亚抑郁状态与Aβ在Tau沉积及认知损害中的协同效应

Synergistic Effects of Subsyndromal Depression and Amyloid-β on Tau Deposition and Cognitive Impairment

摘要: 背景：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是全球最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括脑内淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)斑块沉积和Tau神经纤维缠结形成。亚临床抑郁(subsyndromal depression, SSD)在老年人群中高发，既往研究提示其与认知功能下降及AD风险增加相关。然而，SSD与Aβ状态对Tau沉积及认知功能变化的交互作用尚未得到系统阐明。方法：本研究基于阿尔茨海默病神经影像学倡议(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)数据库，纳入439例受试者。老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale, GDS-15)得分1~5分的个体被定义为SSD，得分为0分者归为Non-SSD组。Aβ阳性(Aβ+)的判定标准为¹⁸F-florbetapir SUVR ≥ 1.11或¹⁸F-florbetaben SUVR ≥ 1.08。采用多元线性回归模型评估SSD与Aβ在Tau沉积及认知功能中的交互作用，并控制载脂蛋白E ε4状态、临床诊断类别、年龄、性别及受教育年限。结果：与Aβ−组相比，Aβ+组在执行功能和记忆功能方面的表现更差。进一步结果显示，SSD与Aβ在记忆功能上存在显著交互作用(P < 0.05)，提示二者可能协同加速记忆损害。在Tau沉积方面，Aβ+组在Braak I、Braak III/IV、Braak V/VI及Meta-temporal区域的SUVR均明显升高(调整后P均<0.001)。进一步结果显示，SSD与Aβ在所有Tau ROI均呈现显著交互效应，提示SSD可能在Aβ病理背景下促进Tau沉积。结论：本研究发现SSD与Aβ状态在Tau沉积和认知损害方面存在显著交互作用，支持二者在AD早期发病机制中发挥协同效应。该结果提示SSD可能是识别和干预AD高风险人群的重要临床线索。

Abstract: Background: Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder worldwide, characterized by amyloid-β (Aβ) plaque deposition and tau neurofibrillary tangles. Subsyndromal depression (SSD) is highly prevalent among older adults and has been associated with cognitive decline and an increased risk of AD. However, the synergistic effects of SSD and Aβ status on tau deposition and cognitive impairment remain unclear. Methods: This study utilized data from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) and included 439 participants. A baseline Geriatric Depression Scale (GDS-15) score of 1~5 was used to define SSD, while a score of 0 was used to define the Non-SSD group. Aβ positivity (Aβ+) was defined as ¹⁸F-florbetapir SUVR ≥ 1.11 or ¹⁸F-florbetaben SUVR ≥ 1.08. Multiple linear regression models were applied to examine the interaction between SSD and Aβ on tau deposition and cognitive performance, adjusting for apolipoprotein E ε4 (APOE ε4) status, clinical diagnosis, age, sex, and years of education. Results: Compared with the Aβ− group, participants in the Aβ+ group showed poorer performance in executive function and memory. Moreover, a significant interaction between SSD and Aβ was observed for memory performance (P < 0.05), suggesting that SSD and Aβ may act synergistically to accelerate memory impairment. Regarding tau PET measures, Aβ+ participants exhibited significantly higher SUVRs in the Braak I, Braak III/IV, Braak V/VI, and meta-temporal regions (all adjusted P < 0.001). Further analyses demonstrated significant SSD × Aβ interactions across all tau ROIs, indicating that SSD may promote tau deposition in the presence of Aβ pathology. Conclusion: This study demonstrates significant interactive effects of SSD and Aβ status on both tau deposition and cognitive impairment, supporting a synergistic role of the two factors in the early pathogenesis of AD. These findings highlight SSD as a potential clinical marker for identifying and intervening in high-risk populations.

1. 引言

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括脑内淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)斑块沉积和Tau神经纤维缠结形成[1]。AD相关的认知障碍和功能衰退不仅严重降低患者的生活质量，同时也带来巨大的社会和公共卫生负担。流行病学研究提示，抑郁与AD之间存在密切关联。一项大规模队列研究显示，晚年抑郁者发生痴呆的风险增加约70% [2]。

在探讨抑郁与AD病理学联系的过程中，Tau病理被认为可能是关键通路。正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)研究发现，无论是在认知正常人群还是AD早期患者中，伴随抑郁症状者均表现出更高的脑内Tau沉积[3]-[5]。此外，尸检研究也表明，有抑郁病史的AD患者其神经纤维缠结负荷显著高于无抑郁病史者[6]。

亚临床抑郁(subsyndromal depression, SSD)是指个体虽存在抑郁症状，但不足以满足《精神障碍诊断与统计手册》(DSM)中重度或轻度抑郁障碍的诊断标准[7]。与典型的重度抑郁障碍(major depressive disorder, MDD)不同，SSD临床表现相对轻微，但在老年人群中十分常见[8]。研究表明，SSD不仅显著增加罹患MDD的风险[9]，还与生活质量下降[10]以及认知功能减退密切相关[11] [12]。此外，持续存在抑郁症状的个体更易转变为AD，并表现出明显的认知损害，提示SSD可能是AD进展的重要临床标志[11]。

尽管已有证据支持SSD在认知衰退及AD风险中的作用，其在AD早期病理演变中的作用仍未得到充分阐明。尤其是在Aβ病理背景下，SSD是否能够协同加重Tau蛋白沉积并进一步加速认知功能损害，目前缺乏系统性研究。现有文献多集中于抑郁症状与认知或单一病理指标的关联[13] [14]，而关于SSD与Aβ交互作用对Tau负荷及认知功能影响的研究仍然有限。

基于此，本研究旨在系统评估SSD与Aβ在Tau沉积及认知损害中的交互作用，重点探讨二者是否存在协同效应，从而加重Tau病理负担并加速认知功能下降。本研究结果将有助于加深对SSD与AD核心病理相互作用的理解，并为高风险人群的早期识别与干预提供潜在线索。

2. 材料与方法

2.1. 研究人群

本研究共纳入国际阿尔茨海默病神经影像数据库(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI; http://adni.loni.usc.edu)中439例受试者，涵盖三个临床诊断组：认知正常(Cognitively Normal, CN)、轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)和AD。CN组：受试者的简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination, MMSE)评分为24~30分，临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)为0.5，且未主诉记忆减退。MCI组：受试者MMSE评分为24~30分，CDR为0.5，表现出客观记忆功能障碍，但日常生活能力保持完好。AD组：受试者存在明显记忆下降，MMSE评分为20~26分，CDR为0.5或1.0，且依据美国国家神经疾病与中风研究所及阿尔茨海默病及相关疾病协会(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association, NINCDS-ADRDA)标准被临床诊断为可能的AD。更详细的纳入和排除标准可以参考www.adni-info.org。

2.2. 神经影像学采集与PET预处理

本研究的Aβ-PET采用¹⁸F-florbetapir或¹⁸F-florbetaben示踪剂，Tau-PET采用¹⁸F-flortaucipir。根据ADNI成像协议，tau-PET在注射¹⁸F-flortaucipir后75~105分钟采集，分为6 × 5分钟帧；Aβ-PET则在注射¹⁸F-florbetapir后50~70分钟或¹⁸F-florbetaben后90~110分钟采集，均为4 × 5分钟帧。所有PET图像均由ADNI PET核心实验室进行标准化处理，包括帧间运动校正、共配准、加权平均，以及方向、体素大小和信号强度的标准化处理。

Aβ-PET的标准摄取值比(standardized uptake value ratio, SUVR)基于MRI导出的FreeSurfer分割结果提取，并以小脑整体作为参考区归一化。当¹⁸F-florbetapir SUVR ≥ 1.11或¹⁸F-florbetaben SUVR ≥ 1.08时，判定为Aβ阳性(Aβ+)。

Tau-PET图像与结构MRI配准后，SUVR以小脑下部皮层作为参考区进行归一化。随后依据既定方法计算复合区域的感兴趣区域(Region of Interest, ROI) Tau-PET SUVR，包括：Braak I区(内嗅皮层)、Braak III/IV区(海马旁回、梭状回、舌回、杏仁核、中/下颞回、岛叶、扣带回[前部、后部及峡部]及颞极)、以及Braak V/VI区(额极、上/中额回、外侧/内侧眶额回、额下回、顶上/下小叶、外侧枕叶、上颞回、上颞沟、楔前叶和横颞回)。Braak II区(海马)因可能受到脉络丛非特异性结合影响而被排除在分析之外。此外，本研究还计算了Meta-temporal ROI的SUVR，用于评估颞叶整体的病理负荷。

2.3. 抑郁量表评估

在ADNI研究中采用15项老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale, GDS-15)评估受试者的抑郁症状。该量表总分范围为0~15分，得分越高表示抑郁症状越严重。当GDS得分 ≥ 6分时，被认为具有临床意义的抑郁症状[15] [16]。参照既往研究，基线GDS得分在1~5分的参与者被定义为SSD，而得分为0分的参与者被归为Non-SSD组[17]。

2.4. 神经心理量表评估

ADNI参与者接受了多种临床和认知功能评估。记忆功能通过ADNI记忆复合指标(ADNI Memory Composite, ADNI-MEM)进行评估。执行功能采用ADNI执行功能复合指标(ADNI Executive Function Composite, ADNI-EF)测量。语言能力则通过ADNI语言复合指标(ADNI Language Composite, ADNI-LAN)进行评估。更详细的信息请参见https://adni.loni.usc.edu/methods/。

2.5. APOE基因型测定

APOE基因分型在经EDTA处理的3 mL外周血样本中提取的DNA上进行，操作流程遵循Cogenics提供的标准方案(https://adni.loni.usc.edu/data-samples/adni-data/genetics-related-omics/)。若受试者携带至少一个ε4等位基因(ε4/ε4、ε4/ε3或ε4/ε2)，则被定义为APOE ε4携带者；未携带ε4等位基因的受试者则归类为APOE ε4非携带者。

2.6. 统计学处理

在统计分析中，首先利用Shapiro-Wilk检验对连续型变量进行正态性判定。若数据呈正态分布，则采用t检验进行组间比较；若不符合正态分布，则改用秩和检验。分类变量的比较则通过χ²检验完成。

为评估SSD与Aβ在认知表现及Tau-PET指标上的交互效应，本研究建立多元线性回归模型，将SSD×Aβ交互项作为主要解释变量，并将APOE ε4携带状态、临床诊断分组、年龄、性别及受教育年限作为协变量纳入模型。随后，借助R语言中的“emmeans”包进行组间两两事后比较，并采用FDR方法进行多重校正。所有统计学处理均在R软件(版本4.4.3)及SPSS软件(版本26.0)中完成，双侧检验P < 0.05被设定为统计学显著性阈值。

3. 结果

3.1. 一般人口学特征

在本研究中，比较了Aβ−组与Aβ+组受试者的人口学特征(见表1)。与Aβ−组相比，Aβ+组中CN比例较低，而MCI和AD比例则显著升高(P < 0.001)。Aβ+组受试者的平均年龄较高(P < 0.001)，且APOE ε4携带者比例明显更高(P < 0.001)。然而，两组在性别、受教育年限以及SSD比例方面差异均无统计学意义。

3.2. 认知功能分析结果

在认知量表方面(见表2)，Aβ+组在多个认知领域的表现均显著低于Aβ−组。具体来看，Aβ+组的语言功能(ADNI-LAN)评分较低[0.42 ± 0.92 vs. 0.84 ± 0.85, P < 0.001]，但在校正APOE ε4携带状态、临床诊断类别、性别、年龄及受教育年限这些协变量后，差异不再显著(Adjusted P = 0.058)。相比之下，Aβ+组在执行功能(ADNI-EF, Adjusted P = 0.001)和记忆功能(ADNI-MEM, Adjusted P = 0.001)方面的劣势在校正协变量后仍保持统计学意义。

Table 1. Demographic characteristics of participants

表1. 研究对象的人口学特征

	Aβ− (N = 249)	Aβ+ (N = 190)	P
CN/MCI/AD	174/65/10 (70%/26%/4%)	84/68/38 (44%/36%/20%)	<0.001
年龄(岁)	70.15 (6.75)	72.80 (7.35)	<0.001
女性(%)	140 (56%)	100 (53%)	0.51
受教育年限(年)	16.67 (2.32)	16.30 (2.35)	0.1
APOE ε4携带者(%)	63 (25%)	123 (65%)	<0.001
SSD (%)	132 (53%)	112 (59%)	0.25

注：P < 0.05具有统计学意义。

Table 2. Cognitive performance by Aβ status

表2. 按Aβ状态分组的认知功能比较

认知量表	Aβ− (N = 249)	Aβ+ (N = 190)	P	Adjusted P
ADNI-LAN	0.84 (0.85)	0.42 (0.92)	<0.001	0.058
ADNI-EF^a	1.07 (0.87)	0.43 (1.08)	<0.001	0.001
ADNI-MEM	1.08 (0.83)	0.38 (1.10)	<0.001	0.001

注：Adjusted P值校正了APOE ε4、临床诊断状态、性别、年龄及受教育年限。^aADNI-EF数据在1名受试者中不可用。P < 0.05具有统计学意义。

3.3. SSD与Aβ状态对认知功能的交互作用

本研究进一步分析了SSD与Aβ状态对认知功能的交互影响。如表3所示，在记忆功能(ADNI-MEM)上观察到显著交互效应(β = −0.33, 95% CI: −0.57~−0.08, P = 0.01)，提示SSD与Aβ状态可能协同作用以加速记忆损害。相反，在语言功能(ADNI-LAN, P = 0.948)和执行功能(ADNI-EF, P = 0.741)方面未检测到显著交互作用。

在事后比较中(见表4)，Aβ+/SSD组的记忆功能评分显著低于其他三组。具体而言，Aβ+/SSD组的ADNI-MEM评分低于Aβ−/Non-SSD (P = 0.002)、Aβ−/SSD组(P<0.001)以及Aβ+/Non-SSD (P = 0.011)。相比之下，其余组间对比均未显示显著差异(P均>0.05)。

Table 3. Interaction of SSD and Aβ status on cognitive performance

表3. SSD与Aβ状态在认知功能中的交互作用

认知量表	SSD × Aβ状态
	β	95%CI	P
ADNI-LAN	0.01	−0.30~0.32	0.948
ADNI-EF	−0.05	−0.36~0.26	0.741
ADNI-MEM	−0.33	−0.57~−0.08	0.01

注：P校正了APOE ε4、临床诊断状态、性别、年龄及受教育年限；P < 0.05，具有统计学意义。

Table 4. Post-hoc comparisons of ADNI-MEM scores by SSD and Aβ status

表4. SSD与Aβ状态交互作用对记忆功能的组间事后比较

Contrast	Estimate	SE	P
(Aβ−/Non-SSD) vs. (Aβ−/SSD)	−0.0517	0.0853	0.599
(Aβ−/Non-SSD) vs. (Aβ+/Non-SSD)	0.0539	0.1024	0.599
(Aβ−/Non-SSD) vs. (Aβ+/SSD)	0.3332	0.0986	0.002
(Aβ−/SSD) vs. (Aβ+/Non-SSD)	0.1056	0.1002	0.439
(Aβ−/SSD) vs. (Aβ+/SSD)	0.3849	0.0910	0.000
(Aβ+/Non-SSD) vs. (Aβ+/SSD)	0.2793	0.1006	0.011

注：P < 0.05，具有统计学意义。

3.4. Tau-PET结果分析

在Tau-PET指标方面(见表5)，Aβ+组在所有感兴趣区域的SUVR均显著高于Aβ−组。具体而言，Braak I、Braak III/IV、Braak V/VI以及Meta-temporal区域的SUVR在Aβ+组均明显升高(Adjusted P < 0.001)。

Table 5. Comparison of Tau-PET SUVRs by Aβ status

表5. 按Aβ状态分组的Tau-PET SUVR比较

Tau-PET ROIs	Aβ− (N = 249)	Aβ+ (N = 190)	P	Adjusted P
Braak I SUVR	1.09 (0.12)	1.32 (0.28)	<0.001	<0.001
Braak III/IV SUVR	1.10 (0.08)	1.28 (0.26)	<0.001	<0.001
Braak V/VI SUVR	1.02 (0.07)	1.15 (0.24)	<0.001	<0.001
Meta-temporal ROI SUVR	1.13 (0.09)	1.38 (0.34)	<0.001	<0.001

注：P校正了APOE ε4、临床诊断状态、性别、年龄及受教育年限；P <0.05，具有统计学意义。

3.5. SSD与Aβ状态对Tau-PET的交互作用

本研究进一步分析了SSD与Aβ状态对Tau-PET ROI的交互作用(见表6)。结果显示，SSD与Aβ状态的交互效应在Braak I区SUVR上显著(P = 0.001)，Braak III/IV区(P = 0.003)和Braak V/VI区(P = 0.005)同样显示出显著差异。此外，Meta-temporal区域SUVR的交互效应也显著(P = 0.003)。

进一步的事后比较分析显示(见图1)，在Braak I区域，Aβ+/SSD组的SUVR显著高于其他三组(P均

Table 6. Interaction of SSD and Aβ status on Tau-PET ROIs

表6. SSD与Aβ状态在Tau-PET ROI上的交互作用

Tau-PET ROIs	SSD × Aβ状态
	β	95%CI	P
Braak I SUVR	0.53	0.22~0.83	0.001
Braak III/IV SUVR	0.48	0.16~0.80	0.003
Braak V/VI SUVR	0.46	0.14~0.79	0.005
Meta-temporal ROI SUVR	0.48	0.17~0.79	0.003

注：P校正了APOE ε4、临床诊断状态、性别、年龄及受教育年限；P < 0.05，具有统计学意义。

注：^***P < 0.001，^**P < 0.01，^*P < 0.05，ns表示无显著差异。

Figure 1. Post-hoc comparisons of Tau-PET ROIs by SSD and Aβ status

图1. SSD与Aβ状态交互作用下Tau-PET ROI的组间事后比较

<0.05)。在Braak III/IV区域，Aβ+/SSD组的SUVR显著高于Aβ−/Non-SSD组(P < 0.01)，但其余组间差异未达统计学意义(P均>0.05)。在Braak V/VI区域，Aβ+/SSD组的SUVR同样高于Aβ−/Non-SSD组(P < 0.05)和Aβ−/SSD组(P < 0.05)。在Meta-temporal区域，Aβ+/SSD组的SUVR显著高于Aβ−/Non-SSD组(P < 0.01)、Aβ−/SSD组(P < 0.001)和Aβ+/Non-SSD组(P < 0.05)。相比之下，其他组间对比未观察到显著差异(P均>0.05)。综上所述，Tau PET事后比较结果提示Aβ+/SSD组在多个关键ROI的Tau沉积水平均显著高于其他分组，进一步支持了SSD与Aβ在促进早期Tau病理进展中的协同作用。

3.6. 敏感性分析结果

为进一步验证结果的稳健性，本研究将GDS-15总分作为连续变量纳入回归模型，并检验其与Aβ状态的交互效应(见表7)。结果显示，在认知功能方面，GDS × Aβ交互作用对记忆功能(ADNI-MEM)具有显著负向影响(β = −0.15, P = 0.014)，而在语言功能(ADNI-LAN, P = 0.204)和执行功能(ADNI-EF, P = 0.064)中未观察到显著作用。在Tau PET指标方面，GDS × Aβ交互作用在所有感兴趣区域均达到统计学显著水平：Braak I区(β = 0.33, P < 0.001)、Braak III/IV区(β = 0.25, P = 0.001)、Braak V/VI区(β = 0.17, P = 0.035)及Meta-temporal区域(β = 0.27, P = 0.001)。这些结果进一步支持了抑郁症状在Aβ病理背景下与Tau沉积和记忆功能下降存在协同作用。

Table 7. Interaction of GDS-15 total score and Aβ status on cognitive performance and Tau-PET ROIs

表7. GDS-15总分与Aβ状态交互作用对认知功能及Tau PET指标的影响

	GDS × Aβ状态
	β	95%CI	P
ADNI-LAN	0.1	−0.05~0.25	0.204
ADNI-EF	0.14	−0.01~0.29	0.064
ADNI-MEM	−0.15	−0.27~−0.03	0.014
Braak I SUVR	0.33	0.18~0.47	<0.001
Braak III/IV SUVR	0.25	0.10~0.41	0.001
Braak V/VI SUVR	0.17	0.01~0.33	0.035
Meta-temporal ROI SUVR	0.27	0.11~0.42	0.001

注：P校正了APOE ε4、临床诊断状态、性别、年龄及受教育年限；P < 0.05，具有统计学意义。

4. 讨论

4.1. 本研究的主要发现

本研究系统评估了SSD与Aβ状态对Tau负荷及认知功能的交互作用。结果主要体现在以下几个方面：第一，Aβ+个体在执行功能和记忆功能方面表现更差，提示Aβ沉积可能是认知损害的重要驱动因素。第二，在记忆功能(ADNI-MEM)上观察到SSD与Aβ的显著交互效应，提示SSD可能在Aβ病理背景下发挥协同作用，从而加速记忆损害。第三，在Tau-PET指标方面，Aβ+组在Braak I、Braak III/IV、Braak V/VI及Meta-temporal区域的SUVR均显著升高。第四，SSD与Aβ在所有Tau ROI均呈现显著交互作用，提示SSD可能在Aβ病理背景下促进Tau蛋白的沉积与聚集，这一过程或许与神经毒性或炎症反应相关，但具体机制仍有待进一步验证。

4.2. SSD与Aβ对Tau沉积的影响

AD是一种进行性神经退行性疾病，其病程包括一个漫长的临床前阶段，在此期间Aβ斑块和Tau神经纤维缠结开始在无明显认知损害的情况下逐渐积累[18]。尽管“淀粉样级联假说”认为Aβ是Tau病理的上游驱动因素，但越来越多的证据表明，其他易感因素也可能调节这一过程。抑郁与AD在老年人群中常见共病，且均与神经退行性变加速和生活质量下降密切相关[19]。横断面神经影像学和尸检研究已发现抑郁症状与脑内Tau负荷升高之间存在显著关联[3]-[5] [20] [21]，提示抑郁可能在AD早期Tau病理形成过程中发挥潜在作用。此外，最近的一项研究表明，GDS得分与Tau积累速率呈正相关，且这种关联在调整了基线Tau负荷、Aβ-PET状态以及APOE基因型后仍然显著[22]。该研究发现，这种相关性仅在Aβ阳性个体中观察到，而在Aβ阴性个体中则未见显著关联。这与我们研究的结果相符，提示SSD在Aβ阳性背景下可能与Tau积累存在一定关联，从而加剧神经退行性损伤，但其因果关系仍需纵向研究进一步验证。我们的数据为这一假设提供了初步支持，显示SSD与Aβ的交互作用在Tau沉积的多个脑区均呈现显著关联，尤其是Braak I、III/IV、V/VI和Meta-temporal区域，这些区域通常与早期认知损害密切相关。这些结果提示，抑郁症状可能不仅是神经精神共病，还可能作为AD病理进程的潜在调节因子。未来还需要结合纵向随访和多模态研究加以验证。

4.3. SSD与Aβ对认知功能的影响

越来越多的研究提示，情绪相关的神经精神症状可能在Aβ病理背景下加重认知功能损害，但其潜在机制尚不明确，仍需进一步研究加以验证。本研究发现，SSD与Aβ状态在记忆功能上存在显著交互作用，Aβ+/SSD+个体表现出最为严重的记忆下降。这一结果与Brendel等人的纵向随访研究相一致[23]，他们在ADNI队列中发现，伴有亚综合征抑郁症的MCI患者若存在较高的Aβ负荷，则更有可能在较短时间内进展为AD。进一步分析显示，抑郁症状的存在显著缩短了Aβ(+) MCI患者的转化时间，且在Aβ负荷较高的亚组中表现更为突出。此外，AIBL研究亦报道，即使在认知功能正常的老年人群中，Aβ-PET阳性且伴随焦虑或其他情绪症状的个体，在三年随访中表现出更快的情景记忆和语言记忆下降[24]。这些结果与本研究发现相呼应，提示SSD可能不仅是认知下降的独立风险因素，还可能在Aβ阳性背景下与认知退化存在协同关联。但需要强调的是，这一假设尚待纵向及机制性研究进一步证实。

4.4. 本研究的创新性和局限性

本研究首次系统评估了SSD与Aβ状态对Tau-PET负荷及多维度认知功能的交互作用。结果提示，在Aβ阳性背景下，SSD可能与Tau沉积及记忆损害相关，这一发现为SSD作为AD早期阶段潜在风险标志及干预靶点提供了新的证据。

然而，本研究亦存在一定局限性。首先，本研究未对GDS-15的不同因子(如情感症状、躯体症状)进行区分，因此无法完全排除症状维度重叠可能带来的混杂效应。未来研究应在更大样本基础上，结合更精细化的抑郁量表，进一步探讨不同症状维度在AD病理进展中的潜在差异。其次，本研究采用横断面设计，难以明确SSD与Aβ交互作用的因果关系。未来需要依赖纵向随访研究，以验证SSD是否能够预测更快的Tau累积及认知功能下降。最后，尽管本研究已控制APOE ε4状态，但未将其他AD相关基因(如TREM2、CLU等)纳入分析。这些遗传变异可能与SSD和Aβ存在互作，从而影响Tau病理进展。后续研究应整合更全面的遗传信息，以进一步阐释SSD与Aβ交互作用的机制，并提升对其生物学意义的理解。

5. 结论

本研究揭示了SSD与Aβ状态之间存在显著交互作用，二者共同作用于Tau沉积和认知功能下降，尤其在记忆功能领域表现更为突出。这一结果提示，SSD可能在Aβ病理背景下加重神经退行性改变，为其在AD早期阶段的潜在协同作用提供了支持性证据。这些发现提示SSD有望作为识别和管理AD高风险人群的重要临床标志物，并为制定早期干预策略提供新的研究方向。

NOTES

^*通讯作者。