尿酸与MASLD肝纤维化的研究进展

Research Progress on Uric Acid and MASLD-Related Liver Fibrosis

摘要: 肝纤维化(Liver fibrosis, LF)是各种慢性肝脏疾病的殊途同归，患病率逐年上升，目前尚缺乏有效的治疗手段。近年来的研究表明，过高的尿酸(uric acid, UA)水平可能是导致肝纤维化的重要因素之一，尤其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD，以前称为NAFLD)中，UA可能通过多种机制参与肝纤维化的发生发展。本文就UA与MASLD肝纤维化的研究进展进行综述，为临床防治MASLD肝纤维化提供新的思路。

Abstract: Liver fibrosis (LF) is a common pathological outcome of various chronic liver diseases, with its prevalence increasing annually. Currently, there are no effective therapeutic strategies. Recent studies suggest that elevated uric acid (UA) levels may be a significant contributing factor to liver fibrosis, particularly in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD, formerly known as NAFLD). UA is implicated in the pathogenesis and progression of liver fibrosis through multiple mechanisms. This review summarizes recent advances in understanding the role of UA in MASLD-related liver fibrosis, aiming to provide new insights for clinical prevention and treatment.

1. 引言

肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理过程[1]，其特征是慢性肝损伤刺激肝星状细胞(Hepatic stellate cell, HSC)活化，进而导致细胞外基质(Extracellular matrixc, ECM)过度沉积，使肝脏结构和功能发生改变[2]。代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD，以前称为NAFLD)的全球成人患病率为32.4%，是肝纤维化的主要原因之一[3]。肝纤维化阶段是MASLD预后的决定性因素，若不及时干预，肝纤维化会进一步进展为肝硬化甚至肝癌，研究显示，肝硬化患者肝源性死亡风险高达54%，因此早期肝纤维化干预至关重要[4]。近年来，越来越多的证据提示，UA水平与MASLD肝纤维化之间存在显著关联。本文旨在综述UA与MASLD肝纤维化之间的关系，探讨UA在MASLD肝纤维化发生发展的潜在机制和临床意义，为临床MASLD肝纤维化的综合管理提供新的治疗策略。

本研究通过系统性的文献检索以探讨尿酸与代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)肝纤维化的关联与研究进展。检索在中国知网(CNKI)、万方数据、PubMed及Web of Science等数据库中进行。检索词围绕“尿酸(Uric acid)”“代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD/NAFLD)”“代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH/NASH)”“肝纤维化(liver/hepatic fibrosis)”三个核心概念展开，并包含其同义词及相关术语(如：高尿酸血症(Hyperuricemia)、肝硬度(Liver Stiffness Measurement)等)。采用布尔逻辑运算符构建检索式，例如：“(uric acid OR hyperuricemia) AND (MASLD OR NAFLD OR NASH) AND (liver fibrosis OR hepatic fibrosis)”。检索限定于近十年发表的中、英文文献，并优先纳入机制研究、队列研究与综述。同时，通过追溯相关文献的参考文献以补充检索，确保获取信息的全面性。

2. 尿酸的代谢及生物学作用

2.1. 尿酸的合成与排泄

尿酸(uric acid, UA)是嘌呤在肝脏中代谢的终产物。体内嘌呤的来源主要有两条途径：一是由体内的氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解而成(内源性)；二是富含核蛋白食物的核苷酸分解而成(外源性)。UA的合成主要在肝脏中进行，肝脏通过调控嘌呤分解代谢酶主导UA生成，其功能状态直接影响血UA水平。黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase, XOD)作为UA生成的核心酶，被认为是调控UA代谢的重要靶点。由于肝纤维化患者肝脏结缔组织增生会破坏正常肝小叶结构，干扰代谢通路，可能导致UA在体内积累。UA生成后通过肾脏(70%)和肠道(30%)进行排泄。UA转运蛋白是UA排泄的关键，肾脏通过近端小管上皮细胞的URAT1、GLUT9等UA转运蛋白调控UA的重吸收与分泌，肠道排泄UA通过ABCG2、GLUT9等UA转运蛋白介导。UA转运蛋白失调可能导致UA排泄不足。

2.2. 尿酸的流行病学

高尿酸血症(Hyperuricemia, HUA)是一种以血清UA水平异常升高为特征的代谢性疾病，其诊断标准为成年人无论男性还是女性，为非同日两次空腹血UA水平超过420 μmol/L [5]。大量研究表明，血UA水平超过420 μmol/L时，痛风、肾结石等疾病的发病风险显著增加。这一阈值与临床症状和并发症的发生密切相关，是综合多中心研究数据后确定的科学界共识。HUA作为一种全球性代谢紊乱疾病，其流行病学分布呈现显著的地域异质性和人群差异。发达国家普遍承担较高疾病负担，美国国家健康与营养检查调查表明，大约21%的成年人被诊断出患有HUA。中国作为发展中国家，患病率从2014年的13.3%升至2017年的17.7%，呈现出逐年上升的趋势[6]。

2.3. 尿酸生物学作用

2.3.1. 抗氧化–促氧化双重作用

UA具有显著的抗氧化特性，能有效对抗由自由基和活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)引起的氧化应激，超过一半的血浆抗氧化能力来自UA。UA通过提供电子及氢离子，有效中和单线态氧分子、氧自由基和过氧亚硝酸盐，从而阻止氧化应激和细胞损伤[6]。然而，当UA水平过高时可能导致抗氧化防御受损，起到促氧化作用。高UA可诱导NADPH氧化酶4 (NADPH oxidase 4, NOX4)的表达和活化，这是一种参与生成ROS的关键酶，NOX4活化后转移至线粒体将导致大量ROS生成，引起氧化应激[7]。同时，高UA还会抑制核因子红系2相关因子2 (Nuclear factor-erythroid 2 related factor 2, Nrf2)抗氧化通路，进一步加重氧化应激[8]。

2.3.2. 促炎作用

UA的促炎作用已经得到充分证实，既往的研究表明，NLRP3 (NOD-, LRR-, and pyrin domain-containing 3, NLRP3)炎症小体在高UA导致的肾纤维化中发挥重要作用。NLRP3炎症小体一种多蛋白复合体，能够感应细胞内的危险信号[9]。在肾脏中，UA直接刺激激活NLRP3炎症小体，NLRP3炎症小体激活后导致IL-1β和IL-18等关键促炎细胞因子大量释放，这些损伤信号将激活肾脏细胞内的TGF-β/Smad通路，诱导细胞自分泌TGF-β等因子，促使肾小管上皮细胞转分化为肌成纤维细胞，过度分泌胶原蛋白等细胞外基质。同时基质降解减少，导致间质纤维化、肾小管萎缩及肾小球硬化，最终破坏肾脏结构，损害肾功能[10]。

3. 高UA与MASLD肝纤维化的流行病学研究

UA水平与MASLD患者肝纤维化显著相关，在不同地区和人群中的研究结果均表现出一致性。一项在我国进行的横断面研究中，纳入了226名NAFLD合并2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者，依据肝脏瞬时弹性成像(FibroScan)评估肝硬度和脂肪变。研究结果显示，在肝纤维化的患者中，UA水平显著高于未发生肝纤维化的患者；且单因素logistic回归分析提示血清UA水平与肝硬度值呈正相关(OR 1.34, P < 0.004) [11]。一项在韩国进行的横断面研究中，共纳入了14495名健康体检人群，根据UA水平将人群分为4组，使用肝纤维化4因子(Fibrosis-4, FIB-4)指数评价肝纤维化；logistic回归模型显示，在MASLD患者中，UA水平最高组患肝纤维化的风险较最低组明显增加，其中男性风险增加125% (OR 2.25; 95% CI: 1.21~4.19; P = 0.013)，女性增加89% (OR 1.89; 95% CI: 1.09~3.27; P = 0.022) [12]。

4. 高UA导致MASLD肝纤维化的可能机制

4.1. 胰岛素抵抗与脂肪变性

胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)与脂肪变性对肝纤维化的发生发展起到关键促进作用。在肝脏中，高UA通过抑制IRS/Akt胰岛素信号通路、激活NLRP3炎症小体或激活ROS/AMPK/mTOR通路等方式诱导IR [13]。当机体出现胰岛素抵抗时，糖代谢受阻，会促进肝脏游离脂肪酸蓄积和脂毒性。UA也可以直接引起肝脏脂肪堆积。Xie等人[14]通过体内外实验证实，高UA可能通过ROS/JNK/AP-1信号通路诱导肝脏脂肪堆积。高UA通过产生ROS诱导c-JunN末端激酶(c-Jun n-terminal kinase, JNK)激活，活化的JNK可以使脂质基因激活蛋白-1 (Activator protein-1, AP-1)转录因子的亚单位c-Jun磷酸化，从而提高其转录活性，引起脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶1的过度表达，诱导肝脏脂肪堆积。

4.2. 氧化应激

氧化应激会促进肝细胞损伤、炎症和细胞外基质沉积，是纤维化发展的关键驱动因素[15]。Nrf2是调控多种抗氧化应激基因表达的转录因子，研究发现高浓度UA会抑制Nrf2抗氧化通路。Sun X等人[16]通过使用UA处理鸡胚胎心肌细胞，结果发现高浓度UA作用下Nrf2的基因和蛋白表达显著下调，其下游的关键抗氧化基因的表达也受到强烈的抑制，最终导致ROS积累和细胞形态恶化。Nrf2抗氧化通路在肝脏通过抑制炎症和肝星状细胞活化发挥保护作用，当该通路受到抑制，可能会导致MASLD发生[17]。kelch样ECH关联蛋白1 (Kelch‑1ike ECH‑associated protein l, Keap1)与Nrf2结合，会抑制Nrf2的表达。Mohs A [18]等人首先通过肝细胞NEMO基因敲除小鼠构建了肝纤维化模型。接着进一步将该模型与肝细胞Keap1基因敲除小鼠杂交，获得双敲除小鼠；结果发现，Keap1基因缺失显著上调了Nrf2的靶基因表达，并且成功逆转了肝细胞NEMO基因敲除小鼠肝脏的胶原沉积和肝星状细胞活化。

4.3. NLRP3炎症小体

NLRP3炎性小体在MASLD进展中发挥重要作用，可以介导肝细胞焦亡、炎症反应和纤维化，加速MASLD进展[19]。Xu Z等人[20]通过动物实验发现，高UA可以激活NLRP3炎症小体/Caspase-1/GSDMD通路介导肝纤维化。该实验通过对小鼠进行西方饮食(Western Diet, WD)喂养，结果发现WD小鼠血清UA水平以及肝脏中NLRP3、Caspase-1、GSDMD-N及炎症因子IL-1β、IL-18的表达较对照组均明显增加，且肝内UA水平升高与焦亡标志物GSDMD-N表达及纤维化程度呈正相关；进一步使用别嘌呤醇干预抑制UA生成以及通过基因敲除技术特异性敲除小鼠肝细胞UA转运蛋白GLUT9以降低UA水平，均可显著抑制NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路活性，减少炎症因子释放，并减轻肝脏纤维化病变。

4.4. 内质网应激

内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress, ERS)是肝纤维化的特征之一。ERS通过3条主要的未折叠蛋白反应通路(IRE1α、PERK、ATF6)诱导脂质蓄积、钙失衡、氧化应激和炎症因子释放，促进肝细胞凋亡、巨噬细胞极化和HSC活化，进而导致肝纤维化发生[21]。研究表明，UA可以触发肝细胞ERS。研究者将人肝癌细胞(Human Hepatocellular carcinomas, HepG2)置于高UA环境下培养48小时后进行测定，发现UA上调了ERS标志物GRP78/94、p-PERK、p-eIF-2α和ATF6的表达，并诱导XBP-1剪接，提示内质网应激信号通路激活[22]。

4.5. 肠道菌群失调

肠道菌群失调与肠道屏障功能障碍、慢性炎症、代谢途径改变以及微生物代谢物的变化密切相关。这些变化不仅影响肝脏的代谢功能，还可能通过肠–肝轴促进MASLD的进展[23]。研究证实，HUA会促进大鼠的肠道微生物群失调和肠道屏障功能受损。Zhou X等人[24]建立了尿酸氧化酶基因敲除大鼠模型以模拟慢性HUA，结果发现，与普通大鼠相比，HUA大鼠粪便中的致病菌，如变形菌门，如Escherichia-Shigella、Enterococcus比例升高，而有益菌，如产丁酸盐的Butyricicoccaceae UCG-009减少；并且HUA大鼠结肠中的紧密连接蛋白表达减少提示肠道通透性增加。

5. 治疗策略

5.1. 黄嘌呤氧化酶抑制剂

黄嘌呤氧化酶抑制剂(Xanthine Oxidase Inhibitors, XOIs)是治疗HUA的传统基石类药物。近年来发现，其代表药物别嘌醇(Allopurinol)和非布司他(Febuxostat)在治疗UA的同时，显示出改善肝纤维化的潜力[25]。Sari DCR等人[26]构建了UA小鼠模型，结果显示，UA处理后小鼠血清UA及肝功能指标明显升高，Sirius红染色和免疫组化提示HSC数量及胶原表达显著增加，且UA处理14天比UA处理7天的小鼠更严重；而进一步使用别嘌醇干预发现，小鼠的UA水平明显下降，HSC活化和胶原沉积也明显减少(表1)。Kakimoto M等人[27]通过使用非布司他对果糖喂养小鼠进行干预，研究发现非布司他显著降低了小鼠血清UA水平(0.98 vs 0.54 mg/dl)，且小鼠总NAFLD活动评分(NAS评分)显著降低，肝组织病理也提示肝纤维化面积减少，脂滴积累显著改善(表1)。

5.2. 钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors, SGLT-2i)是一种新型降糖药，它通过抑制肾脏近曲小管上皮细胞钠–葡萄糖共转运蛋白2功能，减少葡萄糖和钠离子的重吸收，从而增加尿中的葡萄糖排泄。Meta分析显示，SGLT-2i不仅在T2DM患者中能有效降低UA水平，而且在非T2DM患者中也显示出显著的降UA效果[28]。同时，多项研究提示SGLT-2i可以改善肝脏脂肪堆积和纤维化。在一项前瞻性随机对照研究中，将103名T2DM患者随机分为伊格列净组和二甲双胍组，并使用天门冬氨酸氨基转移酶和血小板比值指数(AST to Platelet Ratio Index, APRI)评价肝纤维化。研究结果显示，伊格列净治疗组患者的肝脏脂肪指数以及APRI的改善都显著优于二甲双胍组[29] (表1)。

5.3. GLP-1双靶点药物

近年来，胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)双靶点激动剂在肝纤维化治疗领域取得了突破性进展，这类药物通过同时作用于两个不同的代谢相关受体，产生了协同增效作用，在改善肝纤维化方面尤其表现出显著优势。目前我国已经获批上市的GLP-1双靶点药物包括GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽(Tirzepatide)以及GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽(Masdotide)。一项为期48周的随机双盲III期临床试验(GLORY-1)显示，玛仕度肽6mg治疗48周后，治疗组患者UA水平较基线下降36.70 μmol/L，而安慰剂组反而上升7.91 μmol/L；同时，在基线肝脏脂肪含量(LFC) ≥ 10%的轻中度脂肪肝亚组中，玛仕度肽治疗后通过磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测定的肝脂肪含量(LFC)平均降低80.2%，76%的受试者实现脂肪肝完全消退(LFC < 5%) [30] (表1)。

5.4. 选择性URAT1抑制剂

尿酸转运蛋白1 (Urate Anion Transporter 1, URAT1)是位于肾脏近端小管上皮细胞顶膜上的一种关键的UA转运蛋白。它负责将肾小球滤过液中的约90%的UA重新摄取回血液循环，从而维持体内UA的平衡。苯溴马隆是最早上市及应用最广泛的非选择性URAT1抑制剂，但由于其潜在的肝毒性风险，曾在一些国家使用时受到限制。研究发现，与非选择性URAT1抑制剂不同，高选择性URAT1抑制剂可同时改善UA代谢、胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积。Tanaka等人[31]通过构建高脂饮食(HFD)喂养小鼠模型，并使用高选择性URAT1抑制剂Dotinurad进行干预，结果发现Dotinurad显著减轻了小鼠的肝脏脂肪积累，并降低了NAS评分(表1)。Dotinurad的口服制剂多替诺雷目前已经在我国上市，并且仍有多款新型高选择性URAT1抑制剂处于临床研发阶段。

5.5. GLUT9抑制剂

葡萄糖转运蛋白9 (Glucose Transporter 9, GLUT9)是近年来UA代谢研究领域的焦点靶点，GLUT9主要表达于肾脏近端小管上皮细胞的基底膜和肝细胞中，由SLC2A9基因编码，负责调控全身UA稳态[32]。目前选择性GLUT9抑制剂正处于研发阶段。芹菜素(Apigenin)经研究发现可作为一种天然的GLUT9抑制剂[33]。Hsu MC等人通过建立高脂饮食(HFD)喂养小鼠模型，并每日口服芹菜素干预，共持续12周，结果发现芹菜素能通过上调肝脏Rac1蛋白表达，并激活自噬–线粒体通路，从而改善肝脏脂质积累和胰岛素抵抗[34] (表1)。

Table 1. Advances in the treatment of liver fibrosis with MASLD

表1. MASLD肝纤维化治疗进展

药物/化合物	研究类型	研究设计	样本量	主要发现	局限性
别嘌醇(Allopurinol)	临床前 研究	动物模型：雄性SHRSP5/Dmcr大鼠高脂高胆固醇(HFC)饮食喂养，喂养并给予10%果糖水以诱导高尿酸血症和氧化应激，持续12周。设对照组、尿酸模型组(UA)、尿酸 + 别嘌醇干预组(UAL)。别嘌醇(50 mg/kg)通过口服灌胃给予。	共25只小鼠，每组n = 5	别嘌醇显著减轻了肝脏胶原沉积(纤维化评分)和I型胶原mRNA表达，并减少了活化的肝星状细胞数量。	机制探索不足：研究证实了尿酸–炎症–纤维化轴的存在，但对下游精确信号通路(如NF-κB、TGF-β等)的探讨较浅。
非布司他(Febuxostat)	临床前 研究	动物模型：雄性SHRSP5/Dmcr大鼠。喂养高脂高胆固醇(HFC)饮食，并给予10%果糖水以诱导高尿酸血症和氧化应激，持续12周。设HFC对照组、HFC + 果糖组、HFC + 果糖 + 非布司他组(1.0 mg/kg/天，腹腔注射)。	共15只大鼠，每组n = 5	非布司他降低血清AST、ALT水平和肝脏甘油三酯含量。降低NAS评分，显著降低脂肪变性、小叶炎症和Ishak纤维化分期，下调肝脏MCP-1和TNF-α的mRNA表达。	缺乏直接纤维化指标：该研究未直接评估胶原蛋白沉积等关键纤维化标志物。
伊格列净(ipragliflozin) 钠–葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)	临床研究	前瞻性、多中心、开放标签、随机对照研究(RCT)，纳入患者为日本T2DM合并超重/肥胖，伊格列净或二甲双胍联合西格列汀治疗，治疗24周。	总人数N = 103 (伊格列净组51例，二甲双胍组52例)	伊格列净组患者肝脂肪变性指数显著改善FLI、HSI、NAFLD-LFS下降显著(p < 0.05)；肝纤维化指数APRI显著下降(p = 0.010)。	缺乏直接纤维化证据：研究未通过肝活检等金标准直接评估对肝纤维化的影响，其抗纤维化效果是间接推断的。
玛仕度肽(Mazdutide) (GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂)	临床研究(III期，随机对照试验)	多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。纳入中国超重或肥胖(BMI ≥ 24)成人，皮下注射玛仕度肽(4 mg或6 mg)或安慰剂，每周一次，持续48周。	总人数N = 610 (4 mg组 n = 203，6 mg组n = 202，安慰剂组n = 205)	玛仕度肽治疗48周后，在肝脏脂肪亚组中与安慰剂相比，肝脏脂肪含量相对减少幅度更大。	缺乏直接纤维化证据：研究未通过肝活检等金标准直接评估对肝纤维化的影响，其抗纤维化效果是间接推断的。
多替诺雷(dothrural)URAT1选择性抑制剂	临床前 研究	动物模型：雄性C57BL/6小鼠。HFD饮食喂养(16~18周)诱导肥胖和NAFLD。口服dothrural (50 mg/kg/天)或对照，持续4周	共64只小鼠，每组n = 16	dothrural显著减轻HFD诱导的减脏脂肪变性(steatosis)、炎症(Ccl2、TNF-α)和ALT水平	缺乏直接纤维化证据：未直接评估肝纤维化指标
芹菜素(Apigenin)(天然GLUT9抑制剂)	临床前 研究	动物模型：高脂饮食(HFD)喂养C57BL/6小鼠，每日口服芹菜素(20 mg/kg)，持续12周。	共14只小鼠，每组n = 7	芹菜素通过激活自噬和改善线粒体功能，间接减少了肝细胞损伤和促纤维化因子的表达，这可能会减缓纤维化进程。	缺乏直接纤维化指标：该研究未直接评估胶原蛋白沉积等关键纤维化标志物。

6. 总结

综上所述，UA在MASLD肝纤维化的发生发展中可能发挥着重要的作用，其水平升高与MASLD肝纤维化风险增加显著相关。尽管目前对于MASLD尚无有效的药物治疗手段，但降低过高的UA水平或许可以作为一种潜在的预防MASLD肝纤维化干预策略。未来的研究应着重探讨UA导致MASLD肝纤维化的作用机制，为临床提供更准确的治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。