PD-L1低表达胸腺鳞癌多疗程治疗分析一例

Analysis of Multi-Line Therapy in a Case of Thymic Squamous Cell Carcinoma with Low PD-L1 Expression

摘要: 背景：胸腺鳞状细胞癌(Thymic Squamous Cell Carcinoma, TSCC)罕见且侵袭性强，晚期患者后线治疗缺乏标准方案。本文报道了一例53岁女性TSCC患者，在历经多线治疗失败后，接受免疫联合抗血管生成治疗，获得长久生存，且未见严重不良反应。诊疗经过：患者初诊为转移性TSCC，历经紫杉醇类 + 铂类(Taxol + Cisplatin, TP)及环磷酰胺 + 阿霉素类 + 铂类(Cyclophosphamide + Adriamycin + Cisplatin, CAP)方案治疗失败后，接受免疫联合抗血管生成治疗。首程卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗的无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)长达34月，进展后行阿得贝利单抗 + 安罗替尼再挑战治疗获长期生存，不良反应耐受可。启示：PD-L1低表达TSCC患者可从免疫–抗血管联合方案中获益，为转移性TSCC后线治疗提供了新的思路。

Abstract: Background: Thymic squamous cell carcinoma (TSCC) is rare and highly aggressive, lacking standard regimens for advanced patients in later lines of therapy. This report describes a 53-year-old female TSCC patient who achieved prolonged survival with immunotherapy combined with anti-angiogenic therapy after failing multiple lines of treatment, without severe adverse reactions. Diagnosis and Treatment: Initially diagnosed with metastatic TSCC, the patient failed taxane plus platinum (Taxol + Cisplatin, TP) and cyclophosphamide plus anthracycline plus platinum (Cyclophosphamide + Adriamycin + Cisplatin, CAP) regimens. She subsequently received immunotherapy combined with anti-angiogenic therapy. The first course of camrelizumab plus anlotinib achieved a progression-free survival (PFS) of 34 months. Upon progression, adebrelimab plus anlotinib rechallenge therapy resulted in prolonged survival, with tolerable adverse reactions. Implications: Patients with low PD-L1 expression TSCC may benefit from combined immunotherapy-anti-angiogenic regimens, providing a novel approach for later-line therapy in metastatic TSCC.

1. 引言

胸腺癌为罕见肿瘤，仅占恶性肿瘤的1%左右，其中鳞状细胞癌侵袭性强，易转移至淋巴结、肺及胸膜等[1]。晚期胸腺癌对化疗不敏感，一线含铂化疗缓解率约为20%，且缺乏二线及后线治疗方案[2]。绝大多数肿瘤免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的疗效与PD-L1表达水平相关，阴性或低表达人群响应率较低[3]。基础研究显示，抗血管生成药物或可逆转肿瘤免疫抑制性微环境，增强ICIs疗效[4]。但由于TSCC的罕见性，相关临床数据尚缺乏。本文报道了一例PD-L1低表达TSCC患者在历经TP、CAP化疗方案治疗失败后，从免疫联合抗血管治疗中长期获益，且不良反应耐受可。

2. 病例描述

2.1. 基线特征与诊断

患者为女性，53岁，无吸烟史，2018-06因“发现右颈部肿物10天”就诊，局部无疼痛，伴干咳，无其他特殊症状。2018-06-28颈部超声示右侧颈根部低回声结节，大小约3.9 × 1.9 cm，形态规则，边界清，内见多枚沙砾样强回声。行超声引导下穿刺活检病理示非角化性鳞状细胞癌；免疫组化：p63 (+)、p40 (+)、TTF-1 (−)、NapsinA (−)、CD117 (+)、CD5 (−)；原位杂交：Eber (−)。2018-07胸部增强CT示：胸腺区肿块，侵袭性胸腺瘤并右肺门、纵膈、右侧锁骨上淋巴结转移可能性大；双肺多发结节影，转移可能性大(图1(A))。临床诊断：胸腺鳞状细胞癌，伴纵膈和锁骨上淋巴结转移、肺内转移，临床分期：cT4N3M1b (IVB期)。

2.2. 一线治疗与二线治疗(2018-07~2019-09)

患者于2018-07至2018-11接受6周期TP方案(多西他赛120 mg + 奈达铂120 mg，每三周一次)化疗，2、4周期后复查示胸腺原发病灶从基线80 mm × 51 mm缩小至61 mm × 33 mm，疗效评价为部分缓解(Partial Response, PR)。2018-12基因检测结果示：FGFR2外显子5突变，TP53外显子3突变，TMB 4.8 mut/Mb，PD-L1 TPS 15%。

2019-01-05复查胸部CT示：胸腺Ca并右肺门及纵隔内淋巴结肿大，较前明显增大，右侧纵隔胸膜旁转移，较前进展(图1(B))，判定疾病进展(Progressive Disease, PD)。虽然患者已对多西他赛耐药，但结合卵巢癌及乳腺癌的临床实验结果，白蛋白结合型紫杉醇对紫杉醇类耐药的患者仍有疗效[5] [6]。于2019-01至2019-05行6周期二线TP方案(白蛋白结合型紫杉醇400 mg + 奈达铂100 mg，每三周一次)化疗，2周期后复查胸部CT示病灶较前缩小(图1(C))，疗效为PR。2019-06至2019-07为巩固疗效，同时考虑患者耐受性，给予2周期单药白蛋白结合型紫杉醇400 mg q3w化疗。于2019-07至2019-09接受胸部调强放疗(放疗计划DT：PTV1 5040cGy/180cGy/28f；PGTV1 5992cGy/214cGy/28f，放疗靶区见附加图A1)。2019-10-16复查胸部CT示原发灶、纵膈淋巴结及胸膜旁转移灶较前好转，RTOG放射性肺炎分级为1级(图1(D))。后患者定期规律复查。

(A) 治疗前(2018-07-09)；(B) 首次6周期化疗后(2019-01-05)；(C) 第二次6周期化疗后(2019-02-11)；(D) 局部放疗后(2019-10-16)；(E) 一线治疗后进展(2020-04-01)；(F) 进展后二线化疗，腹腔软组织密度影(2020-07-15)；(G) 首次免疫治疗后(2021-04-21)。

Figure 1. Images of cervical lymph nodes, primary tumor foci, hilar lymph nodes, and pulmonary nodules

图1. 颈部淋巴结、肿瘤原发灶、肺门淋巴结、肺结节的图像

2.3. 三线治疗(2020-04~2021-04)

患者2020-04-01复查胸部CT示左肺门淋巴结增大，双肺新发微小结节(图1(E))。提示疾病再次进展，于2020-04至2020-06行4周期CAP方案(脂质体多柔比星40 mg + 环磷酰胺800mg + 顺铂80 mg，每三周一次)化疗。2周期化疗后复查提示病情稳定(Stable Disease, SD)。2020-07-15行PET/CT检查示胸腺区软组织密度结节，未见明显代谢增高；左肺门软组织密度结节，代谢增高，SUVmax为10.7，考虑淋巴结转移；右侧腹腔软组织密度结节，边界清，代谢轻度增高，SUVmax为4.9，不除外转移瘤(图1(F))。提示疾病PD，于2020-07至2021-03行卡瑞利珠单抗(200 mg，每三周一次) + 安罗替尼(10 mg，每日一次，d1~14，每三周一疗程)口服治疗11周期。疗效评价SD，耐受可。2021-04初患者出现咳嗽、咳痰并逐步加重，且伴随发热、憋气，抗生素治疗效果不佳。2021-04-21复查胸部增强CT示各病灶较前稳定，双肺新发多发片状、结节状高密度影。结合胸部放疗史及放疗靶区范围，考虑为放射性肺炎可能性大，不除外免疫性肺炎(图1(G))。为避免肺炎加重，停用卡瑞利珠单抗，予口服甲泼尼龙(初始剂量48 mg/d)，逐步减量，至2021年8月中旬停药，并予口服安罗替尼单药维持治疗。期间患者咳嗽、胸闷症状逐渐缓解。自2021年10月起，患者每3个月复查一次，均提示疾病SD，疾病稳定时间共34个月(附加图A2(A~D))。

2.4. 四线治疗(2023-05至今)

患者于2023-05初出现活动后气促，2023-05-10血常规示白细胞计数10.32 * 109/L，中性粒细胞计数7.40 * 109/L，C反应蛋白52.19 mg/L；2023-05-17胸部CT见左气管旁新发增大淋巴结，左肺上叶片团影，不除外肺部感染。2023-05-22行支气管镜下病理活检未见肿瘤细胞。为明确病情，2023-06-14行PET/CT检查示全身多发淋巴结转移(左锁骨上、纵膈、腹膜后、髂血管区)，SUVmax 22.8，左肺上叶前段片团样软组织密度灶，伴中心坏死及少许气体密度影，边缘模糊，不均匀代谢增高，SUVmax 6.6 (图2(A, B))。提示疾病复发。结合患者既往白蛋白紫杉醇和免疫治疗获益史，2023-06至2023-08行3周期白蛋白紫杉醇(400 mg) + 阿得贝利单抗(1200 mg)治疗。2023-08-14行增强CT检查，疗效评估为SD (图2(C, D))。后患者应用阿德贝利单抗(1200 mg，每三周一次) + 安罗替尼(10 mg，每日一次，d1~14，每三周一疗程)维持治疗，病情持续SD (附加图A3(A~C))。末次影像学检查时间为2025-04-15 (图2(E))，截至2025年6月，OS长达84个月，再程免疫联合抗血管治疗PFS达22个月。

(A, B) 三线治疗后的PET/CT (2023-06-14)；(C, D) 免疫治疗再挑战后的增强CT (2023-08-14)；(E) 末次复查的CT图像(2025-4-15)。

Figure 2. Images of cervical lymph nodes, primary tumor site, hilar lymph nodes, and pulmonary nodules

图2. 颈部淋巴结、肿瘤原发灶、肺门淋巴结、肺结节图像，以及纵隔、腹膜后间隙、肾周和髂血管区域的图像

3. 讨论

TSCC为纵隔恶性肿瘤，易远处转移，预后不良，对化疗反应性较差。以铂类为基础的化疗为指南推荐的晚期一线治疗，但其客观缓解率仅为20%左右，中位PFS仅约5个月，中位OS为20.0个月[2]。胸腺癌治疗后疾病复发风险较高，一项回顾性分析显示其5年累积复发率(Cumulative Incidence Ratio, CIR)为35%，10年CIR为40% [7]。基于在晚期或转移性胸腺癌患者中进行的单臂II期RELEVENT研究结果，血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂雷莫芦单抗联合卡铂/紫杉醇的方案被纳入最新NCCN指南推荐的一线化疗方案中[8]。但对于复发性TSCC患者，临床数据非常有限，目前尚无标准二线及后线治疗方案推荐，急需探索新的治疗方案。本例报道了一例在后线中接受免疫及抗血管治疗后长久获益的TSCC患者。

本例患者长久获益可能与免疫治疗联合抗血管治疗相关。肿瘤血管结构和功能异常引起的局部缺氧能够触发髓系来源的抑制细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs)积累，并加速肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophages, TAMs)向免疫抑制性M2巨噬细胞分化，同时还能够上调癌细胞中PD-L1的表达以及TAM、MDSC和Tregs中的TIM-3和CTLA4表达，并间接上调CD8⁺ T细胞中PD-1的表达，从而诱导免疫抑制性微环境[9]。另外，肿瘤血管通透性增加和淋巴管减少导致肿瘤间质液压力升高，阻碍免疫效应细胞进入癌症病灶。抗血管生成药物能使未成熟血管正常化，阻断VEGF诱导的DC成熟抑制，有效地激活与肿瘤抗原结合的T细胞、促进杀伤性T细胞浸润等来重编程肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)。抗血管生成药物与免疫疗法相结合具有良好的协同作用[10]。尽管胸腺癌领域仍缺乏大型临床研究数据，但已有病例报告初步证实免疫联合抗血管生成治疗在胸腺癌(Thymic Carcinoma, TC)中的治疗潜力。在一项评估抗PD-1单药/联合化疗治疗难治性TC患者疗效及安全性的研究中，其中一例多次进展的患者在接受纳武利尤单抗后实现长达38个月PFS；另一例多线治疗失败的患者接受免疫 + 抗血管 + 化学治疗获得约23个月的疾病稳定期[11]。在另一项ICIs治疗既往化疗失败的TC研究中，3例/4例(75%)患者临床反应评估为PR，1例为SD [12]。在我们的案例中，患者的PD-L1表达水平较低(TPS 15%)，而PD-L1是预测ICIs疗效的重要生物标志物之一，故我们选择了免疫联合抗血管生成治疗的方案而非免疫单药治疗，该联合治疗及其后的抗血管生成药物维持治疗的PFS达到34个月，表明ICIs联合抗血管治疗或许是晚期TSCC患者后线治疗的良好选择之一。

对于不可切除的晚期胸腺癌患者，NCCN指南将放射治疗列为综合治疗优选方案(2A类推荐)。放射治疗不仅是一种直接用放射线杀死癌细胞的局部治疗方法，还可以通过增强肿瘤相关抗原释放和呈递、诱导I型干扰素(IFN)等来改变免疫抑制性TME，与免疫治疗产生协同抗肿瘤效应[13] [14]。已有临床证据表明对于局部晚期胸腺肿瘤患者，放疗或放疗联合化疗可能会促进免疫原性细胞死亡并上调PD-L1表达，从而增强免疫检查点阻断的疗效[15]。本例患者在接受免疫治疗前接受了局部放射治疗，尽管本例中放疗与免疫治疗存在较长的时间间隔，但放疗仍可能是其对免疫治疗反应较好的原因之一。

本例患者第三次肿瘤进展后，重启阿德贝利单抗治疗仍实现持续疾病控制，截至末次随访时PFS达22个月。免疫治疗再挑战作为潜在治疗策略，其疗效预测因子及适用人群仍需前瞻性研究验证。一项针对复发/转移性头颈部鳞状细胞癌(R/M HNSCC)患者的大型队列研究证实，初次免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗获得持续临床获益(≥12个月)的患者，在疾病进展后重启ICIs治疗仍可取得显著临床获益[16]。在两项ICIs再挑战的回顾性研究中，研究者发现ECOG PS评分良好、初次ICIs有效持续时间较长、停药原因非肿瘤进展的患者，再次应用ICIs可以取得较好的疗效[17] [18]。有回顾性研究表明对于晚期或复发性NSCLC患者，抗PD-1切换为抗PD-L1作为ICIs再挑战的策略是有效且副作用可控的[19]。另一项回顾性研究证实了度伐利尤单抗再挑战对抗PD-1治疗耐药的肝细胞癌患者有效，尤其对既往抗PD-1治疗应答者具有显著生存获益(中位OS 33.9个月，中位PFS 13.8个月) [20]。本例患者首程免疫治疗接受抗PD-1治疗，再程接受抗PD-L1治疗，同样获得了显著生存获益。目前关于免疫治疗再挑战的胸腺癌相关的数据非常稀缺。胸腺癌起源于淋巴器官，具有独特的免疫微环境特征，淋巴间质及T细胞浸润丰富[21]，免疫再挑战疗法的有效性如何，未来仍需前瞻性研究验证。

多次应用ICIs时免疫治疗相关不良事件(Immune-Related Adverse Events, irAEs)的发生率是需要密切关注的问题。文献报道约20%抗PD-1、4%~5%抗PD-L1、40%~50% PD-1/CTLA-4联合治疗患者在治疗过程中发生严重的irAEs，且毒性可能在免疫治疗再挑战时重复出现[22]。但在一项回顾性研究的亚组分析中，接受ICIs再挑战的患者发生≥3级irAEs的概率低于首次[23]。幸运的是本例患者再次应用ICIs的疗效显著且并未出现严重的irAEs。截至目前，ICIs再挑战使本例患者再次获得了22个月的PFS。对于前期能够从ICIs中长久获益的TSCC患者，ICIs再挑战可能是其后线治疗的可选策略。

然而作为单一病例报告，本文结果缺乏普遍性，所观察到的治疗反应和生存获益可能无法推广至其他具有类似特征的患者。一例仅基于初次诊断时单一部位的PD-L1低表达活检样本，可能无法完全代表整个肿瘤的免疫微环境状态。此外，治疗决策(包括方案的选择、疗程数的确定以及时机的把握)是基于患者个体情况、多学科团队讨论及临床经验做出的，这在一定程度上引入了主观性。本案例的发现尚需在前瞻性、大样本的临床研究中进行验证，以明确PD-L1低表达胸腺癌患者的最佳治疗策略。

4. 结论

TSCC预后不佳，一线治疗生存获益有限。目前对于二线及后线治疗，指南尚未明确推荐。本文报道了1例PD-L1低表达TSCC患者在后线治疗中接受免疫联合抗血管生成治疗长久获益，且未发生严重不良反应。本案例提示免疫联合抗血管生成治疗或对晚期TSCC患者有效，值得在更大规模的研究中进行前瞻性验证。

致 谢

感谢为本文提出修改意见的所有老师。

附 录

Figure A1. Illustration of radiotherapy target volumes for the patient, including coronal, sagittal, and key cross-sectional views

图A1. 患者放疗靶区示意图，包含冠状面、矢状面及关键横断面视图

(A) 疾病稳定期CT (2021-10-28)；(B) 疾病稳定期CT (2022-04-14)；(C) 疾病稳定期CT (2022-10-17)；(D) 疾病稳定期CT (2023-03-24)。

Figure A2. Images of cervical lymph nodes, primary tumor lesion, hilum, and pulmonary nodules

图A2. 颈部淋巴结、肿瘤原发灶、肺门淋巴结及肺结节图像

(A) 疾病稳定期CT (2023-12-04)；(B) 疾病稳定期CT (2024-06-24)；(C) 疾病稳定期CT (2025-01-23)。

Figure A3. Images of cervical lymph nodes, primary tumor lesion, hilum, and pulmonary nodules

图A3. 颈部淋巴结、肿瘤原发灶、肺门淋巴结及肺结节图像

NOTES

^*通讯作者。