摘要: 套细胞淋巴瘤是一种较为少见的B细胞淋巴瘤，兼具惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤的特点。典型的套细胞淋巴瘤表现为单一的淋巴细胞增殖，根据组织结构可呈结节型、弥漫型、套区型或罕见的滤泡生长方式，其中以弥漫型最为常见，滤泡生长方式的套细胞淋巴瘤极为罕见。本文报道了具有滤泡生长方式的套细胞淋巴瘤2例，旨在探讨其病理特征及鉴别诊断要点，以提高对该特殊生长方式套细胞淋巴瘤的认识与诊断水平，避免漏诊或误诊。
Abstract: Mantle cell lymphoma (MCL) is a relatively rare subtype of B-cell non-Hodgkin lymphoma that shares clinicopathological features of both indolent and aggressive lymphomas. Histologically, classical MCL is characterized by a monomorphic proliferation of lymphocytes arranged in a variety of architectural patterns, including nodular, diffuse, mantle zone, and the exceptionally rare follicular growth pattern. Among these, the diffuse pattern is most frequently encountered, whereas the follicular variant is exceedingly uncommon. Herein, we report two cases of MCL exhibiting a follicular growth pattern. The purpose of this report is to elucidate the pathological characteristics and key diagnostic criteria for this morphological variant, with the aim of improving recognition, enhancing diagnostic accuracy, and reducing the potential for misdiagnosis or underdiagnosis.
1. 病例报告
1.1. 临床资料
病例1：男性，67岁。以“发现淋巴结肿大10余天”于当地医院就诊，无发热、盗汗、体重下降等，实验室检查：血β微球蛋白3.77 mg/L，骨髓活检未见异常，其他实验室检查未见明显异常。
病例2：男性，66岁，以“发现双侧腹股沟包块半年，颈部包块3月”于当地医院就诊，双侧腹股沟包块大小约1.5 × 1.0 cm，活动度差，质硬，颈部无痛性包块6.0 × 4.0 cm，无发热、盗汗、体重下降等，于当地医院就诊首次病理活检考虑滤泡性淋巴瘤。实验室检查：血常规：白细胞计数3.52 × 109/L、血红蛋白测定138 g/L、血小板计数170 × 109/L，红细胞沉降率测定：红细胞沉降率25 mm/h；肝肾功离子、乳酸脱氢酶未见明显异常。免疫球蛋白轻链比值(κ/λ) 1.96、免疫球蛋白IgG定量测定17.8 g/L。
1.2. 病理检查
a示病例1中大小不一的滤泡结节，具有滤泡形态(HE 20×)；b示病例2中大小不一的滤泡结节，套区可见(HE 20×)；c示病例1中肿瘤细胞，胞质少，核型不规则，似中心细胞(HE 200×)；d示病例1中部分肿瘤细胞，胞质淡染，似单核样B细胞(HE 200×)。
Figure 1. The microscopic morphology of Case 1 and Case 2
图1. 示病例1与病例2的镜下形态
病例1：送至我院病理会诊：镜下见淋巴结结构破坏，呈滤泡样结构(图1(a))，滤泡内细胞中等大小，胞浆稀少，核呈卵圆形或不规则(图1(c))，部分细胞胞质淡染色(图1(d))，可见核沟，核分裂象可见，间质玻变，小血管增生，可见被膜受累。免疫组化(图2(a)~(f))：CD20 (+)、CD3 (−)、CD21示增生破损FDC网、Ki-67残存生发中心70%间区30%、BCL2 (+)残存生发中心(−)、CD5 (+)、CyclinD1 (+)、SOX11 (+)、CD10及BCL6残存生发中心(+)、CD38少数(+)、CD43 (+)，原位杂交EBER (−)，FISH检测存在CCND1基因重排。
病例2：来我院病理会诊：镜下见淋巴结结构破坏，见大小不等滤泡样结构，套区可见(图1(b))，滤泡内细胞体积小，胞浆少，卵圆形或不规则形，可见核沟，间质见硬化小血管，被膜受累。免疫组化：CD20滤泡(+)、CD3 (−)、CD23示增生破损FDC网、Ki-67残存生发中心60%，间区5%、BCL2 (+)、CD5 (+)、CyclinD1 (+)、SOX11 (+)、CD10及BCL6 (+)、CD38间区部分(+)、CD43 (−)，原位杂交：EBER (−)，FISH检测存在CCND1基因重排。
a示CD21 (EnVision法，40×)；b示CD3 (EnVision法，40×)；c示CD20 (EnVision法，40×)；d示BCL-2 (EnVision法，40×)；e示CyclinD1 (EnVision法，40×)；f示SOX11 (EnVision法，40×)。
Figure 2. The immunohistochemistry of Case 1
图2. 示病例1的免疫组化
1.3. 病理诊断
病例1和病例2病理诊断均为套细胞淋巴瘤。
1.4. 随访
病例1中患者予以BR方案一周期治疗，治疗结束后查体触诊左侧颈部淋巴结及左侧腹股沟淋巴结较前缩小；病例2中患者先行R-CHOP方案治疗一月后，后交替予以R-DHAP方案进行化疗，目前为初期治疗阶段，无其他不适。
2. 讨论
套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma, MCL)是一种源自淋巴滤泡套区、CD5阳性的外周成熟B细胞恶性肿瘤，占全部非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphomas, NHL)的3%~7%。该病多见于老年男性(男女比例 > 2∶1)，中位发病年龄约60岁，最常侵犯淋巴结，其次为脾脏和骨髓[1] [2]。多数MCL肿瘤细胞为弥漫性生长方式，肿瘤细胞多为排列拥挤、单一成片的小至中等大的淋巴细胞，核型不规则，胞质少，形似中心细胞[3]。肿瘤细胞表达B细胞免疫组化标记，特征性表达CD5、CyclinD1和SOX11。大约95%的MCL存在t (11; 14) (q13; q32)染色体易位，即CCND1/IGH易位，是MCL独特的特征性分子学标记[4]。
MCL组织学形态上分为套区生长型、结节型及弥漫型，其中弥漫型最常见，在第四版WHO淋巴造血系统肿瘤分类中提到了罕见的滤泡样生长方式，未提及明确组织学形态[5]。在弥漫型中，肿瘤细胞弥漫性浸润，累及生发中心及间区，呈弥漫性排列。在套区生长型中，通常可见淋巴结结构，肿瘤细胞增殖并扩大，围绕萎缩的生发中心形成增厚的套区；在结节型中，形态呈模糊结节状，结节内均为肿瘤细胞，无明显生发中心及套区，形态类似于低级别滤泡性淋巴瘤[3] [6]。
在细胞学形态上，MCL分5种不同的细胞亚型：经典型；侵袭性类型，包括母细胞亚型、多形性变异；其他变体，包括小细胞亚型和边缘区样变体[1] [6]。其中最常见的细胞亚型为经典型MCL，由形态较单一的小至中等大淋巴细胞组成，核形不规则，形似中心细胞，胞质稀少。上述五种细胞形态分类中侵袭性亚型恶性程度更高，表现形式多为弥漫型，可偶尔表现为套区生长型或结节型[7] [8]。
本文中2例病例均具有滤泡样结构，低倍镜下见大量增生的大小不一的滤泡，可见套区结构，但无明显增宽，滤泡内见形态单一的肿瘤细胞，呈经典型MCL细胞学形态，似中心细胞，核不规则，部分肿瘤细胞类似边缘区单核样B细胞，胞质淡染。免疫组化示肿瘤细胞B细胞标记阳性，均表达CD5、CyclinD1及SOX11，FISH检测2例均存在CCND1基因重排，进一步明确了MCL的诊断。滤泡样生长方式的MCL罕见，与套区生长型及结节型镜下形态不同。与结节型MCL相比，后者则无套区，且呈大小不一的结节，部分结节可融合，结节内为形态一致的肿瘤细胞；与套区生长型相比，滤泡生长方式则无明显的套区增厚，且无萎缩的生发中心，形态似滤泡。
MCL具有多变的生长方式及细胞形态，尤其是本文中2例具有滤泡样结构，在诊断过程中困难，病例2首诊中病理活检曾误诊为滤泡性淋巴瘤，本病需要与以下疾病进行鉴别：① 滤泡性淋巴瘤：呈滤泡样结构，滤泡内肿瘤细胞为中心细胞、中心母细胞或混合存在，且生发中心标记CD10、BCL-6多为阳性表达，而本文2例肿瘤细胞虽似中心细胞样形态，但CyclinD1及SOX11阳性，且生发中心标记阴性，可与其鉴别。② Castleman病(透明血管型)：常发生在局部淋巴结肿大的年轻患者，可见滤泡结构，生发中心萎缩，外套层小淋巴细胞层次增多常呈同心圆状排列，套区小淋巴细胞无异型性，透明变性小血管穿过套区进入生发中心形成“洋葱皮”样结构，不具有MCL特征性的分子改变及免疫组化，而本文中2例MCL特征性免疫组化阳性表达，可进行鉴别[9]。③ 初级滤泡：由BCL2阳性的成熟小B细胞构成，无套区结构，缺乏生发中心，细胞无异型性，且FDC网相对完整，不表达MCL的特异性标记CyclinD1、SOX11，与滤泡样生长方式MCL可通过FDC网的完整性及MCL的特异性免疫组化标记鉴别。④ 原位套细胞淋巴瘤：肿瘤细胞局限于淋巴滤泡的套区，生发中心正常存在，并且无或轻度套区扩张，CyclinD1阳性的肿瘤细胞仅位于套区内层，而本例滤泡样结构内未见明确生发中心，并在其内见肿瘤细胞CyclinD1阳性表达[10] [11]。
本文中2例主要以罕见的滤泡样生长方式为主，具有套区结构，且其内见形态单一肿瘤细胞生长，未见萎缩生发中心，与套区生长型及结节型镜下形态具有差异。目前，滤泡样生长方式的MCL潜在机制尚不明确，有学者提出早期MCL细胞可能转运或定位到生发中心，形成此类生长模式[12]。2011年Edlefsen [12]等在1例患者中发现一种不寻常的“原位MCL”组织学模式，即CyclinD1阳性细胞在生发中心内分散表达，而套区不表达，遂作者提出了MCL一种新的“滤泡原位”生长模式。随后，Adam [13]等在2例病例中发现具有滤泡内生长模式的MCL病例，CyclinD1阳性肿瘤细胞仅局限于滤泡中心，均表现出MCL的经典免疫表型，即CD5、CyclinD1、BCL2和SOX11的共表达，与本文2例组织学形态相符，Ki-67增殖指数 < 10%，临床病程相对缓慢，其中1例患者接受了六个周期的CHOP治疗并达到完全缓解。Markus [14]等人在对351例MCL病例进行回顾性研究中，未提及此类罕见生长方式，并将结节型与套区生长型统一划分为结节性，分为主要结节性(>50%结节性生长)或主要弥漫性(<50%结节性生长)，主要弥漫性MCL中淋巴结整体形态破坏更为严重，预后更差。Yuan [15]等对35例套区生长型MCL研究发现极少数套区生长型MCL可存在套区轻度增厚或正常，与本例镜下形态相似，但肿瘤细胞围绕正常或萎缩生发中心生长。
鉴于MCL的侵袭性特点，早期的精准诊断极为关键，本文报道的2例均具有滤泡样生长方式，具有迷惑性，在诊断中应掌握MCL的不同生长方式及细胞学形态，明确MCL与其他淋巴瘤的鉴别诊断，并与其特征性免疫组化及其他辅助检测相结合提升诊断的准确性。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
基金项目
陕西省重点研发项目(2023-YBSF-668)。
NOTES
*通讯作者。