儿童急性淋巴细胞白血病合并颅内静脉窦血栓3例报告并文献复习

Cerebral Venous Sinus Thrombosis in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Report of 3 Cases and Literature Review

摘要: 目的：探讨儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)并发颅内静脉窦血栓(CVST)的危险因素、诊断、治疗及预后。方法：回顾性分析青岛大学附属医院2022年9月至2024年12月3例儿童ALL合并CVST患儿的临床资料并对相关文献进行复习。结果：3例患儿均为中高危ALL，CVST均发生在化疗的诱导缓解期，CTV、MRV对CVST诊断具有很好的敏感性，应用低分子肝素及利伐沙班序贯抗凝治疗均预后良好。结论：ALL合并CVST患儿早期诊断并给予正确有效的抗凝治疗对改善预后至关重要。

Abstract: Purpose: To investigate the risk factors, diagnosis, treatment, and prognosis of cerebral venous sinus thrombosis (CVST) in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods: A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 3 children with ALL complicated by CVST at the Affiliated Hospital of Qingdao University between September 2022 and December 2024, along with a review of relevant literature. Results: All three children were classified as having intermediate- or high-risk ALL. CVST occurred during the induction remission phase of chemotherapy. Computed tomography venography (CTV) and magnetic resonance venography (MRV) showed high sensitivity in diagnosing CVST. All patients achieved a favorable prognosis following sequential anticoagulant therapy with low molecular weight heparin and rivaroxaban. Conclusion: Early diagnosis and appropriate effective anticoagulant therapy are crucial for improving the prognosis of children with ALL complicated by CVST.

1. 引言

颅内静脉窦血栓(CVST)是儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)少见且严重的并发症。约四分之一的患者会出现急慢性并发症，大部分患者预后良好[1]。

2. 临床资料

2.1. 病例1

患者，女，12岁，因“咳嗽10天伴活动后呼吸困难”入院。依据骨髓MICM结果诊为急性淋巴细胞白血病(T系，中危)。入院颅脑MR未见异常，按CCCG-ALL-2020方案予VDLD诱导缓解治疗。治疗期间多次查血凝常规示FIB最低0.74 g/L (正常值范围2.38~4.98 g/L)，AT-III最低71% (正常值范围83%~128%)，输注人纤维蛋白原2次。治疗第33天，患儿出现反复全身性抽搐3次，颅脑CT平扫、电解质、血常规未见异常。血凝常规：PT 13.7 s (正常值范围9.4~12.5 s)，APTT 35.7 s (正常值范围25.1~38.4 s)，FIB 1.09 g/L，AT-III 73%，DD 390 ng/mL (正常范围0~500 ng/mL)。颅脑MR：右额叶、右枕部皮层见斑片状长T1长T2信号影，FLAIR高信号影(如图1(a))。脑CT静脉血管成像(CTV)：上矢状窦、直窦管腔内见条状、斑片状充盈缺损(如图1(b))。上肢血管彩超：右上肢贵要静脉段管周血栓形成。予低分子肝素治疗35天，复查脑MR好转，改为利伐沙班序贯治疗。后期再次应用培门冬酶(PEG-Asp)，未再有血栓形成，抗凝治疗3月复查颅脑MR示上矢状窦信号轻度不均匀升高、较前减轻(如图1(c))，抗凝治疗期间动态监测血凝正常。

2.2. 病例2

患者，男，10岁，因“发热4天”入院。依据骨髓MICM结果诊为急性淋巴细胞白血病(B系，中危)。入院时颅脑MR未见异常，血凝常规无异常，按CCCG-ALL2020方案予VDLD诱导缓解治疗。治疗第33天，患儿诉头痛，行颅脑CT示双侧横窦、直窦、双侧大脑大静脉、大脑内静脉密度增高(如图2(a))。脑增强MR示左乙状窦、左横窦、直窦静脉血栓形成(如图2(b))。脑静脉MR血管成像(MRV)：左乙状窦、左横窦、直窦显影浅淡(如图2(c))。血常规正常，血凝常规：PT 13 s，APTT 34.6 s，FIB 0.44 g/L，AT-III 63%，DD 870 ng/mL。予低分子肝素抗凝治疗17天，后换用利伐沙班口服，抗凝治疗3月复查颅脑增强MR示左侧横窦充盈缺损不明显(如图2(d))。患儿后续使用PEG-Asp方案化疗5次均未再有血栓形成。动态复查颅脑MR至抗凝治疗10月，血栓未反复，停用利伐沙班。

(a) 治疗前脑MR；(b) 治疗前脑CTV；(c) 治疗3月后脑MR。

Figure 1. Comparative cranial imaging of case 1: Pre-treatment vs post-treatment

图1. 病例1治疗前后颅脑影像变化

(a) 治疗前脑CT；(b) 治疗前脑增强MR；(c) 治疗前脑MRV；(d) 治疗3月后脑增强MR。

Figure 2. Comparative cranial imaging of case 2: Pre-treatment vs post-treatment

图2. 病例2治疗前后颅脑影像变化

2.3. 病例3

患者，女，3岁。因“发热伴血象异常1月余”入院。依据骨髓MICM结果诊为急性淋巴细胞白血病(B系，中危)。入院时患儿颅脑MR未见异常，血凝常规正常。按照CCCG-ALL-2020方案给予VDLD诱导缓解治疗。治疗期间多次血凝常规示FIB最低0.51 g/L，AT-III最低55.8%，余未见异常，予输注人纤维蛋白原后FIB正常。治疗第33天患儿出现抽搐，表现为全身抽搐继发右侧肢体局部抽搐，血常规、电解质检测无异常，血凝常规：PT 14.6 s，APTT 36.3 s，FIB 1.43 g/L，AT-III 50%，DD 260 ng/mL。颅脑CT示右额顶叶交界区、右颞枕叶交界区血肿破入蛛网膜下腔可能性大(如图3(a))。脑MR示右横窦、乙状窦血栓并右顶叶、颞叶皮层区出血可能(如图3(b))。予输注冷沉淀及对症治疗，抽搐发作第4天加用低分子肝素钠抗凝，治疗1周复查颅脑CT示脑出血吸收(如图3(c))；脑MRV示上矢状窦、双侧大脑大静脉、内静脉、右侧横窦、乙状窦、颈内静脉管腔显影差。低分子肝素钠治疗45天后改为利伐沙班口服2月。后续均未再应用PEG-Asp。抗凝治疗3个半月复查颅脑MR较前好转(如图3(d))，停用利伐沙班。抗凝治疗期间动态监测血凝正常。

(a) 治疗前脑CT；(b) 治疗前脑MR；(c) 治疗后脑CT；(d) 治疗3.5月后脑MR。

Figure 3. Comparative cranial imaging of case 3: Pre-treatment vs post-treatment

图3. 病例3治疗前后颅脑影像变化

3. 讨论

在目前联合化疗条件下，儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的5年总生存率已超过90%，但治疗相关并发症仍是影响ALL预后及生存质量的重要因素。颅内静脉窦血栓(CVST)是一种少见且严重的并发症，大约在1.1%~2.9%的ALL患儿中有报道[1]，致死率可达9%~15% [2]。

CVST的发生存在单一或多种危险因素[3]，其中培门冬酶的使用为最主要的危险因素。据国外大样本研究统计，大约2.4%~5%的ALL患者发生与培门冬酶相关的血栓栓塞，其中CVST约占1.1%~1.3% [4]。本研究同期于本院接受CCCG-ALL-2020方案的ALL患儿61人，其中凝血异常发生率49.18%，CVST发病率4.92%。同时文献报道CVST多发生在第二剂培门冬酶应用后的三周内[5]，与本研究中3例患儿发生时间一致。另外中高危患儿、年长儿(≥10岁)、感染、治疗期间AT-III减低、中心静脉置管以及糖皮质激素的应用也会显著提高CVST的发生率[6] [7]。本研究中3例患儿均为中危，2例年龄 > 10岁，且均给予PICC置管以及糖皮质激素应用，其中2例患儿在治疗期间存在AT-III减低，因此对年长中高危ALL儿童使用培门冬酶及糖皮质激素时需更加关注血栓形成。

CVST的临床表现缺乏特异性，最常见的症状为头痛，癫痫，轻瘫和精神状态的变化，严重者可导致脑疝、昏迷和死亡[3]。临床表现多与血栓位置相关，22%~50%会合并神经系统后遗症[4]。颅脑CT和MRI是目前最常用的检查手段，急性期CVST颅脑CT多表现为静脉窦及皮质静脉高密度影，MRI对血栓形成后的评估更为敏感。相较于CT及MRI，CTV、MRV对CVST的早期诊断具有很好的敏感性[2]。本研究中3例患儿主要表现为抽搐和头痛，其中2例在诊断初期颅脑CT并未提示血栓形成，因此对于临床高度怀疑CVST而颅脑CT或MRI阴性患儿应及早行CTV及MRV等检查。目前3例患儿均预后良好，随访至今未出现神经系统后遗症。

CVST的治疗主要为抗凝治疗。ASH指南建议在没有出血的CSVT患儿中使用抗凝治疗(强烈建议)；对于有出血的CSVT患儿，指南仍推荐使用抗凝治疗(条件性推荐) [8]。目前低分子肝素(LMWH)仍是抗凝药物的首选，LWMH较普通肝素(UFH)具有药代动力学容易预测、实验室监测和皮下给药方便等优势[8]。关于肿瘤相关的血栓抗凝治疗疗程，美国儿童血栓相关治疗指南推荐为3个月，若血栓未消失则需继续治疗6个月[9]。但是面对至少3个月的抗凝治疗期，制定儿童依从性高的后续或者院外抗凝方案就成了临床迫切需要解决的问题。

利伐沙班作为Xa因子抑制剂，是一种安全有效的口服抗凝剂。在美国临床肿瘤协会(ASCO)、ISTH和NCCN相关指南中推荐在肿瘤患者中使用[10]-[12]，具有治疗窗宽、使用期间无需监测血凝以及儿童治疗依从性高的优点，目前已广泛应用于儿童的易栓症、静脉血栓栓塞以及心血管异常的治疗[8] [13]。多项随机对照研究结果显示，利伐沙班已为传统抗凝治疗疗效欠佳以及不能耐受皮下注射的患儿，提供了可能的替代治疗选择。有研究表明利伐沙班可有效降低儿童静脉血栓栓塞症的血栓负荷，安全性和有效性与标准抗凝治疗相似[14]。有研究报道，利伐沙班的主要不良反应为出血，其他常见不良反应包括转氨酶升高、γ-谷酰胺转肽酶升高和恶心[15]-[17]。利伐沙班相关出血管理，与其他抗凝药物相比，月经过多在利伐沙班治疗中更为常见[8] [18]。

本研究中3例患儿血栓事件发生后均给予低分子肝素和利伐沙班序贯抗凝治疗，截至目前治疗疗程分别为3个月、10月和3.5个月，后期复查CTV及MRV均示血栓好转，再次应用培门冬酶化疗均未出现血栓。因此提示低分子肝素和利伐沙班序贯抗凝治疗方案安全、有效，与文献报道一致。在颅脑影像学好转，密切监测血凝及必要的抗凝治疗同时，可以再次给予培门冬酶化疗，以防影响ALL预后。

综上所述，ALL患儿应用培门冬酶诱导化疗期间应密切监测血凝变化，对于不能用其他原因解释的头痛、头晕以及抽搐等症状，需警惕CVST的发生，应及早进行颅脑影像学检查。早期诊断、及时足疗程地应用抗凝药物可显著改善患儿预后。

局限性：尽管本研究为儿童ALL合并CVST的诊治提供了一些有价值的临床证据，但也存在以下几个固有的局限性。主要包括：案例数量有限，可能影响研究结果的普遍性和可靠性，无法全面反映复杂情况；单中心回顾性研究，存在地域、医疗资源、人群特征等方面的偏倚及无法完全排除未知混杂因素的干扰，影响研究结论在不同地区和人群中的适用性。这些局限性提示我们的发现尚需在前瞻性、多中心的大样本研究中得到进一步证实。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。