乳酸通过乳酸化修饰调控代谢酶(如乳酸脱氢酶、单羧酸转运蛋白1/4)的活性，加剧心肌能量代谢紊乱[8] [33]。

6.2. 免疫炎症调节

乳酸化通过修饰免疫相关蛋白(如HMGB1)和信号通路(如NF-κB/NLRP3)，调控巨噬细胞极化(M1/M2型)和炎症因子释放。研究表明，信号转导与转录激活因子1-Z-DNA结合蛋白(Signal Transducer and Transcription Activator 1-Z-DNA binding protein 1, STAT1-ZBP1)轴可通过乳酸化促进炎症反应，加重心肌损伤[34] [35]。ZBP1主要在巨噬细胞中表达，巨噬细胞衍生的ZBP1会加剧脂多糖诱导的心肌功能障碍和炎症细胞浸润。ZBP1的缺失促进了巨噬细胞从M1到M2亚型的极化，从而减少炎症细胞浸润。此外，抑制热休克蛋白A12A可通过雷帕霉素靶蛋白信号通路减少自噬和炎症，从而缓解脓毒症心肌病[36]。

7. 乳酸化在脓毒症肠道功能障碍中的作用机制

7.1. 代谢-免疫失衡

脓毒症中糖酵解增强导致乳酸堆积，进一步通过乳酸化修饰反馈调节糖酵解关键酶(如血小板型磷酸果糖激酶、果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B)，形成代谢重编程的恶性循环[7] [8]。而靶向糖酵解关键酶(如6-磷酸果糖激酶-2/果糖双磷酸酶-2同工酶3)可减少乳酸积累，改善脓毒症小鼠肠道屏障功能[37]。此外，乳酸化修饰改变单核巨噬细胞的表观遗传状态，促进促炎因子(如IL-6)释放，同时抑制肠道固有层Treg细胞功能，加剧肠道免疫失衡[9] [38]。临床上，益生菌和L-缬氨酸可通过恢复肠道菌群平衡，降低乳酸水平，间接抑制乳酸化修饰，改善肠黏膜通透性，减轻乳酸化介导的肠损伤[39] [40]。

7.2. 肠道屏障损伤

乳酸通过修饰组蛋白(如H3K18)和非组蛋白(如Ezrin蛋白K263位点)，激活Ras同源基因家族(RhoA)/ROCK信号通路，导致紧密连接蛋白泛素化降解，破坏肠上皮细胞间连接[14] [41]。此外，乳酸化通过上调早期生长反应蛋白1转录促进肝素酶表达，进一步加剧肠道微血管内皮细胞损伤[18]。乳酸化亦可通过调控糖酵解/H3K14乳酸化/铁死亡轴，加重肠上皮细胞铁死亡和凋亡[10] [42]。同时，乳酸化修饰的S100A11和CCNA2基因通过调节单核巨噬细胞和T细胞的炎症反应驱动肠道损伤，与脓毒症预后相关[13]。

8. 临床意义与未来转化策略

8.1. 乳酸化作为生物标志物的可行性

就检测样本而言，脓毒症患者的血液、尿液及肾、肺等受累器官组织均适用，其中血液样本因获取方便且可满足动态监测需求，尿液样本则凭借无创优势降低患者负担；技术方法上，既能通过质谱分析精准检测组蛋白与非组蛋白的乳酸化位点，也可借助免疫印迹法实现快速定性。这一生物标志物的潜在优势尤为突出，不仅能更早反映病情变化以弥补传统指标的滞后性，还可通过区分不同器官损伤的特异性乳酸化修饰，为精准诊断提供支持。

8.2. 乳酸化调控酶作为药物靶点的可能性

基于乳酸化修饰的调控机制，相关调控酶或成为药物研发的潜在靶点。潜在药物方面，靶向SIRT1激动剂能降低乳酸化水平以改善认知障碍；靶向策略上，可通过调控乳酸脱氢酶A、METTL3等酶的活性，阻断NF-κB、RhoA/ROCK等乳酸化相关信号通路。从预期疗效来看，这类药物有望减轻炎症反应、保护器官功能并降低死亡率，但在不同患者的乳酸化表型差异可能影响药物疗效稳定性。

8.3. 基础研究走向临床应用的障碍和挑战

尽管乳酸化相关研究展现出良好前景，但从基础研究迈向临床应用仍面临诸多挑战。乳酸化修饰在不同器官损伤中的特异性机制尚未完全阐明，导致缺乏统一的检测标准，影响临床应用的规范性；而且现有检测技术成本高、操作复杂，难以在基层医疗机构普及；此外，药物研发中如何实现对特定乳酸化位点的精准靶向、避免脱靶效应，仍是亟待突破的技术问题。临床转化需依托大量多中心临床试验验证有效性与安全性，而目前相关研究样本量较小，证据强度不足，难以支撑广泛临床应用。

综上所述，乳酸化修饰在脓毒症相关器官损伤中的作用机制复杂，或可为后续临床药物靶点开发、生物标志物应用等提供新的研究方向。在脓毒症患者中，是否存在可以特异性调控病理性乳酸化而不影响生理性乳酸代谢的策略，是未来我们需要考虑的问题之一，仍需进一步探究其复杂的作用机制和临床转化挑战。

基金项目

延安市科学技术协会青年人才托举计划资助——乳酸清除率联合降钙素原清除率对脓毒性休克患者预后的价值分析[课题编号：延市科协发(2022) 37号]。