1. 引言
类风湿关节炎是一种以对称性炎症性多关节炎为主要表现的自身免疫病。除关节损害外，约40%的RA患者可出现关节外表现，涵盖肺部、心血管、肾脏、眼部、骨骼及神经系统等多个器官。其中，肺部是最常受累的器官之一，而ILD又是肺部并发症中最严重的一类[1]。RA-ILD的基本病理改变包括弥漫性肺实质病变、肺泡炎症及间质纤维化，组织学上可表现为淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润，伴或不伴非干酪样肉芽肿形成。研究表明，RA-ILD患者的5年生存率仅为69.71%，显著低于风湿关节炎未合并间质性肺病(rheumatoid arthritis associated non Interstitial lung disease, RA-nonILD)患者[2]。因此，了解RA-ILD的危险因素有助于早期识别高危患者，及时干预以改善预后。
2. RA-ILD人口学特征
2.1. 年龄
Lai等研究发现，RA-ILD患者的平均年龄高于不合并ILD的RA患者。RA-ILD好发于50~69岁人群，发病年龄越大，出现ILD的风险越高，高龄被认为是RA-ILD的独立危险因素[2]。年龄的增长不仅意味着疾病暴露时间延长，细胞衰老及再生能力下降也共同促进肺纤维化的进程。
2.2. 性别
尽管女性RA的发病率约为男性的3倍，但男性RA患者发生ILD的风险通常更高。多项研究证实，男性是RA-ILD的重要危险因素。杨焕丽等的一项Mate分析(纳入15篇文献)表明，男性发生RA-ILD的比值比(OR)为1.78。这种性别差异可能与性激素水平、吸烟率等因素有关[3]。
2.3. 吸烟史
吸烟是目前最明确且可干预的RA-ILD危险因素，与其发生和发展密切相关。吸烟可能通过诱导肺泡上皮细胞中肽精氨酸脱氨酶表达，促进瓜氨酸化蛋白生成，进而诱发自身免疫紊乱及免疫耐受异常。Kronzer等研究发现，累计吸烟史 ≥ 25包年的患者ILD发病率最高，吸烟达30包年或更长时间者发生RA-ILD风险增加6倍[4]。吸烟还可诱发和加剧关节病和肺损伤。此外，其他环境暴露如二氧化硅粉尘、金属粉尘等亦可能损伤肺部或诱发免疫异常。
3. RA-ILD与RA疾病活动度、病程
3.1. 疾病活动度
高疾病活动度与RA-ILD的发生密切相关。DAS28 (Disease Activity Score in 28 joints)是目前国际公认的工具，通过综合RA患者的关节症状、炎症指标等来评估RA病情的活动程度。陈旭等研究显示，RA-ILD组患者的C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、DAS28评分及肿胀关节数均高于RA-nonILD组。有研究显示，DAS28每增加1个单位，ILD的风险上升35%。Sparks等也指出，中高疾病活动度使RA-ILD风险增加2倍[5]。关节受累可作为全身炎症的标志，因此控制疾病活动及全身炎症水平对预防ILD的发生与发展至关重要。
3.2. 病程
多项研究一致表明，RA病程与并发ILD的风险呈正相关，Gochuico BR等发现，病程较长是RA患者累计肺部并发ILD的危险因素。RA病程越长，提示疾病更长的暴露时间。一项基于RA-ILD发病率的研究显示，RA患者在病程达10年、20年及30年时，其ILD的累积发病率分别为3.5%、6.3%以及7.7%，进一步说明RA病程长，其继发ILD的可能性越大[2]。
4. RA-ILD相关的实验室指标、遗传因素
4.1. 自身抗体
自身抗体是RA诊断的重要生物标志物，约80%的RA患者存在自身抗体升高，其中最常见的包括类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)。Gudrun等发现，合并肺实质异常的RA患者的支气管肺泡灌洗液中抗CCP抗体浓度较高，提示这类抗体可能在肺内合成。Li等人研究显示，RF阳性(尤其IgM型)是ILD发展的危险因素。Correia等报道，抗CCP抗体滴度与ILD的发病率呈正相关，高、中、低和阴性滴度组的发病率分别为10.3%、8.82%、4.92%和1.90% [6]。Natalini等对2328名退伍军人研究表明，与抗CCP抗体阴性受试者相比，抗CCP抗体高滴度阳性患者罹患ILD的风险更高，在分段线性样条模型中，RF滴度大于90 IU/ml与ILD风险独立相关[7]。
4.2. 炎症指标
RA-ILD以进行性肺纤维化和炎症为特征，炎症在其发病机制中发挥关键作用。CRP是反映急性期炎症活动的指标，多项研究提示，高滴度阳性的CRP可作为预测RA-ILD风险增加的标志物，但CRP提示急性全身炎症，同时受多种因素影响，特异性较差。KL-6是一种MUC-1黏蛋白，通常表达在人体Ⅱ型肺泡上皮细胞表面，当肺泡基底膜受损时，Ⅱ型肺泡上皮细胞为了修复损伤而增生，从而导致KL-6的分泌增加，这对评估RA的活动性和预测病程有重要意义，因此KL-6被视为评价炎症和肺纤维化程度和活动性的重要标志物。杨金良等通过检测血清KL-6水平发现，与RA组相比，RA-ILD组KL-6明显升高。Natalia等研究发现，其他炎症指标，如IL-1α、IL-6、IL-18、MCP-1/CCL2、MIP1beta (CCL4)和SDF-1α值在RA-ILD患者中通常高于不伴ILD的RA患者[8]。
4.3. 肿瘤标志物
肿瘤标志物主要是指肿瘤细胞或其他细胞响应肿瘤组织合成和释放的生物活性物质，对评估恶性肿瘤的预后和严重程度具有价值。一项大样本多中心研究发现，碳水化合物抗原CA125 (CA125)和CA19-9、癌胚抗原(CEA)可作为特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)患者上皮损伤的生物标志物。另据报道显示，结缔组织病(CTD)相关ILD患者中CA19-9的表达增加，且与一氧化碳的扩散能力(DLCO)呈负相关。郑慕晗等对50例RA患者的研究表明，RA-ILD组血清CA19-9、CA125及CEA水平显著高于RA-no-ILD组。Sargin等研究发现，CA125升高与RA患者发生ILD的风险增加6倍相关[9]。
4.4. 遗传因素
遗传背景及其多态性在RA发病中起着重要作用。某些基因如人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因、MUC5B、SFTPC、RTEL1和TERX的表达与RA-ILD密切相关。近期研究表明，HLA-DRB1*10:01:01、HLA-DQB1*04:01:01、HLA-DRB1*04:05:01和HLA-DPB1*02:01:02与RA易感性高度相关，且携带这些基因的患者抗CCP抗体及RF水平更高。Austin等研究发现，MUC5B rs35705950启动子变体与ILD发生风险增加超过2倍相关[10]。
5. RA-ILD的临床症状、影像学特征
5.1. 临床症状
RA-ILD起病隐匿，早期症状多不典型，多数RA-ILD患者以非肺部症状起病，仅约26.6%的患者以ILD为首发症状。RA-ILD患者常见的呼吸道症状包括呼吸困难和咳嗽，但不少患者无明显症状，此外，关节症状可能导致活动受限，从而掩盖劳累时呼吸困难的症状。陈旭等研究发现，约57.6%的RA-ILD患者在确诊ILD时无呼吸道症状及相关体征，43.7%出现明显的呼吸道症状，仅有18.9%的患者存在明显异常的ILD体征；其中，最常见的呼吸道症状为活动后胸闷、气短；最常见ILD体征的是Velcro啰音或爆裂音，与SMOLEN的研究结果一致。这表明若仅依据症状筛查，将漏诊大量RA-ILD患者[5]。
5.2. 影像学特征
高分辨率CT (HRCT)是诊断RA-ILD的金标准。目前研究证明，RA-ILD的主要影像学特征包括磨玻璃影和网格影，影像学类型以普通型间质性肺炎(UIP)最为常见。薛乐乐等研究显示，UIP型RA-ILD占61.0%，非特异性间质性肺(NSIP)占26.2%，机化性肺炎(OP)占2.8%。国内外研究均提示，UIP型患者较NSIP患者的预后较差，更易发生急性加重，且对糖皮质激素治疗反应不佳。Chen J等研究指出，约44%无呼吸道症状的RA患者在HRCT上可表现为临床前ILD (pILD)或肺间质异常(ILA) [11]。一旦出现明显呼吸困难症状，常提示疾病已进入晚期。因此，使用HRCT进行早期检查对RA-ILD患者的诊断、治疗及预后至关重要。
肺功能检查(PFT)可作为RA-ILD筛查、监测及随访的重要辅助工具，通过检测肺通气功能和弥散功能，可以在临床症状和影像学特征出现异常前早期筛查。ILD常表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能降低。Chai D等研究表明，RA-ILD组的用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)、一氧化碳弥散量(DLCO)及肺总量(TLC)的预测百分比显著较低[12]。尽管PFT被认为是筛查RA-ILD最敏感的方法，然而，在一项研究中，约80%的RA患者观察到DLCO下降，只有5%~15%的患者在肺活量测定中显示限制性通气功能障碍，且除ILD外，其他肺部疾病也可出现肺功能异常，因此，PFT对ILD的诊断缺乏特异性，故不推荐作为RA-ILD患者的常规评估手段。
6. 改善病情抗风湿药
改善病情抗风湿药(DMARDs)类药物包括传统DMARDs、生物DMARDs (bDMARDs)和靶向DMARDs (tDMARDs)。部分研究表明，这些药物在治疗RA的同时可能会诱发或加重ILD。常用的药物如甲氨蝶呤(MTX)和肿瘤坏死因子抑制剂(TNF-α抑制剂)与ILD的关系尚存争议。MTX是RA治疗的
Figure 1. Screening and monitoring pathway for patients at risk of RA-ILD
图1. RA-ILD患者筛查流程
一线用药，Hironao等人报道MTX可能与RA-ILD急性加重相关。然而，也有部分研究显示，MTX并未增加RA-ILD风险，甚至可能延迟ILD的发生。TNF-α是一种来源于单核吞噬细胞的细胞因子，它可以通过促进Ⅱ型肺泡上皮细胞的凋亡来抑制损伤的肺组织的修复，并与其他因子和细胞相互作用参与肺纤维化的发病过程，但其在RA-ILD中的作用机制尚不明确。虽有报道称TNF-α抑制剂可能导致RA-ILD快速严重进展，但W. G. Dixon等研究表明，TNF-α治疗后没有增加RA-ILD患者的死亡率[6]。JAK抑制剂(如托法替布、巴瑞替尼)近年来广泛应用于RA治疗。Vincenzo等的研究表明，约90%的RA-ILD患者使用JAK抑制剂在后续HRCT中没有出现ILD进展，且在观察期间FVC稳定，与Tardella等一致[13]。但也有少数病例报告提出JAK抑制剂可能与快速进展的间质性肺炎有关，但仍缺乏大样本前瞻性数据支持。但不论DMARDs对ILD风险的影响如何，一旦确诊RA-ILD，尤其是表现为普通型间质性肺炎(UIP)型的患者，应考虑使用抗纤维化药物如尼达尼布或吡非尼酮，这些药物已证实可延缓肺功能下降。
7. 展望
综上所述，RA-ILD起病隐匿且预后差，早期识别高危险人群并实施有效监测是改善预后的关键。基于前述多项危险因素，可以对RA患者采取多层次、多步骤的筛查与监测(见图1)。为进一步明确RA-ILD的发病机制并优化临床防治策略，未来研究可以侧重以下方向：1) 开展前瞻性大队列研究：整合临床特征、生物标志物(如KL-6、自身抗体)及遗传易感因素(如MUC5B、HLA基因型)，建立更精确的风险预测模型，尤其注重验证基因–环境(如吸烟)、基因–药物间的协同作用及其量效关系；2) 深入探讨DMARDs与ILD风险的关联机制，利用真实世界数据与药物流行病学方法，评估不同种类药物(如JAK抑制剂、利妥昔单抗)在RA-ILD发生、进展及急性加重中的作用，并为临床用药选择提供高级别证据；3) 推动针对抗纤维化药物在RA-ILD中应用的高质量随机对照试验，明确其疗效、安全性及适用人群特征，同时探索其与免疫抑制剂联合治疗的模式，以期改善患者长期预后。
NOTES
*通讯作者。