乳腺癌术后患者淋巴水肿影响因素分析

Analysis of Influencing Factors of Lymphedema in Postoperative Breast Cancer Patients

摘要: 目的：探讨乳腺癌术后淋巴水肿(BCRL)的独立危险因素，构建个体化风险预测模型，为早期识别与精准干预提供循证依据。方法：回顾性纳入2023年1月~2025年4月本院84例行乳腺癌根治/改良根治术并行规范放疗的女性患者。术后随访12个月，以ISL ≥ Ⅰ期且RCE ≥ 10%诊断BCRL。收集临床病理、手术参数及实验室指标，采用单因素与多因素Logistic回归筛选独立影响因素，建立预测模型并评价其区分度与校准度。结果：20例(23.81%)发生BCRL。多因素分析显示，阳性淋巴结数(OR = 1.46)、ALND范围 ≥ Ⅱ水平(OR = 3.49)、术后引流总量每增加100 ml (OR = 1.32)、NLR每升高1 (OR = 2.36)、VEGF-C每升高100 pg·ml⁻¹ (OR = 1.52)及血清白蛋白(OR = 0.79)为独立影响因素；模型AUC = 0.87，Hosmer-Lemeshow P = 0.81，内部验证C指数 = 0.87。结论：基于6项易获取指标构建的预测模型具有良好的区分度与校准度，可用于术前–术后早期识别BCRL高危人群并指导分级康复干预。

Abstract: Objective: To explore the independent risk factors of postoperative lymphedema (BCRL) after breast cancer surgery, construct an individualized risk prediction model, and provide evidence-based basis for early identification and precise intervention. Methods: A retrospective study included 84 female patients who underwent radical mastectomy/modified radical mastectomy for breast cancer and received standardized radiotherapy in our hospital from January 2023 to April 2025. The patients were followed up for 12 months after the operation. BCRL was diagnosed as ISL ≥ stage I and RCE ≥ 10%. Clinicopathological, surgical parameters and laboratory indicators were collected. Univariate and multivariate Logistic regression were used to screen independent influencing factors. A predictive model was established and its discrimination and calibration were evaluated. Result: BCRL occurred in 20 cases (23.81%). Multivariate analysis showed that the number of positive lymph nodes (OR = 1.46), ALND range ≥ level II (OR = 3.49), every 100 ml increase in total postoperative drainage (OR = 1.32), every 1 increase in NLR (OR = 2.36), every 100 pg·ml⁻¹ increase in VEGF-C (OR = 1.52), and serum albumin (OR = 0.79) It is an independent influencing factor; Model AUC = 0.87, Hosmer-Lemeshow P = 0.81, internal validation C-index = 0.87. Conclusion: The prediction model constructed based on six easily accessible indicators has good discrimination and calibration, and can be used to identify high-risk populations of BCRL in the early preoperative and postoperative period and guide hierarchical rehabilitation intervention.

1. 前言

乳腺癌术后淋巴水肿(BCRL)是腋窝淋巴结清扫与放疗后最常见的慢性并发症之一[1]，其发生机制涉及手术创伤导致的淋巴管断裂、放射诱导的纤维化及免疫微环境失衡，进而引发蛋白–淋巴液回流障碍。尽管前哨淋巴结活检(SLNB)已显著降低BCRL发生率，但文献报道其5年累积发病率仍达6%~30% [2]，且一旦形成即呈进行性加重，导致患肢疼痛、功能障碍及反复感染，严重影响患者生存质量并增加医疗负担[3]。目前，BCRL的危险因素谱尚未统一，肥胖、腋窝淋巴结阳性数目、术后感染、放射剂量分布及个体淋巴再生能力等被反复提及[4]。随着生物信息学与影像组学技术的兴起，对淋巴血管再生相关基因多态性、皮肤厚度定量及臂–胸围动态变化的精准测量，为揭示BCRL发生机制提供了新视角[5]。鉴此，本研究基于回顾性研究设计，联合临床病理、治疗参数、影像组学及分子标志物，系统评估乳腺癌术后淋巴水肿的独立影响因素，旨在构建个体化风险预测模型，为早期干预与精准康复提供循证依据。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

本研究为回顾性研究，连续纳入2023年1月至2025年4月于本院接受乳腺癌根治术或改良根治术的女性患者。纳入标准：① 术后病理证实为单侧浸润性乳腺癌；② 行腋窝淋巴结清扫(ALND) ± 前哨淋巴结活检(SLNB)；③ 年龄18~75岁；④ 术后完成规范放疗(全乳/胸壁 + 区域淋巴引流区，处方剂量45 Gy~50 Gy，瘤床或高危区加量10 Gy~16 Gy)；⑤ 资料完整。排除标准：① 既往有上肢淋巴水肿、严重静脉回流障碍或腋窝手术史；② 术前新辅助化疗期间出现上肢感染或深静脉血栓；③ 合并远处转移或第二原发恶性肿瘤；④ 妊娠期或合并严重心、肝、肾功能不全；⑤ 关键变量缺失 > 10%。最终纳入84例，平均年龄(52.30 ± 9.70)岁，BMI (24.80 ± 3.50) kg·m⁻²，肿瘤位于左侧42例(50.00%)，右侧42例(50.00%)。术后病理分期：0期6例(7.14%)，Ⅰ期24例(28.57%)，Ⅱ期38例(45.24%)，Ⅲ期16例(19.05%)。ALND 50例(59.52%)，SLNB + ALND 34例(40.48%)。平均淋巴结检出数目(16.40 ± 4.70)枚，阳性淋巴结(2.30 ± 3.10)枚。术后放疗开始时间中位数28 (21~35) d，其中序贯化疗者占62.70% (53/84)。本研究方案经珠海市中西医结合医院伦理委员会审查批准。

2.2. 方法

2.2.1. 研究设计

本研究为单中心回顾性队列分析，所有患者均接受同一多学科团队制定的手术–放疗–化疗/内分泌/靶向序贯方案。通过电子病历系统(EMR)与影像归档系统(PACS)提取术前、术后、放疗期间及放疗后第1、3、6、12个月的标准化随访数据；缺失信息由门诊复诊记录或电话随访补充，补充率 < 5%。

2.2.2. 淋巴水肿诊断与分期

采用“围度法 + 症状确认”双标准：① 相对差异(RCE) ≥ 10%或绝对差异(ACE) ≥ 2 cm，且持续 > 3个月；② 患者主诉患肢沉重、紧绷或活动受限，并排除静脉血栓、复发或感染。测量点统一定于鹰嘴上、下各10 cm处，使用非弹性软尺，由同一名专科护士完成，两次取均值。分期依据国际淋巴学会(ISL) 2020标准：0期(潜伏)、Ⅰ期(可逆)、Ⅱ期(不可逆)、Ⅲ期(象皮肿)。

2.2.3. 数据收集与质控

本数据主要来源于医院电子病历系统，双人独立核对，一致性检验Kappa = 0.92。

2.3. 观察指标

2.3.1. 主要结局指标

放疗结束后12个月内BCRL发生率(ISL ≥ Ⅰ期且RCE ≥ 10%)。

2.3.2. 候选预测变量

(1) 人口学：年龄、BMI、绝经状态、吸烟史、合并高血压/糖尿病。

(2) 肿瘤相关：肿瘤侧别、象限、TNM分期(AJCC第8版)、分子分型、脉管侵犯、神经侵犯。

(3) 手术相关：手术方式(根治/改良根治)、ALND范围(Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ水平)、SLNB数目、ALND数目、阳性淋巴结数、淋巴结比值(LNR)、术中出血量、手术时间、术后引流总量及拔管时间。

(4) 实验室：术前白细胞、中性粒–淋巴细胞比值(NLR)、血小板–淋巴细胞比值(PLR)、C反应蛋白(CRP)、血清白蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体、VEGF-C水平。

2.4. 统计学方法

采用SPSS 25.0软件建立数据库。正态分布计量资料以$\overline{x}\pm s$ 表示，组间比较用t检验；非正态资料以M (P25, P75)表示，用Mann-Whitney U检验；计数资料用n (%)表示，χ²或Fisher精确概率法检验。采用单因素 + 多因素Logistic回归(Forward LR，α入 = 0.05，α出 = 0.10)筛选独立影响因素，并报告OR及95%CI。通过ROC曲线评估模型区分度，AUC > 0.75为可接受；Hosmer-Lemeshow检验评估拟合优度(P > 0.05)。双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 乳腺癌术后淋巴水肿总体发生率

汇总了84例患者术后12个月内的淋巴水肿累积发生率。随访显示，放疗后1个月即出现5例(5.95%)水肿，随后呈逐月递增趋势；至12个月，共20例达到ISL ≥ Ⅰ期且RCE ≥ 10%的诊断标准，总体累积发生率为23.81% (95%CI: 15.40%~33.80%)，提示乳腺癌术后1年内水肿风险持续存在，需长期监测。如表1所示。

Table 1. The occurrence of lymphedema in 84 patients with breast cancer within 12 months after surgery

表1. 84例乳腺癌患者术后12个月内淋巴水肿发生情况

观察时点	发生例数	累积发生率(%)	95%CI (%)
放疗后1个月	5	5.95	1.10~12.10
放疗后3个月	11	13.10	6.50~21.30
放疗后6个月	16	19.05	11.50~28.80
放疗后12个月	20	23.81	15.40~33.80

注：BCRL诊断标准采用ISL ≥ Ⅰ期且RCE ≥ 10%。

3.2. 单因素分析：BCRL组与非BCRL组基线特征比较

对比了20例BCRL患者与64例非BCRL患者的临床特征。与未发生水肿者相比，BCRL组BMI、阳性淋巴结数、淋巴结比值(LNR)、术中出血量、手术时间、术后引流总量、拔管时间及全身炎症指标(NLR, PLR, CRP)均显著升高，而血清白蛋白水平显著降低；此外，TNM Ⅲ期比例及ALND范围 ≥ Ⅱ水平者占比亦明显增高(P < 0.05)。上述变量被纳入后续多因素模型进一步验证。如表2所示。

Table 2. Comparison of baseline characteristics between the BCRL group and the non-BCRL group

表2. BCRL组与非BCRL组基线特征比较

特征	全组(n = 84)	非BCRL组(n = 64)	BCRL组(n = 20)	t/χ^2/Z	P
年龄(岁，$\overline{x}\pm s$ )	52.30 ± 9.70	51.40 ± 9.20	55.20 ± 10.80	1.45	0.15
BMI (kg·m⁻^2, $\overline{x}\pm s$ )	24.80 ± 3.50	23.90 ± 3.10	27.60 ± 3.40	4.20	<0.01
绝经[n (%)]	46 (54.76)	33 (51.56)	13 (65.00)	1.02	0.31
吸烟[n (%)]	9 (10.71)	6 (9.38)	3 (15.00)	0.48	0.49
高血压/糖尿病[n (%)]	18 (21.43)	11 (17.19)	7 (35.00)	2.84	0.09
肿瘤侧别(左) [n (%)]	42 (50.00)	32 (50.00)	10 (50.00)	0.00	1.00
肿瘤象限(外上) [n (%)]	51 (60.71)	39 (60.94)	12 (60.00)	0.01	0.94
TNM分期Ⅲ [n (%)]	16 (19.05)	9 (14.06)	7 (35.00)	4.25	0.04
分子分型(HER2^+) [n (%)]	21 (25.00)	15 (23.44)	6 (30.00)	0.32	0.57
脉管侵犯[n (%)]	22 (26.19)	14 (21.88)	8 (40.00)	2.56	0.11
ALND范围 ≥ Ⅱ水平[n (%)]	50 (59.52)	34 (53.13)	16 (80.00)	4.57	0.03
阳性淋巴结数(枚，$\overline{x}\pm s$ )	2.30 ± 3.10	1.60 ± 2.20	4.40 ± 4.20	3.10	<0.01
LNR ($\overline{x}\pm s$ )	0.14 ± 0.19	0.10 ± 0.13	0.26 ± 0.25	3.20	<0.01
术中出血量(ml, $\overline{x}\pm s$ )	165.40 ± 45.30	158.20 ± 42.10	188.50 ± 48.60	2.50	0.01
手术时间(min, $\overline{x}\pm s$ )	98.60 ± 18.70	95.30 ± 17.20	109.80 ± 20.10	2.90	<0.01
术后引流总量(ml, $\overline{x}\pm s$ )	385.70 ± 120.50	356.40 ± 105.30	479.20 ± 135.80	3.70	<0.01
拔管时间(d, $\overline{x}\pm s$ )	6.20 ± 1.80	5.80 ± 1.60	7.50 ± 2.10	3.30	<0.01
白细胞(×10^9·L^−^1, $\overline{x}\pm s$ )	6.10 ± 1.40	5.90 ± 1.30	6.80 ± 1.60	2.30	0.02
NLR ($\overline{x}\pm s$ )	2.30 ± 0.80	2.00 ± 0.70	3.20 ± 0.90	5.10	<0.01
PLR ($\overline{x}\pm s$ )	125.60 ± 35.40	115.20 ± 32.10	158.80 ± 38.20	4.60	<0.01
CRP (mg·L^−^1, $\overline{x}\pm s$ )	4.20 ± 2.10	3.50 ± 1.80	6.40 ± 2.50	4.90	<0.01
白蛋白(g·L^−^1, $\overline{x}\pm s$ )	40.30 ± 3.50	41.10 ± 3.20	37.80 ± 3.90	3.40	<0.01
纤维蛋白原(g·L^−^1, $\overline{x}\pm s$ )	3.10 ± 0.60	2.90 ± 0.50	3.70 ± 0.70	4.80	<0.01
D-二聚体(μg·ml^−^1, $\overline{x}\pm s$ )	0.60 ± 0.30	0.50 ± 0.20	0.90 ± 0.40	4.40	<0.01
VEGF-C (pg·ml^−^1, $\overline{x}\pm s$ )	385.70 ± 85.20	355.40 ± 78.60	482.50 ± 92.30	5.30	<0.01

注：连续变量符合正态分布者采用独立样本t检验，非正态变量采用Mann-Whitney U检验；分类变量采用χ²检验或Fisher精确概率法。

3.3. 多因素Logistic回归：独立影响因素筛选

经Forward LR法校正共线性后，共有6项指标被确认为BCRL的独立危险因素：阳性淋巴结数(OR = 1.46, 95%CI: 1.18~1.81)、ALND范围 ≥ Ⅱ水平(OR = 3.49, 95%CI: 1.34~9.10)、术后引流总量每增加100 ml (OR = 1.32, 95%CI: 1.09~1.60)、NLR每增加1 (OR = 2.36, 95%CI: 1.45~3.85)、VEGF-C每增加100 pg·ml⁻¹ (OR = 1.52, 95%CI: 1.18~1.96)以及血清白蛋白(保护因素，OR = 0.79, 95%CI: 0.68~0.92)。模型Hosmer-Lemeshow检验P = 0.81，AUC = 0.87，提示拟合优度良好、区分度较高。如表3所示。

Table 3. Multivariate logistic regression analysis: independent influencing factors of lymphedema after breast cancer surgery (Forward LR, n = 84)

表3. 多因素Logistic回归分析：乳腺癌术后淋巴水肿的独立影响因素(Forward LR, n = 84)

变量	β	SE	Wald	P	OR	95%CI	VIF
阳性淋巴结数(每增加1枚)	0.38	0.11	11.93	<0.01	1.46	1.18~1.81	1.12
ALND范围 ≥ Ⅱ水平	1.25	0.49	6.53	0.01	3.49	1.34~9.10	1.15
术后引流总量(每增加100 ml)	0.28	0.10	7.84	<0.01	1.32	1.09~1.60	1.06
NLR (每增加1)	0.86	0.25	11.83	<0.01	2.36	1.45~3.85	1.10
VEGF-C (每增加100 pg·ml^−^1)	0.42	0.13	10.44	<0.01	1.52	1.18~1.96	1.09
白蛋白(每增加1 g·L^−^1)	–0.23	0.08	8.28	<0.01	0.79	0.68~0.92	1.07

注：模型评价：Hosmer-Lemeshow χ² = 4.52，P = 0.81；AUC = 0.87 (95%CI: 0.79~0.94)。

4. 讨论

4.1. 术后淋巴水肿发生率与既往研究的一致性

本研究回顾性观察84例接受ALND ± SLNB及规范放疗的乳腺癌患者，术后12个月BCRL累积发生率为23.81%，处于文献报道的6%~30%区间的中段。黄婧慧等[6]对上海地区246例女性乳腺癌术后1~3年的调查显示，BCRL发生率为19.11%，与本研究结果接近；贾宝宝等[7]在江苏省58所医院的横断面研究亦指出，由于SLNB普及和早期康复干预，接受前哨活检者的水肿率显著低于全腋窝清扫者。本研究SLNB比例达40.48%，且术后统一功能锻炼。上述资料共同证实，即使进入前哨淋巴结时代，ALND联合放疗仍是BCRL不可忽视的风险背景，临床需保持至少1年的动态监测。

4.2. 术中淋巴负荷与手术创伤的独立效应

多因素模型显示，阳性淋巴结数每增加1枚，BCRL风险升高46% (OR = 1.46)，与Jia等[8]基于596例队列提出的“阳性淋巴结增加1枚，水肿风险升高50%”结果一致。同时，ALND范围≥Ⅱ水平使风险增加2.49倍，提示高位淋巴结清除进一步破坏上肢淋巴回流路径。术后引流总量亦被量化为独立指标，每增加100 ml，风险上升32%，与李振生等[9]对281例乳腺癌患者的GEE分析结果相符，该研究发现引流总量与BMI协同增加BCRL发生率，但并未设定具体阈值，共同说明手术创伤强度与淋巴负荷是BCRL发生的重要“加速器”。

4.3. 全身炎症状态与血管内皮生长因子失衡

本研究发现术前NLR每升高1单位，BCRL风险增加1.36倍，血清白蛋白则呈显著保护效应。NLR作为系统炎症的廉价标志物，已被证实与放疗后软组织纤维化程度正相关。何炼图等[10]利用剪切波弹性成像(SWE)对30例鼻咽癌放疗后患者进行定量评估，发现颈部皮下组织及胸锁乳突肌的杨氏模量值较健康对照显著升高(71.74 ± 60.71 kPa vs. 11.79 ± 5.74 kPa, P < 0.01)，提示纤维化程度可被SWE客观量化；该研究同时指出，持续低度炎症是纤维化进展的核心驱动，与NLR升高路径一致。与此同时，VEGF-C水平每升高100 pg·ml⁻¹，BCRL风险增加52%，验证了淋巴管生成–再生失衡在BCRL中的关键作用。低剂量ALA-PDT动物实验显示，自然老化小鼠经治疗后皮肤VEGFC及其受体VEGFR3表达显著上调，淋巴管密度与伊文思蓝引流速度同步增加，提示适度激活VEGF-C/VEGFR3通路可改善淋巴回流[11]。然而，在放射纤维化微环境中，该通路若持续过度激活，可因淋巴管通透性增高而加重蛋白渗出与水肿。因此，术前积极控制感染、纠正低蛋白血症并探索“低剂量、间歇式”VEGF-C调控策略，可能为BCRL干预提供新思路。

4.4. 肥胖与围手术期管理的可干预窗口

尽管单因素分析BMI差异显著，但其在最终模型中被剔除，提示肥胖可能通过“阳性淋巴结多、手术时间延长、引流量增加”等间接路径影响水肿。然而，大量前瞻性研究仍支持减重、术后早期阻抗运动可显著降低BCRL发生率[12] [13]。鉴于本研究为回顾性设计，无法记录术后体重变化及康复依从性，未来需通过前瞻性队列验证体重管理对高风险患者的独立获益。

4.5. 研究的局限性

本研究存在若干局限性：首先，样本量较小(n = 84)且为单中心设计，可能导致选择偏倚和统计效能不足，多因素分析中每个变量对应的事件数有限，可能高估OR值；其次，回顾性设计无法完全控制混杂因素(如术后康复锻炼强度、体重变化轨迹等)；第三，未纳入放疗剂量分布参数(如腋窝最大剂量、V20等)及影像组学特征(皮肤厚度、皮下组织弹性)，这些因素已被证实与BCRL密切相关；最后，模型虽经内部验证，但缺乏外部验证队列，临床推广前需在多中心、大样本人群中进一步验证。

4.6. 预测模型的临床转化价值

本研究构建的6因素Logistic模型AUC达0.87，优于万光霞等[13]基于127例乳腺癌根治术患者建立的列线图模型(AUC = 0.796)，且Hosmer-Lemeshow P = 0.81，提示校准度良好。模型变量均可在术前或术后1周内获取，适合转化为网页或App计算器，用于术前知情、康复分级及随访强度分配。但受限于上述局限性，模型仍需外部验证；且未纳入放疗剂量分布及皮肤厚度等影像组学参数，后续将开展多中心、前瞻性研究以进一步优化。