1. 引言
在有机合成化学领域，构建复杂且多样化的环状结构一直是研究的核心目标之一，环加成反应作为一种高效构建环状化合物的方法长期以来备受关注。最常见的分类方式是根据每个反应组分对最终环加成产物所贡献的原子数作为前缀来表示，经典的环加成反应，例如以Diels-Alder反应[1]为代表的[4 + 2]环加成以及Huisgen反应[2]为代表的1,3偶极环加成反应在合成环状化合物中发挥了巨大作用，为环状化合物的构建提供了高效的方法。随着合成化学对分子结构多样性和复杂性需求的不断增长，相应的[3 + 3]环加成反应的研究逐渐兴起并蓬勃发展，[3 + 3]环加成反应是通过两个含3原子的反应片段直接构建六元环的环化反应。
2. 3 + 3环加成反应
2.1. 金属催化的[3 + 3]环加成反应
金属催化的[3 + 3]环加成反应是有机合成中构建六元环状结构的重要方法，通过两个3原子合成子在过渡金属催化剂的作用下发生环加成反应从而形成六元碳环或含杂原子的六元环化合物。传统无催化的[3 + 3]环加成反应(如偶极子与亲偶极体的环化)往往需要高温、高压等剧烈条件，且仅适用于高活性底物(如缺电子烯烃、活化炔烃)。而如Pd、Rh、Ir等金属催化剂可通过两种方式活化底物，大幅降低反应能垒。
2016年，邓卫平[3]课题组报道了亚甲胺叶立德1与2-吲哚硝基烯烃2的不对称1,3-偶极[3 + 3]环加成反应合成四氢-γ-咔啉化合物3，该反应使用Cu(CH3CN)4PF6和平面手性二茂铁P,N-配体Ph-Phosferrox为手性催化剂，能有效抑制传统的[3 + 2]环加成反应模式，以高收率及优秀的化学选择性和立体选择性构建了结构重要的四氢-γ-咔啉化合物(图1)。
Figure 1. Synthesis of tetrahydrocarboline compounds by reaction of methyleneamine ylide and 2-indole nitroalkenes
图1. 亚甲胺叶立德与2-吲哚硝基烯烃反应合成四氢咔啉化合物
2018年，赵宇[4]课题组报道了一种高效的铜催化反应，异氰基乙酸酯4与多种易得的氮杂环丙烷5发生[3 + 3]环加成反应，这为制备高价值的四氢嘧啶衍生物6提供了实用途径。值得注意的是，使用对映纯氮杂环丙烷时，可以良好产率生成带有1,3-二氨基单元的二取代四氢嘧啶7，且产物为单一立体异构体(非对映选择性 > 20:1，过量对映体 > 99%) (图2)。
Figure 2. Synthesis of tetrahydropyrimidine derivatives by reaction of isocyanoacetate and aziridine
图2. 异氰基乙酸酯与氮杂环丙烷反应合成四氢嘧啶衍生物
2019年，Dhote和Ramana [5]报道了一种从2-硝基炔基苯8合成芳基假吲哚酮类化合物9的一锅法方案，该方案包括金(III)催化的硝基炔环异构化生成异靛蓝原，以及在合适的路易斯酸介导下，异靛蓝原与环丙烷发生的[3 + 3]环加成反应生成1,2-恶嗪环10 (图3)。
Figure 3. Synthesis of oxazine ring by reaction of 2-nitroalkynylbenzene with polysubstituted cyclopropane
图3. 2-硝基炔基苯与多取代环丙烷反应合成恶嗪环
2024年，王彦波[6]课题组报道了一种高效且简便的银(I)介导的喹啉衍生物11与苯炔酰肼12的环化反应，以中等至优异的产率合成了多种吡咯并喹啉衍生物13，其中包括不同的含氮稠环(图4)。这种方法具有专一的区域选择性和良好的原子经济性，且在温和条件下具有广泛的底物适用范围。
Figure 4. Synthesis of pyrroloquinoline derivatives by reaction of quinoline derivatives and benzyne hydrazide
图4. 喹啉衍生物与苯炔酰肼反应合成吡咯并喹啉衍生物
2025年，吴小伟[7]课题组报道了一种铑(Rh)催化的α,β-不饱和酰胺13与香豆素衍生的碘鎓叶立德14之间的环化反应，以高产率得到了吡喃并[3,2-c]色烯-2,5-二酮15及其衍生物(图5)。大多数产物可通过在乙醇中沉淀，随后简单过滤轻松分离。该方案还具有环境友好、良好的底物普适性、低催化剂负载量下的放大合成以及铑催化剂可回收等优点。
2025年，Jeganmohan [8]课题组报道了一种钌催化的方式实现的苯甲酰胺16与碘鎓叶立德17的位点选择性取代串联环化反应，并以良好至优异的产率得到异香豆素衍生物，在一锅法反应中完成了C-C/C-O键的构建(图6)。在此方案中，碘鎓叶立德充当卡宾替代物，对甲苯磺酰胺在催化体系中作为导向基团后，异香豆素衍生物经芳构化反应合成了具有重要生物学意义的色烯酮衍生物。
Figure 5. Synthesis of pyranocoumarindiones by reaction of rhodium-catalyzed amides and coumarin derivatives
图5. 铑催化的酰胺与香豆素衍生物反应合成吡喃并色烯二酮
Figure 6. Synthesis of isocoumarin derivatives by reaction of ruthenium-catalyzed benzamide and iodonium ylides
图6. 钌催化的苯甲酰胺与碘鎓叶立德反应合成异香豆素衍生物
2.2. 酸碱促进的[3 + 3]环加成反应
酸碱促进的[3 + 3]环加成反应多为常见酸碱，成本远低于贵金属(如Pd、Rh、Ir)或稀有金属催化剂，避免了产物中金属残留的问题，适合大规模合成。温和的条件对底物中的敏感官能团(如酯基、酰胺基、羟基、醛酮基、双键等)破坏较小，可兼容更多复杂结构的底物。例如在合成黄酮类、生物碱时，酸碱催化能避免金属催化可能导致的官能团还原、氧化或配位副反应。机理多为分步机理(亲核中心进攻亲电片段→环化)，反应中间体(如碳正离子、烯醇负离子)的结构和反应性可通过底物设计或催化剂调节灵活控制，适用于多种六元环骨架的构建。酸催化常用于构建吡喃环，碱催化常用于构建哌啶环。
2015年，易文斌[9]课题组报道了一种一锅法[3 + 3]环芳构化反应。通过将α-氟-β-酮酯19和α,β-不饱和酮20进行原位脱氢氟化和互变异构合成多取代酚21和22的新策略(图7)，该方法已应用于生物活性化合物的制备。
Figure 7. Synthesis of polysubstituted phenols by reaction of fluorone esters and unsaturated ketones
图7. 氟酮酯和不饱和酮反应合成多取代酚
2015年，Menon [10]课题组报道了一种通过碱介导的、完全区域选择性的空气氧化[3 + 3]环芳构化反应。该反应使用易得的4-磺酰基巴豆酸酯23或1,3-双苯磺酰基丙烯作为原料，将α,β-不饱和醛和酮24简便转化为芳烃，高产率生成3-(芳基磺酰基)苯甲酸酯类化合物25 (图8)。
2015年，阳华[11]课题组报道了一种通过酸促进的、由靛红衍生偶氮甲碱叶立德26与各类伯胺或环状仲胺的自身1,3-偶极[3 + 3]环加成反应，高效构建了一系列新型双螺吲哚酮–哌嗪环系。使用四氢异喹啉27时，能以良好的非对映选择性得到2,5-双螺吲哚酮–哌嗪骨架28；而使用吡咯烷29或甘氨酸甲酯30时，则以优异的非对映选择性(仅生成单一异构体)得到2,3-双螺吲哚酮–哌嗪骨架31 (图9)。
Figure 8. Synthesis of arylsulfonyl benzoate compounds by reaction of crotonates and unsaturated aldehydes and ketones
图8. 巴豆酸酯和不饱和醛酮反应合成芳基磺酰基苯甲酸酯类化合物
Figure 9. Synthesis of bis-spirooxindole-piperazine ring system by reaction of azomethine ylides and amines
图9. 偶氮甲碱叶立德与胺反应合成双螺吲哚酮–哌嗪环系
2016年，Lee [12]课题组报道了一种在温和的碱性条件下，以3-甲酰基色酮32和1,3-二芳基-2-丙酮33为起始原料通过[3 + 3]环芳构化反应，以良好至优异的产率构建了多官能团间三联苯衍生物。作为该方案的延伸，所合成的间三联苯衍生物34为潜在的高效紫外线过滤剂(图10)。
Figure 10. Synthesis of terphenyl derivatives by reaction of formylchromone and diarylacetone
图10. 甲酰基色酮和二芳基丙酮反应合成三联苯衍生物
2016年，周正洪[13]课题组开发了一种双功能方酰胺35催化的吡唑啉-5-酮36与硝基烯丙基乙酸酯37的对映选择性形式[3 + 3]环加成反应。该反应以高度的立体控制方式得到了具有两个相邻手性中心的高取代四氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物38 (图11)。环化产物可转化为具有生物活性的稠合二氢异喹啉，且具有良好的非对映选择性和对映选择性。
2016年，石枫[14]课题组报道了一种利用手性硫脲–叔胺催化剂39的对映选择性转化反应构建不对称六氢香豆素骨架的方法，实现了4-亚芳基-2-芳基恶唑-5(4H)-酮40与环己烷-1,3-二酮41的不对称[3 + 3]环加成反应，以优异的非对映选择性和高对映选择性(非对映体比例均 > 95:5，对映体比例高达96:4)得到了结构多样的3-氨基六氢香豆素衍生物42 (图12)。
Figure 11. Synthesis of tetrahydropyranopyrazole compounds by reaction of pyrazolone and nitroallyl acetate
图11. 吡唑啉酮与硝基烯丙基乙酸酯反应合成四氢吡喃并吡唑类化合物
Figure 12. Synthesis of hexahydrocoumarin derivatives by reaction of aryl oxazolone and cyclohexanedione
图12. 芳基恶唑酮与环己二酮反应合成六氢香豆素衍生物
2020年，张祥志[15]课题组报道了一种高效的布朗斯特酸催化的[3 + 3]环加成反应，该反应涉及由炔丙醇43原位生成的(氮杂)对醌甲基化物44与萘酚衍生物45之间的1,8-共轭加成/6-endo环化过程。此方案为在温和条件下制备官能化吡喃香豆素类化合物46提供了一种有效方法(图13)。
Figure 13. Synthesis of pyranocoumarins by reaction of p-quinone methylates and naphthol derivatives
图13. 对醌甲基化物与萘酚衍生物反应合成吡喃香豆素类化合物
2021年，韩波[16]课题组报道了一种叔胺催化的[3 + 3]环芳构化反应，用于绿色合成三氟甲基官能化的全取代苯甲腈，该策略具有专一的化学选择性、高原子经济性、反应条件温和且使用环境友好的试剂。此方法通过2-苯甲酰基-3-苯基丙烯腈47和4-氰基-3-(三氟甲基)-3-丁烯酸酯48为原料，在DABCO的催化下可快速构建独特的三苯基取代二氰基苯甲酸酯产物49 (图14)。通过成功的放大合成，证明了该反应的实用性和可靠性，机理研究表明，该反应由分子间Rauhut-Currier反应引发。
2022年，安进公司的Dai [17]小组报道了一种催化的[3 + 3]环芳构化反应，以易得的烯醛/炔醛/烯酮50和烯胺51为起始原料，通过FeCl3和吡咯烷盐酸为催化剂得到了带有多种官能团的三取代或四取代吡啶骨架52 (图15)，且该方法已在50克规模上得到验证。
Figure 14. Synthesis of fully substituted benzonitrile by reaction of benzoyl acrylonitrile and cyanotrifluoromethylbutenoate
图14. 苯甲酰基丙烯腈和氰基三氟甲基丁烯酸酯反应合成全取代苯甲腈
Figure 15. Synthesis of a variety of substituted pyridine skeletons by reaction of enamines with unsaturated aldehydes and ketones
图15. 烯胺与不饱和醛酮反应合成多种取代吡啶骨架
2.3. 卡宾催化的[3 + 3]环加成反应
卡宾催化区别于酸碱介导、金属催化的核心优势在于非质子且非配位的精准活化，卡宾可通过共价键结合底物生成活性中间体，同时利用自身环骨架的空间位阻与电子效应调控反应路径，高效合成复杂分子。避免了金属催化中金属配位导致官能团失活的问题，也避免了强酸强碱对敏感官能团的破坏。
2014年，Chi [18]课题组报道了一种卡宾催化的[3 + 3]环芳构化反应构建苯环。该方法不依赖预先存在的芳香环，而是通过NHC催化的烯醛53和不饱和酮54以高产率生产了四取代苯55 (图16)，该策略的简便性和高效性适用于大规模制备生物医用材料和功能材料。
Figure 16. Synthesis of tetrasubstituted benzene by reaction of aldehyde and unsaturated ketone
图16. 烯醛和不饱和酮反应合成四取代苯
2021年，杜鼎[19]课题组报道了一种通过氮杂环卡宾催化的炔基酯56与苯并呋喃衍生物57的[3 + 3]环加成反应，用于快速构建结构独特且具有潜在生物活性的苯并呋喃[3,2-b]吡咯-2-酮类化合物58 (图17)。该方案在温和反应条件下为目标分子的合成提供了一种高效简便的方法，具有广泛的底物适用范围和优异的化学选择性。
2023年，杜鼎[20]课题组报道了一种通过氮杂环卡宾和NHC催化的炔基酯56与烯醇化酮59的[3 + 3]环加成反应合成2H-吡喃-2-酮60的新合成方法(图18)。
Figure 17. Synthesis of benzofuran pyrrolone compounds by reaction of alkynyl ester and benzofuran derivatives
图17. 炔基酯与苯并呋喃衍生物反应合成苯并呋喃吡咯酮类化合物
Figure 18. Synthesis of pyranone by reaction of alkynyl ester and enolizable ketone
图18. 炔基酯与可烯醇化酮反应合成吡喃酮
2023年，齐静[21]课题组报道了一种通过氮杂环卡宾催化的5-氨基吡唑59与烯醛60的[3 + 3]环化反应，实现了吡唑并[3,4-b]吡啶酮61的对映选择性构建。该方案不仅为制备各种取代的吡唑并[3,4-b]吡啶酮提供了高效的合成途径，还为快速合成对映纯螺吲哚酮衍生物62提供了有效方法(图19)。这种策略不仅具有底物范围广、反应条件温和、对映选择性优异的特点，而且为制备对映纯螺环化合物提供了有效的方法。
Figure 19. Synthesis of pyrazolopyridone and enantiopure spirooxindole derivatives by reaction of aminopyrazole with enal and its derivatives
图19. 氨基吡唑与烯醛及其衍生物反应合成吡唑并吡啶酮和对映纯螺吲哚酮衍生物
2024年，付振乾[22]课题组报道了一种卡宾催化的乙烯基氧硫叶立德62与烯醛63的[3 + 3]环加成反应，该方法能高效合成一系列2-亚硫基-3-环己烯-1-酮类化合物64 (图20)，且原子经济性高，所得产物中含有的硫氧鎓叶立德片段具有进一步合成转化的潜力。
Figure 20. Synthesis of sulfinyl cyclohexenones by reaction of vinyl sulfoxonium ylides and enals
图20. 乙烯基氧硫叶立德与烯醛反应合成亚硫基环己烯酮类化合物
2024年，段小勇[23]课题组报道了一种通过氮杂环卡宾催化的2-氨基醌65与烯醛66的[3 + 3]环加成反应，成功构建了氮杂蒽醌67 (图21)。该反应起始原料易得、反应条件温和以及产物转化灵活。此外，该策略的阻转选择性版本合成了多种具有碳–氮轴手性的氮杂蒽醌类化合物，产率中等，对映选择性中等至良好。
Figure 21. Synthesis of azaanthraquinone by reaction of 2-aminonaphthoquinone and olefine aldehyde
图21. 2-氨基萘醌与烯醛反应合成氮杂蒽醌
2.4. 其他类型的[3 + 3]环加成反应
除了金属催化、酸碱介导和卡宾催化外，[3 + 3]环加成反应还存在有机小分子催化(非卡宾类)、光催化、电催化等其他类型。这些反应通过不同的活化机制构建六元环状结构，在合成化学中针对特定场景(如手性合成、绿色化学、复杂分子修饰)展现出独特价值，同时也受限于自身催化、活化模式的固有特性。
2020年，石枫[24]课题组报道了一种在六氟异丙醇(HFIP)与手性磷酸(CPA)的协同催化下，2-吲哚甲醇68与硝酮69的区域及对映选择性[3 + 3]环加成反应合成二氢吲哚并六元杂环化合物70 (图22)。该方法不仅实现了首例有机催化的2-吲哚甲醇和硝酮的C3-亲核不对称[3 + 3]环加成反应，还揭示了一种新的协同催化模式。
Figure 22. Synthesis of dihydroindole six-membered heterocyclic compounds by reaction of indole methanol and nitrone
图22. 吲哚甲醇与硝酮反应合成二氢吲哚并六元杂环化合物
2023年，冯超[25]课题组报道了一种芳基环丙烷71与硝酮72的光氧化还原催化[3 + 3]偶极环加成反应生成1,2-恶嗪烷73，该反应的关键在于借助光氧化还原催化通过单电子转移(SET)氧化实现底物的活化，此反应在温和条件下进行，具有优异的区域选择性、立体选择性和多样化的取代模式，且官能团兼容性良好(图23)。
2024年，Shingo [26]课题组报道了一种通过芳基环丙烯74与多环芳香偶氮甲碱叶立德75在液相中发生[3 + 3]环加成反应合成3a2-六氮杂并六苯并晕苯鎓盐76的策略，这类盐是阳离子型氮嵌入HBC衍生物(图24)，此外，研究人员还对氮杂HBC前驱体进行了表面聚合，以合成基于氮杂HBC的人字形石墨烯纳米带，为氮嵌入HBC衍生物在多种潜在应用中的进一步利用提供了可能。
2025年，刘磊[27]课题组报道了一种在电化学条件下，苯酚77与腙78之间发生[3 + 3]环加成反应生成多种1,3,4-恶二嗪类化合物79 (图25)。该反应对多种苯酚和腙底物均表现出良好的普适性，此外，该方案具有优异的原子经济性和步骤经济性，而且克级反应证明了该方法的可扩展性。
Figure 23. Synthesis of tetrahydrooxazine by reaction of aryl cyclopropane and nitrone
图23. 芳基环丙烷与硝酮反应合成四氢恶嗪
Figure 24. Synthesis of 3a2-hexaaza-peri-hexabenzocoronenium salts by reaction of arylcyclopropenes and polycyclic aromatic azomethine ylides
图24. 芳基环丙烯与多环芳香族甲亚胺叶立德反应合成3a2-六氮杂并六苯并晕苯鎓盐
Figure 25. Synthesis of oxadiazine compounds by reaction of phenol and hydrazone
图25. 苯酚与腙反应合成恶二嗪类化合物
3. 结论与展望
传统无催化的[3 + 3]环加成反应(如偶极子与亲偶极体的环化)需在高温(通常>100℃)、高压条件下进行，反应能耗高且操作风险大，未活化的烯烃与偶极子反应时，即使在高温高压下，反应收率仍低于20%，难以满足合成需求。近十年的研究中，[3 + 3]环加成反应形成了以催化体系为核心的多分支技术路线，以过渡金属为催化剂，通过配位活化底物降低反应能垒，可实现高化学选择性、立体选择性合成；采用常见酸碱(如布朗斯特酸、叔胺、吡咯烷盐酸)作为促进剂，成本远低于贵金属催化剂，且无金属残留问题，适合工业化大规模生产，但是往往需要当量的酸碱来促进反应；氮杂环卡宾催化通过非质子、非配位的共价键活化模式，既避免金属催化中官能团因配位失活的问题，又规避强酸强碱对敏感官能团的破坏，适合复杂多官能团分子的合成；除上述三类主流反应体系外，有机小分子协同催化、光催化、电催化等新兴技术为[3 + 3]环加成反应提供了更多可能性。
[3 + 3]环加成反应凭借高效成环、高原子经济性、多样催化体系及广泛应用场景，已成为有机合成领域构建六元环的核心方法，尤其在复杂分子骨架构建与绿色合成中展现出不可替代的价值。然而，该反应仍存在底物适用性局限、选择性与效率待提升、催化体系成本与残留等问题。未来研究需进一步开发低成本、高选择性的非贵金属催化或设计多催化协同反应体系，突破底物范围与选择性瓶颈，探索室温、常压下的绿色反应条件(如纯水溶剂、无溶剂体系)，结合计算化学预测反应活性，定向设计针对天然产物、药物分子的[3 + 3]环加成反应路线，推动该反应从基础研究走向工业化应用。
总之，[3 + 3]环加成反应作为一种高效构建六元环结构的方法，随着其不断发展和完善将为有机中间体、药物分子、材料分子等的合成提供重要手段，并在未来展现出更广阔的应用前景。
基金项目
本项目得到甘肃省科技计划项目(项目编号：25YFWA016、22YF7GA144)和国家自然科学基金项目(项目编号：22161026)的资助。
NOTES
*通讯作者。