1. 引言
糖尿病(DM)作为一种以持续性高血糖为特征的慢性代谢性疾病，已构成全球性公共卫生危机。其中，2型糖尿病(T2DM)约占病例总数的90%以上，其核心病理机制涉及胰岛素抵抗或分泌缺陷[1] [2]。2024年流行病学数据显示，全球成年糖尿病患者数量已达5.3亿(530 million)，预计至2045年将攀升至7亿[3]。该疾病具有隐匿进展特征，早期常无显著临床症状，当出现多尿、视力模糊等典型症状时，多已伴发不可逆性器官损伤[4] [5]。
糖尿病视网膜病变(DR)作为最严重的微血管并发症之一，是劳动年龄人群首位致盲性疾病[6]。约30%~50%的糖尿病患者在确诊后10~15年内发生DR，早期非增殖期(NPDR)以视网膜微血管瘤为病理标志；若进展至增殖期(PDR)或糖尿病性黄斑水肿(DME)，则可因病理性新生血管形成及纤维增生导致不可逆性视力丧失[7]。当前DR健康管理策略面临双重挑战：其一，传统筛查手段难以识别亚临床期视网膜损伤，导致约40%的早期患者漏诊[8]；其二，病情评估多依赖主观指标，临床干预仅能在晚期实施对症治疗，无法逆转早期结构性损伤[9]。
糖尿病病因尚未完全阐明，现有证据表明其为遗传易感性与环境因素共同作用的结果。T2DM遗传度高达70%~80%，全基因组研究已鉴定超过100个风险位点[10]，而染色体异常及表观遗传修饰等因素亦可增加并发症发生风险[11]。深入解析DR分子机制并筛选关键调控基因，对推动糖尿病管理范式从“被动血糖控制”向“主动健康管理”转型具有关键意义。
生物信息学技术为复杂疾病研究提供了突破性工具，可整合基因表达汇编(GEO)等公共数据库的大规模组学数据，通过批次效应校正、加权基因共表达网络分析(WGCNA)、蛋白质互作(PPI)网络构建等技术筛选核心分子[12]。尽管已有研究筛选出DR差异表达基因谱，其向健康管理工具的转化仍存在显著缺口。
前体mRNA加工因子4B (PRPF4B)编码剪接体核心组分，参与调控pre-mRNA剪接过程。其功能异常与多种疾病相关，研究表明该基因高表达与糖尿病心肌病、糖尿病肾病中的炎症反应及纤维化进程密切相关[13] [14]。然而，PRPF4B在DR中的调控作用及其健康管理价值尚未明确。
本研究拟采用生物信息学分析的策略，系统阐明PRPF4B在DR发病机制中的作用：整合GSE185011与GSE146615数据集筛选核心基因；通过基因本体(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析解析其生物学功能；验证PRPF4B在DR中的差异表达模式；利用细胞模型验证其对DR关键病理表型的调控效应。
2. 实验材料与方法
2.1. 糖尿病视网膜病变数据集
本研究从基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)下载了基于GPL24676和GPL10558平台生成的糖尿病视网膜病变相关数据集GSE185011和GSE146615。GSE185011数据集包含5例糖尿病视网膜病变样本及5例正常对照样本，GSE146615数据集包含44例糖尿病视网膜病变样本及20例正常对照样本。这些数据集用于识别糖尿病视网膜病变相关的差异表达基因(Differentially Expressed Genes, DEGs)。
2.2. 批次效应校正
为整合GSE185011与GSE146615数据集并进行批次效应校正，首先利用R语言环境中的inSilicoMerging软件包(https://doi.org/10.1186/1471-2105-13-335)对数据进行合并，生成合并表达矩阵。随后，应用limma软件包(版本3.42.2)中的“removeBatchEffect”函数对合并矩阵进行批次效应校正，最终获得校正后的表达矩阵，并将其用于后续分析。
2.3. 差异表达基因筛选
采用R包“limma”对合并校正后的表达矩阵进行探针注释整合及背景校正。使用Benjamini-Hochberg方法校正原始p值。差异倍数(Fold Change, FC)的计算基于错误发现率(False Discovery Rate, FDR)。设定DEGs的筛选阈值为校正后p值(adj. p value)< 0.05且|log2FC| > log2 (1.5)。筛选结果通过火山图进行可视化展示。
2.4. 加权基因共表达网络分析(WGCNA)
首先，基于基因表达谱计算各基因的中位绝对偏差(Median Absolute Deviation, MAD)，并剔除MAD值最低的50%基因。随后，利用WGCNA R包中的“goodSamplesGenes”函数移除离群基因及样本。进而，构建无标度共表达网络(scale-free co-expression network)。具体流程如下：计算所有基因对的皮尔逊相关系数矩阵，并采用平均连锁法进行层次聚类。利用幂函数法则构建加权邻接矩阵：A<sub>mn</sub> = |C<sub>mn</sub>|<sup>β</sup>，其中C<sub>mn</sub>代表基因m与基因n之间的皮尔逊相关系数，A<sub>mn</sub>代表基因m与基因n之间的邻接强度。软阈值参数β用于强化强相关关系并弱化弱相关关系。选定β值为12后，将邻接矩阵转换为拓扑重叠矩阵(Topological Overlap Matrix, TOM)，其值度量基因的网络连通性(定义为该基因与网络中所有其他基因邻接强度的总和)。进而计算拓扑重叠相异度(1-TOM)。为将表达模式相似的基因聚类至同一模块，基于TOM相异度进行平均连锁层次聚类，设定基因树状图的最小模块大小(基因数量)为30。设置合并敏感度参数(deepSplit)为3。为优化模块划分，计算模块特征基因(Module Eigengene, ME)的相异度，据此确定模块树状图的切割高度，合并部分模块。此外，将相异度小于0.25的模块进行合并。需注意，“grey”模块包含未能被归类至任何特定模块的基因。
2.5. 功能富集分析
采用基因本体论(Gene Ontology, GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路分析评估基因功能及生物学通路。本研究首先通过KEGG REST API
(https://www.kegg.jp/kegg/rest/keggapi.html)获取最新的KEGG通路基因注释信息作为背景集。将筛选得到的差异基因列表映射至该背景集后，利用clusterProfiler R包(版本3.14.3)进行富集分析，以获得基因集富集结果。同时，使用org.Hs.eg.db R包(版本3.1.0)提供的基因GO注释作为背景集进行GO富集分析。设定最小基因集大小为5，最大基因集大小为5000。富集显著性判定标准为p值 < 0.05且FDR < 0.25。
此外，利用Metascape数据库(http://metascape.org/gp/index.html)对上述差异基因列表进行功能富集分析，该数据库提供全面的基因注释、分析资源及可视化功能，结果可导出。
2.6. 基因集富集分析(GSEA)
进行基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)时，从GSEA官网
(https://doi.org/10.1073/pnas.0506580102, http://software.broadinstitute.org/gsea/index.jsp)获取GSEA软件(版本3.0)。依据样本表型(糖尿病视网膜病变vs.正常对照)将样本分为两组。从分子特征数据库(Molecular Signatures Database (MSigDB; https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btr260,
http://www.gsea-msigdb.org/gsea/downloads.jsp)下载基因集文件c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt。基于基因表达谱及表型分组信息，利用GSEA软件评估相关通路及分子机制。分析参数设定如下：最小基因集大小5，最大基因集大小5000，置换次数(permutation)为1000次。显著性判定标准为p值 < 0.05且FDR < 0.25。同时，通过GSEA对全基因组进行了GO与KEGG富集分析。
2.7. 蛋白质–蛋白质相互作用(PPI)网络的构建与分析
STRING数据库(http://string-db.org/)旨在收集、评估并整合所有公开可用的蛋白质–蛋白质相互作用信息，并通过计算预测进行补充。本研究将差异基因列表输入STRING数据库，构建置信度阈值 > 0.4的预测性PPI网络，用于识别核心基因。
Cytoscape软件为生物网络分析及二维(2D)可视化提供了强大工具。本研究利用Cytoscape对STRING生成的PPI网络进行可视化及核心基因预测。具体步骤包括：将PPI网络导入Cytoscape；使用MCODE插件识别网络中最紧密连接的模块；分别应用MCC (Maximal Clique Centrality)和MNC (Maximum Neighborhood Component)两种算法计算网络中连通性最高的基因，并取其并集作为核心基因候选集；最终可视化并导出核心基因列表。
2.8. 基因表达热图
利用R包“heatmap”，对通过上述两种算法(MCC, MNC)筛选出的核心基因，在GSE185011与GSE146615合并并经批次效应校正后的表达矩阵中的表达水平进行可视化，生成热图，以展示核心基因在糖尿病视网膜病变组与正常对照组间的表达差异。
2.9. CTD数据库分析
比较毒物基因组学数据库(Comparative Toxicogenomics Database, CTD)整合了大量化学物质、基因、功能表型及疾病间的相互作用数据，为研究疾病相关环境暴露因素及潜在药物作用机制提供了重要资源。本研究将核心基因列表输入CTD数据库(http://ctdbase.org/)，检索与各核心基因最显著相关的疾病，并利用Excel软件绘制各核心基因表达差异的雷达图。
2.10. miRNA靶基因预测
TargetScan (www.targetscan.org)是一个在线数据库，用于预测miRNA与靶基因的调控关系。本研究利用TargetScan筛选可能调控核心差异表达基因(中枢DEGs)的miRNA。
3. 结果
3.1. DEGs的筛选
在本研究中，根据GSE185011和GSE146615的去批次化合并矩阵中鉴定DEG，共鉴定出1598个DEGs (图1)。
Figure 1. Screening of DEGs. A total of 1598 DEGs were identified
图1. DEGs的筛选。共鉴定出1598个DEGs
3.2. 功能富集分析
3.2.1. DEGs功能富集分析
我们对这些差异表达基因进行GO和KEGG分析，根据GObp分析，它们主要富集在分解代谢过程、细胞分解代谢过程、T细胞活化、建立对细胞器的蛋白质定位(图2(A))。根据GOcc分析，它们主要富集在质膜部分、细胞投影、质膜结合的细胞投射、全膜(图2(C))。根据GOmf分析，它们主要富集在催化活性、阳离子结合、金属离子结合、氧化还原酶活性(图2(E))。KEGG分析结果显示，靶基因主要富集于类风湿性关节炎、炎症性肠病、I型糖尿病、同种异体移植排斥反应(图2(G))。
Figure 2. Functional enrichment analysis. (A) GObp analysis. (C) GOcc analysis. (E) GOmf analysis. (G) KEGG analysis. (B), (D), (F), (H) GSEA analysis
图2. 功能富集分析。(A) GObp分析。(C) GOcc分析。(E) GOmf分析。(G) KEGG分析。(B)、(D)、(F)、(H) GSEA分析
3.2.2. GSEA分析
另外，我们对全基因组进行GSEA富集分析，旨在寻找非差异表达基因中可能存在的富集项目，并验证差异表达基因的结果。富集项与差异表达基因的GO KEGG富集项的交集如图所示，主要富集在同种异体移植排斥反应、I型糖尿病、乙醚脂代谢(图2(B)、图2(D)、图2(F)、图2(H))。
3.2.3. Metascape富集分析
在Metascape的富集项目中，GO有细胞粘附的调节、循环系统过程、正向调节T细胞介导的免疫、有机磷的分解代谢过程(图3(A))，同时我们还输出了以富集项着色和p值着色的富集网络(图3(B)、图3(C))，可视化表示各富集项目的关联和置信度。
3.3. WGCNA分析
软阈值功率的选择是WGCNA分析中的重要一步。进行网络拓扑分析以确定软阈值功率。WGCNA分析中的软阈值功率设置为12 (图4(A)，图4(B))。构建了所有基因的层次聚类树，并生成了重要模块(图4(D))。然后分析这些模块之间的交互(图4(C))，并生成了模块与表型相关性热图(图5(A))和相关核心基因的GS与MM相关性散点图(图5(B)~(E)、图6(A)~(D))。
我们合并了距离小于0.25的模块，最终获得了20个共表达模块，计算了模块特征向量与基因的表达相关性以获得MM，基于截止标准(|MM| > 0.8)，754个在临床显著模块中具有高连通性的基因被鉴定为枢纽基因。通过WGCNA与DEGs筛选出的差异基因绘制了韦恩图并取交集，用于蛋白质相互作用网络的创建和分析(图6(E))。
3.4. 蛋白质–蛋白质相互作用(PPI)网络的构建与分析
DEGs的PPI网络是由STRING在线数据库构建并由Cytoscape软件分析(图7(A))采用两种不同的算法识别中枢基因(图7(B)、图7(C))，绘制了韦恩图并取交集(图7(D))，获得了9个核心基因(RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147, PHF5A, MFAP1, RPL22, PRPF4B)。
3.5. 基因表达量热图
我们得到了核心基因在糖尿病视网膜病变和正常样本间的可视化表达差异热图，我们发现4个核心基因(RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147)在糖尿病视网膜病变样本中低表达，在正常样本中高表达；PRPF4B基因在糖尿病视网膜病变样本中高表达，在正常样本中低表达；RPL7A、RPL22、PHF5A、MFAP1基因在糖尿病视网膜病变样本中高表达，推测其可能对于糖尿病视网膜病变具有调控作用(图8)。
3.6. CTD分析
在这项研究中，我们将核心基因列表输入到CTD网站中寻找与核心基因有关的疾病，提高了对基因与疾病关联的理解。发现9个基因(RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147, PHF5A, MFAP1, RPL22, PRPF4B)和炎症、坏死、肝肿大、纤维化、肾脏疾病有关(图9)。
3.7. 与核心基因相关的miRNA预测与功能注释
在这项研究中，我们将核心基因列表输入到targetsacan中寻找相关的miRNA，提高对基因表达调控的理解(表1)。我们发现RPL36A基因的相关mirna是hsa-miR-325-3p；SF3A1基因的相关mirna是hsa-miR-3139、hsa-miR-28-5p、hsa-miR-708-5p；EIF5B基因的相关mirna是hsa-miR-199b-5p、hsa-miR-199a-5p；TMEM147基因的相关mirna是hsa-miR-452-5p、hsa-miR-4676-3p、hsa-miR-892c-3p；PHF5A基因的相关mirna是hsa-miR-107、hsa-miR-103a-3p；MFAP1基因的相关mirna是hsa-miR-302c-3p.2、hsa-miR-520f-3p；RPL22基因的相关mirna是hsa-miR-153-3p；PRPF4B基因的相关mirna是hsa-miR-139-5p。
Figure 3. Enrichment analysis by Metascape. (A) In the enrichment project of metascape, GO had the regulation of cell adhesion, circulatory system process, positive regulation of T cell-mediated immunity, and the catabolic process of organophosphorus. (B) Enrichment networks colored by enrichment terms. (C) Enrichment network colored by p-value
图3. Metascape富集分析。(A) 在metascape的富集项目中，GO有细胞粘附的调节、循环系统过程、正向调节T细胞介导的免疫、有机磷的分解代谢过程。(B) 以富集项着色的富集网络。(C) p值着色的富集网络
Figure 4. WGCNA analysis. (A) (B) The soft threshold power in WGCNA analysis was set to 12. (D) Hierarchical clustering trees of all genes were constructed and significant modules were generated. (C) Interaction between modules
图4. WGCNA分析。(A) (B) WGCNA分析中的软阈值功率设置为12。(D) 构建了所有基因的层次聚类树，并生成了重要模块。(C) 模块之间的交互
Figure 5. (A) Heatmap of module and phenotype correlation. (B)~(E) Scatter plot of correlation between GS and MM for related core genes
图5. (A) 模块与表型相关性热图。(B)~(E) 相关核心基因的GS与MM相关性散点图
Figure 6. (A)~(D) Scatter plot of correlation between GS and MM of related core genes. (E) Venn diagram was drawn by WGCNA and differentially expressed genes screened by DEGs and the intersection was taken
图6. (A)~(D) 相关核心基因的GS与MM相关性散点图。(E) 通过WGCNA与DEGs筛选出的差异基因绘制了韦恩图并取交集
Figure 7. Construction and analysis of protein-protein interaction (PPI) networks. (A) PPI network of DEGs. (B) (C) Two different algorithms were used to identify the hub genes. (D) Venn diagram was drawn and intersection was taken, and 9 core genes (RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147, PHF5A, MFAP1, RPL22, PRPF4B) were obtained
图7. 蛋白质–蛋白质相互作用(PPI)网络的构建与分析。(A) DEGs的PPI网络。(B) (C) 采用两种不同的算法识别中枢基因。(D) 绘制了韦恩图并取交集，获得了9个核心基因(RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147, PHF5A, MFAP1, RPL22, PRPF4B)
Figure 8. Heat map of gene expression. Four core genes (RPL36A, SF3A1, EIF5B and TMEM147) were lowly expressed in diabetic retinopathy samples but highly expressed in normal samples. PRPF4B was highly expressed in diabetic retinopathy samples and low expressed in normal samples. RPL7A, RPL22, PHF5A and MFAP1 genes were highly expressed in diabetic retinopathy samples
图8. 基因表达量热图。4个核心基因(RPL36A, SF3A1, EIF5B and TMEM147)在糖尿病视网膜病变样本中低表达，在正常样本中高表达；PRPF4B基因在糖尿病视网膜病变样本中高表达，在正常样本中低表达；RPL7A、RPL22、PHF5A、MFAP1基因在糖尿病视网膜病变样本中高表达
Figure 9. CTD analysis. Nine genes (RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147, PHF5A, MFAP1, RPL22, PRPF4B) were associated with inflammation, necrosis, hepatomegaly, fibrosis, and kidney disease
图9. CTD分析。9个基因(RPL36A, SF3A1, EIF5B, TMEM147, PHF5A, MFAP1, RPL22, PRPF4B)和炎症、坏死、肝肿大、纤维化、肾脏疾病有关
Table 1. A summary of miRNAs that regulate hub genes
表1. 调控关键基因的miRNAs概述
|
Gene |
MIRNA |
|
1 |
RPL36A |
hsa-miR-325-3p |
|
|
2 |
SF3A1 |
hsa-miR-3139 |
hsa-miR-28-5p |
hsa-miR-708-5p |
3 |
EIF5B |
hsa-miR-199b-5p |
hsa-miR-199a-5p |
|
4 |
TMEM147 |
hsa-miR-452-5p |
hsa-miR-4676-3p |
hsa-miR-892c-3p |
5 |
PHF5A |
hsa-miR-107 |
hsa-miR-103a-3p |
|
6 |
MFAP1 |
hsa-miR-302c-3p.2 |
hsa-miR-520f-3p |
|
7 |
RPL22 |
hsa-miR-153-3p |
|
|
8 |
PRPF4B |
hsa-miR-139-5p |
|
|
4. 讨论
糖尿病是全球高发代谢病，2024年全球成年患者超5.3亿，30%~50%并发糖尿病视网膜病变(DR) [15]。DR是主要致盲并发症，病程隐匿。早期常无症状，进展至增殖期或黄斑水肿时视网膜损伤多不可逆，严重降低生活质量并加重医疗负担[16]。当前DR管理面临挑战：早期筛查缺乏敏感标志物，影像学易漏诊；评估依赖主观指标，难以个体化分层；晚期手段无法逆转早期损伤[17] [18]。探索DR分子机制、筛选兼具早期预警和干预潜力的分子，对构建全周期管理体系至关重要。
本研究整合GSE185011与GSE146615两个DR相关GEO数据集，经批次效应校正、差异表达基因(DEGs)筛选、加权基因共表达网络分析(WGCNA)及蛋白质–蛋白质相互作用(PPI)网络构建，鉴定出9个DR核心枢纽基因，其中前体mRNA加工因子4B (PRPF4B)的特征尤为突出。结果显示，PRPF4B在DR患者视网膜样本中显著高表达，正常对照中低表达；WGCNA证实其为DR分子网络核心枢纽基因，CTD数据库分析显示其与DR核心病理(炎症、坏死、纤维化)高度相关；TargetScan预测其可被hsa-miR-139-5p调控。参考PRPF4B在癌症中“高表达关联不良预后”的特征，推测其在DR中也具预后预测价值，表达水平越高，视网膜炎症越活跃、血管损伤越严重，未来发生黄斑水肿、牵拉性视网膜脱离的风险越高，有望成为DR健康管理中“预后分层”的关键指标。
PRPF4B是U4/U6.U5三小核核糖核蛋白(tri-snRNP)复合体的核心组分，核心功能为调控pre-mRNA剪接，这一转录后调控过程直接决定基因产物的多样性与功能性，对维持细胞生理功能至关重要[19] [20]。已有研究证实，PRPF4B与剪接体组分协同调控靶基因剪接，其异常表达会导致大量功能基因剪接失调，诱发疾病[21] [22]。近年来，国外研究已将PRPF4B与糖尿病并发症关联：在糖尿病心肌病(DCM)中，Zhang 等[23]通过db/db小鼠模型发现，心肌组织PRPF4B高表达与心肌细胞凋亡率、间质纤维化程度正相关，其通过异常剪接ERK通路基因(如MAP2K1)激活MAPK/ERK通路，促进心肌损伤，敲低PRPF4B可改善DCM小鼠心功能；在糖尿病肾病(DN)中，Kishore等[13] [24]发现DN患者肾小球系膜细胞PRPF4B高表达，与尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)、肾小球硬化指数正相关，高糖可诱导其表达上调，通过调控胶原基因COL4A1剪接促进细胞外基质(ECM)积聚，这与本研究中PRPF4B在DR中的纤维化关联特征高度一致。
此外，PRPF4B与炎症反应的调控关联已被证实，而慢性低度炎症被认为是糖尿病视网膜病变(DR)发病的核心驱动因素之一[25]。在糖尿病视网膜病变中，活化的视网膜Müller细胞和小胶质细胞释放大量炎症因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6)，这些因子是导致血视网膜屏障(BRB)破坏和血管渗漏的关键诱因[26] [27]。值得注意的是，NF-κB信号通路是介导这一炎症反应的核心枢纽，其持续激活会加剧视网膜的病理损伤[28]。另一方面，BRB的完整性对于维持视网膜内环境稳定至关重要，其破坏是DR早期血管病变的核心特征，也是糖尿病性黄斑水肿发生的重要基础[29]。本研究及既往研究表明，PRPF4B作为关键的剪接调控因子，其功能异常很可能通过影响炎症通路相关基因(如NF-κB通路组分)及血管完整性相关基因(如VE-cadherin)的剪接过程，参与“剪接失调–炎症激活–血管损伤–纤维化”的病理链条，从而驱动糖尿病并发症的进展。这一机制与本研究中PRPF4B作为DR核心枢纽基因的定位高度一致，进一步支持了其在DR病理进程中扮演的重要角色。
值得注意的是，PRPF4B调控网络与DR健康管理需求高度契合：其一，其“DR高表达、正常低表达”的疾病特异性，符合“早期筛查标志物”要求；其二，其表达水平与DR病理进程(炎症、纤维化)的关联，可用于“病情分期评估”，如将高表达患者列为“高风险人群”，制定3个月密集随访计划，低表达患者延长至6~12个月随访，优化健康管理资源[30]；其三，TargetScan预测其受hsa-miR-139-5p调控(该miRNA在DR中低表达[31])，若后续验证hsa-miR-139-5p可通过抑制PRPF4B改善高糖诱导的视网膜细胞损伤，可开发眼用制剂，填补DR早期干预空白。
然而，本研究仍存在若干局限。首先，分析基于生物信息学数据，缺乏临床样本中蛋白水平的验证及在血液、房水等易获取样本中的表达检测，而这是标志物转化应用的前提[32]，这可能导致对PRPF4B及相关分子标志物临床适用性的判断存在一定不确定性，降低了直接外推至临床应用的可靠性。其次，未开展功能实验，无法明确PRPF4B在视网膜细胞中的具体作用及调控机制，从而可能影响对其生物学意义及潜在干预价值的准确评估。最后，PRPF4B与hsa-miR-139-5p的调控关系及其下游剪接靶基因尚未验证，限制了其作为干预靶点的精准开发[33]，进而对结论的稳健性带来一定影响。
综上所述，DR作为糖尿病致盲的首要原因，健康管理核心需求是“早识别、早干预、精准预后”。本研究通过生物信息学分析，首次将PRPF4B与DR全周期健康管理关联，证实其高表达且为核心枢纽基因，与炎症、纤维化密切相关，兼具“早期筛查标志物–预后分层指标–潜在干预靶点”三重特征。结合国外研究，PRPF4B在糖尿病心肌病、肾病中的调控机制进一步支持其在DR中的驱动作用。尽管缺乏实验验证与临床转化数据，但PRPF4B的发现为DR健康管理提供新视角。若后续验证其可靠性与有效性，有望纳入DR“早筛–评估–干预–预后”全周期管理体系，通过“PRPF4B检测 + 个体化随访 + 靶向干预”，提升早期识别率、降低致盲风险，改善糖尿病患者健康质量。
5. 结论
本研究发现PRPF4B基因在糖尿病视网膜病变中显著高表达，其通过干扰胰岛素信号、介导细胞应激及促进纤维化等多重机制推动疾病进展。这一发现为糖尿病并发症的精准健康管理提供了新思路：监测PRPF4B表达水平可作为早期风险预警的生物标志物，实现高危个体的精准识别；而针对PRPF4B的靶向干预则有望成为延缓并发症进展的新型治疗策略，推动糖尿病管理从被动血糖控制向主动分子分层防控转变。
NOTES
*通讯作者。