针刺调节RAAS、交感神经系统以及血管内皮功能降压的机制研究

Research on the Mechanisms of Acupuncture in Lowering Blood Pressure by Regulating the RAAS, Sympathetic Nervous System, and Vascular Endothelial Function

摘要: 高血压是临床中常见的慢性疾病，针刺对于高血压的疗效在国内外已经得到广泛认可。不过，目前还不清楚针刺降压的具体机理。通过归纳总结以往的大量研究发现，在多系统、多层面上都有针刺的降压作用。针灸降压的具体作用机理可能与多靶点协同调节作用的肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)、交感神经和血管内皮功能密切相关。因此，本文对针刺治疗高血压的作用机制进行具体阐述，旨在为临床及科研工作提供一定的参考。

Abstract: Hypertension is a common chronic disease in clinical practice, and the efficacy of acupuncture for hypertension has been widely recognized at home and abroad. However, the specific mechanism of the antihypertensive effect of acupuncture is still unclear. By summarizing many previous studies, it is found that acupuncture exerts antihypertensive effects in a multi-system and multi-level manner. The specific mechanism of the antihypertensive effect of acupuncture may be closely related to the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), the sympathetic nervous system, and the vascular endothelial function, and there are interactions between multiple systems. Therefore, this paper describes the mechanism of action of acupuncture in the treatment of hypertension, aiming to provide a certain reference for clinical and scientific research.

1. 引言

高血压(hypertension)是一种病理生理学改变常伴有功能性障碍或心脑、肾脏等靶器官结构性损伤进行性发展的临床综合征，以体循环动脉压力持续异常升高(收缩压力 ≥ 140 mmHg和/或舒张压力 ≥ 90 mmHg)为核心病理特征，是心脑血管病的最主要危险因素，也是最常见的慢性疾病。《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，我国高血压患病率呈逐年上升趋势，由1959年的5.1%上升至2018年的27.5%，高血压防治面临巨大挑战[1]。原发性高血压还具有无法根治的特性，只能服用降压药物予以控制，而长期接受降压药物治疗会对人体产生多种不同程度的不良反应[2]。目前国内外学者对于高血压病理生理学研究已取得显著进展，但尚未实现系统性理论共识。多项研究表明，高血压的发生机制主要与肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统以及血管内皮功能的异常有着密切的关联[3]-[5]。

中医学并无高血压病这一范畴，按其临床特征归入“眩晕”“头痛”等病证，以备治疗之用。后有学者研究发现中医“脉胀”理论中脉胀病与高血压病在生理病理方面有相通之处，并提供了新的诊断和治疗高血压病的中医思路[6]。中医治疗高血压以症状为依据，以辨证施治为原则，在临床中取得了相当的疗效。其中针刺疗法作为中医传统外治方法之一，通过疏通经络、调节人体阴阳平衡达到扶正祛邪的作用，实现改善高血压患者临床症状、平稳降压的效果。相比于降压药物所携带不良反应风险，针刺疗法具有成本低廉、安全有效的优势。本研究旨在从针刺治疗的角度出发，结合近年来的研究成果，对高血压的三个关键生理机制，RAAS、交感神经系统的调节作用以及血管内皮功能的影响进行综述，以期为临床治疗高血压病提供更多的参考依据。

2. 针刺调节RAAS降压

RAAS在高血压病的发生与发展中占据举足轻重的地位，作用主要是通过两个途径：一是具有收缩血管、促进组织增殖重塑作用的血管紧张素转化酶(ACE)/血管紧张素II (AngII)途径[7]。二是具有舒张血管、抗组织增殖重塑作用的ACE2/Ang-(1-7)途径[8]。AngII是RAAS分泌的一种重要激素，在高血压病的发生发展中起着至关重要的作用。AngII是由肾素/肾小球旁器球旁颗粒细胞分泌的肾素与血浆中血管紧张素原发生作用，生成无活性的AngI，在ACE的作用下水解生成有活性的AngII。AngII能通过多种方式与其受体结合，从而引起高血压[9]：① 与血管受体作用，引起微血管及静脉收缩；② 与肾脏受体作用，促进肾上腺合成醛固酮(ALD)，促进水、钠离子的再吸收，引起水钠潴留；③ 与中枢受体作用，使交感缩血管中枢兴奋，使缩血管神经递质释放；④ AngII的参与也是心血管重塑的重要环节。有实验研究表明，针刺可以通过调控RAAS机制达到降低血压的目的。罗文杰等[10]的研究表明，针刺“四关”穴能够通过降低患者血清中肾素、AngII和ALD的浓度，从而改善高血压伴有焦虑症状的患者的高血压和焦虑状态。孙国杰等[11]对二肾一夹型高血压大鼠的“后三里”穴分别进行针刺、艾灸、针加灸3种方法，发现均可以通过降低大鼠体内肾素活性，减少AngII、ALD含量，减少血管紧张度，降低外周阻力，以及减轻水钠的潴留，以此实现降压的效果。崔依依等[12]研究不同穴位组合对自发性高血压(SHR)大鼠血压及血清中降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮素-1 (ET-1)和AngII含量的影响。研究发现，刺激“人迎”“曲池”和“足三里”穴可以显著提高大鼠血清中CGRP的浓度，同时降低ET-1和AngII的水平，从而实现良好的降压效果。针刺在中医经络理论中，可以通经脉、调阴阳。针刺体表穴位可“泻其有余，补其不足”，从而使气血调和、阴平阳秘，进而调整血压至正常。高血压的针刺治疗作用与RAAS有着密不可分的联系。

3. 针刺调节交感神经系统降压

交感神经系统过度激活，是高血压病发生与发展的重要原因[13]。交感神经系统可以释放儿茶酚胺类物质(包括肾上腺素和去甲肾上腺素)，并与其受体结合，从而达到调节血压的目的[14]。交感缩血管神经纤维和舒血管神经纤维是支配血管的重要神经，其中以交感缩血管神经纤维为主。交感缩血管神经纤维末梢释放的去甲肾上腺素(NE)会与血管平滑肌的α、β肾上腺受体以及心肌细胞膜上的β₁肾上腺素受体相作用。而NE与α受体的亲和力远大于β受体，因此当交感缩血管神经纤维兴奋时，NE主要起到的是收缩血管的作用。同时，β₁受体作用于心脏，导致心率增快，心肌收缩力增加，心输出量增加，从而致使血压升高[15]。既往研究表明，高血压状态下心血管中枢功能改变，可以导致交感神经活性增强。而其中与高血压关系密切的中枢，主要包括室旁核和延髓头端腹外侧区(RVLM)。当血压异常升高时，外周血流动力学发生改变，导致下丘脑室旁核及延髓核团神经元的形态及功能发生改变，引起外周交感神经活性增高。

RVLM是心交感中枢和交感缩血管中枢所在的区域。在中枢系统内，RVLM与其他支配交感神经的通路也有着直接或间接的联系[14]。众多学者研究显示，针灸可以通过对RVLM心血管前交感神经元活动的调控来达到降低血压的作用。顾蕴辉等[16]研究发现电针刺激大鼠“听宫”穴可以使存在于孤束核和弓状核内的二群β-内啡肽能神经元与RVLM-交感兴奋神经元相作用，以达到降低血压的目的。Tjen-A-Looi SC等[17]研究表明电针对于内脏反射性血压升高的调控，一定程度上表现在通过室旁核向RVLM的投射对于下丘脑室旁核神经元的抑制作用。高昕妍等[18]研究显示，通过在大鼠的耳甲区进行针刺，可以调节植物神经系统的兴奋性，激活交感神经的电活动，从而抑制副交感神经活动，以实现降低大鼠血压的效果。孙嫘等[19]通过针刺SHR大鼠“人迎”穴发现，SHR大鼠RVLM抗氧化能力提高，从而降低了交感神经活性，缓解了高血压反应。依据气海理论，“人迎”穴是“气海”之门户，具有协调阴阳、行气活血之效。若体内气海失司，气机逆乱，挟血上逆，气血不和则发为高血压。另外，由于“人迎”穴特殊的生理位置，针刺“人迎”可以刺激深层的颈动脉窦，以兴奋心迷走中枢、抑制心交感中枢来降低心率并抑制交感缩血管中枢使血管舒张，来降低外周阻力，最终降低血压[20]。由此可以看出，针刺疗法的降压作用机理与交感神经系统密切相关。

4. 针刺调节血管内皮功能降压

血管内皮功能对调节血压的作用十分显著。在正常生理条件下，血管内皮可以产生并释放多种活性物质控制和调节局部血流及全身血压。其中最为重要的是内皮收缩因子和内皮舒张因子。血管内皮收缩因子和内皮舒张因子在血管平滑肌的收缩、增殖以及器官血流量起着重要的调控作用，同时两者之间的相互拮抗关系对于维持基本的血管张力同样非常重要[21]。

内皮缩血管肽(ET)是血管内皮细胞释放的一种血管活性物质，是目前已知效果最强的缩血管活性肽，是调节心血管功能重要的血管内皮收缩因子，对维持基础血管张力与心血管系统稳定状态起重要作用。其不仅存在于血管内皮，也广泛存在于各种组织和细胞中。内皮缩血管肽可分为ET-1、ET-2、ET-3，以ET-1最多，并且ET-1在心血管系统中发挥更重要的作用。ET-1可通过直接的收缩效应来提高外周阻力，使血压升高。ET-1与受体结合后很难分离，因此其作用持久而强烈[22]。一氧化氮(NO)是Furchgott于1978年在研究中发现的一种血管内皮舒张因子，在乙酰胆碱(Ach)的刺激作用下，血管内皮细胞可以释放NO [23]。NO进入平滑肌细胞中，使鸟苷酸环化酶激活，致使紧张的平滑肌细胞得到松弛，以达到疏松血管，降低血压的效果[24]。

ET与NO同为重要的血管内皮活性因子，二者的平衡失调引起的血管内皮收缩与舒张功能障碍，是高血压发病的直接原因[25]。已有研究表明，针刺可以促进生长激素释放肽的释放，激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3k)/蛋白激酶B(Akt)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)信号通路，通过调节血管内皮活性因子的浓度来改善血管内皮的功能，从而达到降低血压的效果[26]。吴清明等[27]研究发现对原发性高血压患者针刺开“四关”并在“百会”穴予以温针灸能够在减少ET含量的同时增加NO的含量，不但取得良好的降压效应，并且对靶器官起到了重要的保护作用。谷文龙等[28]对卒中后高血压患者采用“活血散风”针刺法，证实针刺疗法的降压机制之一是调节NO、ET-1浓度及NO与ET-1比例关系。有学者认为，高血压病属气逆血妄行、阴阳不循道之证，利用针刺的穴位特异性以及配穴方法，可以使五脏六腑气血并调，阴阳归位，气血有序升降[29]。总而言之，通过对血管内皮功能的调节，针刺能够起到很好的降低血压的作用。

5. 高血压三大病理机制的整合调控

RAAS与交感神经系统之间存在着强烈的双向反馈调节关系，形成恶性循环，共同导致高血压的发生。一方面，RAAS的核心活性物质AngII可直接作用于中枢神经系统，特别是作用于下丘脑室旁核和RVLM等心血管中枢的AngII受体，促进交感神经冲动的发放，增加外周NE的释放，从而导致心率加快、心肌收缩力增强及血管收缩[30]。另一方面，交感神经的激活是驱动RAAS的关键因素。肾交感神经纤维末梢释放的NE可直接刺激肾小球旁器的β₁-肾上腺素能受体，促进肾素的释放，从而启动整个RAAS级联反应[31]。

RAAS与血管内皮功能的关系密切且复杂。AngII通过1型血管紧张素受体(AT1)，对血管内皮功能产生显著的负面影响：它不仅抑制eNOS的活性，减少具有舒血管、抗增殖作用的NO的生成[32]；同时还能刺激血管内皮细胞产生和释放最强的缩血管物质ET-1 [33]。这种作用导致了血管舒张/收缩因子的平衡向收缩一侧倾斜。反之，血管内皮功能也影响RAAS的活性。由内皮细胞表达的ACE2可将AngII转化为具有舒血管作用的Ang-(1-7)，从而对抗AngII的负面效应[34]。当内皮功能受损时，这一保护性通路可能减弱。

交感神经系统与血管内皮功能之间同样存在双向通讯。持续的交感神经系统激活可直接损害血管内皮功能[35]。交感神经激活通过α-肾上腺素能机制阻断内皮依赖性和血流介导的NO释放，以影响参与血管张力调节的内皮功能[36]。另一方面，血管内皮功能与交感神经系统也存在逆行作用。血管内皮降低了血管对交感肾上腺素能神经电刺激释放的内源性去甲肾上腺素的敏感性[37]。

综上所述，RAAS、交感神经系统和血管内皮功能共同构成“高血压病理三角”，三者相互驱动，形成网络性失衡。

6. 小结

综上所述，针刺疗法是一种非药物性的治疗方法，已在临床上获得了较好的疗效。类比药物治疗，针刺疗法同样可以通过多种机制，取得降低血压的结局，且具备操作安全简便、副作用小及价格低廉的优势。目前，针刺治疗高血压的作用机制主要从RAAS、交感神经系统和血管内皮功能三个方面进行研究，并且三方面间存在着一定的相互作用。血管内皮释放的多种活性因子通过调控交感神经系统的兴奋性，进而干预中枢神经对心血管功能的调控作用，从而完成对血压稳态的调控。与此同时，并且抑制交感神经系统的过度激活，也能减少对血管内皮功能的直接损伤。另外，交感神经兴奋程度与内皮素含量在RAAS的激活过程中发挥重要作用。

然而，在针刺治疗降压机制的探讨上，仍有许多问题有待深入研究：① 针对不同机制的研究，所采取的干预措施(如穴位选择、刺激方式和参数等)存在差异，使得在综合研究血压降低机制的同时，未能兼顾不同干预方式所引起的效应途径的差异；② 当前针刺疗法降压的腧穴特异性及配穴规律的相关研究较少；③ 不同机制系统之间是相互影响的，目前缺乏对于针刺降压机制各系统之间的交叉关系的临床与实验研究，此方面的研究需进一步加强；④ 目前大部分的研究都没有把中医辨证理论和现代医学客观指标进行结合，这给科学研究和临床实践带来了一定的局限性。目前需进一步全面、深入地阐明针刺疗法的降压机制，从整体和系统的角度理解并掌握针刺在高血压病治疗中的作用，将中医与现代医学的研究相结合，以期为未来研究针刺降压机制研究提供新的思路和想法。

NOTES

^*通讯作者。