慢性乙型肝炎流行病学特点和预防进展

Epidemiological Characteristics and Advances in Prevention of Chronic Hepatitis B

摘要: 慢性乙型肝炎(CHB)是全球重大公共卫生问题。本文系统综述2018~2024年34项中英文研究，结合我国CHB预防指南(2022版)、WHO 2024年CHB预防指南，分析CHB的流行病学特征及预防进展。结果显示：(1) 全球流行呈显著地域差异，高分布地区以发展中国家为主，低分布地区以欧美洲发达国家为主；(2) 中国2011~2021年发病率显示，我国仍为CHB高流行地区，现阶段西北及部分华北地区、华南地区为我国主要乙肝分布聚集区；(3) 母婴阻断预防仍旧是我国乙肝防治的重点，未来需加强疫苗接种和区域化防控策略。

Abstract: Chronic hepatitis B (CHB) is a major global public health issue. This paper systematically reviews 34 Chinese and English studies from 2018 to 2024, integrating China’s CHB Prevention Guidelines (2022 edition) and the WHO 2024 CHB Prevention Guidelines to analyze the epidemiological characteristics and prevention progress of CHB. The results indicate: (1) Significant regional disparities exist in global prevalence, with high-distribution areas primarily in developing countries and low-distribution areas concentrated in developed nations of Europe and the Americas; (2) Incidence data from China (2011~2021) demonstrate that the country remains a high-prevalence region for CHB, with current major distribution clusters located in the northwest, parts of northern China, and southern China; (3) Mother-to-child transmission prevention remains the focal point of China’s hepatitis B control efforts, necessitating reinforced vaccination programs and regionalized prevention strategies in the future.

1. 引言

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B, CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染引起的以肝脏损害为主的传染病。HBV的主要传播途径包括母婴传播、医源性传播及性行为传播等[1]-[4]。其中，在我国母婴传播是最主要的传播方式，乙肝e抗原阳性母亲的新生儿感染HBV风险可高达70%~90%，且超过90%的感染者可发展为慢性乙肝。我国乙肝相关的肝硬化和原发性肝癌的发病率及死亡率均居高不下，每年因原发性肝癌死亡的人数占全球总数的55%，且1990至2016年间乙肝导致的慢性肝病负担呈上升趋势，显示其作为公共卫生问题的严峻性[5]。为实现WHO2030年消灭乙肝卫生目标，作为展望与总结，本文对国际及我国乙肝流行病学特征及预防进展综述如下。

2. 流行病学特征

2.1. 全球范围流行特点

从全球视角来看，尽管慢性乙型病毒性肝炎(CHB)感染率显著下降，但仍然是重要的公共卫生问题。2019年，全球约有3.16亿人感染慢性HBV，全年龄段感染率为4.1% (3.7%~4.5%)，较1990年下降31.3% (29.0%~33.9%)，较2015年下降6.8% (5.5%~8.3%)。1990至2019年及2015至2019年间，所有世卫组织区域的慢性HBV感染率均呈下降趋势。2019年，西太平洋地区感染率最高(7.1% [6.3%~7.9%])，其次为非洲地区(6.5% [5.8%~7.3%])，而欧洲地区最低(1.1% [1.0%~1.2%]) [6]。

在儿童人群中，5岁以下婴幼儿HBsAg感染率亦显著下降。全球5岁以下儿童HBsAg感染率由1990年的76.8% (76.2%~77.5%)下降至2015年的5.2% (4.3%~6.1%)，2019年进一步降至1.0%。区域差异明显：西太平洋地区下降幅度最大(约−93.6%)，非洲地区仍为5岁以下儿童感染率最高的区域(2.7% [2.2%~3.2%])，而美洲地区最低(0.08% [0.06%~0.11%])。整体趋势显示，自1990年以来，无论全年龄段人群还是儿童人群，全球CHB感染率均持续下降，但高流行区域仍需重点关注和干预。

CHB高流行区域主要集中在中国、印度、印度尼西亚、尼日利亚、巴基斯坦、埃及、泰国、韩国、孟加拉国和缅甸等国家。以非洲为例，该大陆共有54个国家，低流行区域为埃及、塞舌尔和摩洛哥，其余国家处于高流行或高中间流行区域。例如，几内亚HBsAg流行率为15.06%，斯威士兰为19.00%。非洲较高的CHB流行率与经济发展水平及乙肝预防进展密切相关。相对落后的经济条件和卫生设施限制了早期预防和传播控制，从而导致CHB高流行。对于实现WHO 2030年消除乙肝的目标而言，该区域仍需重点关注。相比之下，北美、南美及欧洲等发达国家为CHB低流行区域。欧洲整体人群HBsAg平均流行率约为2.06%，大部分西欧国家处于低流行区，例如英国、爱尔兰和罗马尼亚的流行率分别为0.01%、0.03%和5.61%。美洲发达国家的CHB基数总体较低，美国现存HBV感染者约为80,500~1,405,000例，人群HBsAg总体流行率为0.8%~1.2%，其中其他国家移民至美国的人群中，HBsAg流行率高达3.45%。在这些易感人群中，亚裔美国人及印第安人群的感染风险相对更高[7]。

2.2. 我国流行病学特点

我国仍为CHB高流行地区，中国CDC2014年调查结果显示，1~29岁人群的HBsAg阳性率为2.94%，5岁以下儿童为0.32% [8]。Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国HBsAg一般人群流行率为6.1%，慢性HBV感染者约8600万例[9]。我国现有约7500万例慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约59.78% 的感染者在调查前已知晓自身感染状态，在已确诊的感染者中，38.25% (约1700万人)具有抗病毒治疗指征，但仅17.33% (约300万人)正在接受抗病毒治疗[10]。

2011~2021年，我国乙肝年均发病率在青海、新疆、广东、海南最高，分别为 178.00/10万、159.49/10万、131.68/10万、128.98/10万，在北京、天津、江苏、浙江最低，分别为9.37/10万、14.75/10万、16.16/10万、28.12/10万。2011-2021年期间，乙肝发病率在山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、浙江、福建、河南、 贵州、云南、陕西、甘肃、宁夏、新疆等地呈显著下降趋势，在安徽、山东、湖南、广西、海南、西藏等地呈显著上升趋势，差异均有统计学意义(P < 0.05) [11]。

根据乙肝病例构成比逐年变化趋势将我国区域划分为呈现上升趋势与下降趋势的地区，就上升趋势区域与下降趋势区域具体省份流行病学研究呈现：

1) 呈现上升趋势省份中，广西壮族自治区自1992年将乙肝疫苗纳入免疫规划管理、2009~2011年在全区范围内开展了15岁以下人群补种乙肝疫苗工作，研究表明2005~2022年乙肝发病率、地区间发病率及其变化趋势有差异，发病主要以男性、农民、25~29岁人群为主[12]。从性别分布来看，男性发病率高于女性，与国内伍凤云等[13]有关研究一致。30岁以下各年龄组急性乙肝病例的构成比呈下降趋势。虽然广西壮族自治区较全国其他省份呈上升趋势，但低年龄群体乙肝的感染率下降，说明疫苗的防控政策取得了一定的成效，针对病例基数大的现状，需要对确诊病例严格执行抗病毒治疗以达到防控目标。西藏自治区2020年1~69岁人群HBsAg标化阳性率为8.65%，较2014年标化阳性率14.50%下降了40.34%，但仍为乙肝高流行区[14]。1~4岁儿童HBsAg阳性率为2.23%，较2014年阳性率6.86%下降，说明适龄儿童乙肝防控工作取得一定成效。西藏自治区人群整体抗体水平较低，其中1~4岁儿童HBsAb阳性率为52.79%，较2014年阳性率44.01%略有升高，但远低于湖北省(84.24%)、陕西(82.38%)、江苏省(77.73%)和青海省(69.74%)同期调查结果。西部地区未来仍需要医疗政策保障与资源支持，鉴于目前西部地区儿童乙肝防控水准低于国内平均水平，未来的防控政策可着重于儿童乙肝防控，鼓励更多优秀的儿科医生投入到西部地区卫生建设中。

2) 呈现下降趋势省份中，2020年，吉林省5岁以下儿童HBsAg携带率降至0，达到了中国病毒性肝炎防治规划(2017~2020和HBV年)的阶段性控制目标(1%以下)。HBsAg携带率感染率的降低与全省持续较高的乙肝疫苗接种率和母婴阻断策略有关，但>29~69岁人群的HBsAg携带率和HBV感染率仍高于其他年龄组(P < 0.05)。HBsAb阳性率低于其他年龄组，差异有统计学意义，该人群大部分未进行免疫阻断。另外有研究显示，>14~45岁青壮年由于社会意义活动较多，人际交往频繁，导致HBV感染率较高[15]，因此，加强成人乙肝疫苗预防接种，降低成人HBV感染率是今后不可忽视的一个侧重面，另一方面应严格按照乙肝防控指南，对于尚未诊断但符合指南推荐治疗范围的以及新确诊乙肝病人实行抗病毒治疗，扩大治疗覆盖率。2011~2021年武汉市报告乙肝累计发病数55,115例，年均报告发病率为47.37/10万。临床诊断病例2435例，确诊病例52,680例。急性、慢性、未分类乙肝报告数分别占总报告病例数的2.38%、93.06%、4.57%。发病年龄主要集中在30~59岁人群，占比为60.90%，发病人群以家务及待业、不详、农民为主[16]。湖北省的数据统计结论提示中老年人群为主要占比，与吉林省流行病学特征一致，该群体未进行乙肝的系统阻断，为大基数乙肝群体的主要构成。在全国范围内，老年与中青年的乙肝防控应得到重视，但是成年人乙肝防控也面临巨大挑战，一方面城乡医疗资源分配不均匀，针对成年人防控需要投入更多的医疗资源，另一方面确保患者长期坚持抗病毒治疗也是难点，多数人未经过乙肝防控的系统宣教，防治意识薄弱，在乙肝进展为严重肝脏疾病前并不会积极配合抗病毒治疗。如何克服上述困难，在预防的同时缩减乙肝患者基数，是未来5年内我国实现WHO防治目标的重要方向。

以上表明，我国2011~2021年乙肝发病率分布呈显著区域差异。高发区主要集中在华北及西北(如山西、河南、青海、新疆)，部分华南地区(福建、江西、湖南、广东、广西、海南)也呈上升趋势；低发区主要分布在华东(上海、江苏、浙江)、东北地区，同时覆盖部分华北、西北及西南地区(北京、天津、辽宁、吉林、黑龙江、重庆、四川、贵州、云南、陕西、甘肃)。

乙肝流行格局的变化可能受到多种因素的影响，包括经济发展水平与传染病发病率的正相关关系，以及外来人口流入所带来的生活习惯和行为模式变化。同时，我国实施的乙肝防控措施和疫苗接种策略在控制病毒传播中发挥了关键作用，是降低乙肝负担的重要保障。

3. HBV预防进展

3.1. 国际预防进展

1990至2019年间，全球5岁以下婴幼儿群体的HBV感染率下降了77%，降至1.0%。截至2019年，已有147个国家达到或超过了世卫组织全球卫生监测系统(GHSS) 2020年中期目标——即5岁以下儿童HBsAg感染率 ≤ 1%；另有59个国家实现了或超越了2030年中期目标，即5岁以下儿童HBsAg感染率 ≤ 0.1% [17]。全球范围内，生后乙肝疫苗三剂接种方案(HepB3)的覆盖率在2000至2019年间从29%攀升至81%。这一普及趋势也体现在青少年群体(10~24岁)中——自1990年以来，该年龄段的乙肝病毒流行率大幅下降。不过，该年龄组的HBsAg阳性率仍存在显著差异，非洲地区尤为突出：当地5岁以下婴幼儿中有2.7%呈HBsAg阳性，表明仍有提升空间。相比之下，乙肝出生剂量接种覆盖率仅为43%，且各国疫苗覆盖率存在明显地域差异。这些非洲国家普遍存在慢性乙肝病毒感染率高，且及时接种率不足10%的现状，目前全球消除肝炎联盟、世界卫生组织等机构正携手推动非洲多国实施新生儿乙肝疫苗接种计划[18]。

2024年世界卫生组织更新了慢性乙型肝炎患者预防治疗指南，其中主要预防控制手段是针对乙肝的母婴预防：

(1) 婴儿乙型肝炎疫苗接种 ① 所有婴儿在出生后24 h内应尽快接种第1剂乙型肝炎疫苗。② 加强上报及监测体系，以提高出生后第1剂疫苗接种的数据质量。③ 按照免疫接种流程再接种2剂或3剂疫苗，以完成乙型肝炎疫苗的全程接种。

(2) 对妊娠期及育龄期妇女进行HBsAg检测所有孕妇在妊娠期间应至少检测一次HIV、梅毒及HBsAg，并应尽早检测[19] [20]。

(3) 对所有HBsAg阳性且≥200,000 IU/mL或HBeAg阳性的孕妇使用TDF进行抗病毒治疗。抗病毒治疗建议从孕中晚期即孕24~28周，直至分娩或婴儿完成乙型肝炎疫苗全程接种。现有小样本临床研究显示，妊娠早、中、晚期应用TAF预防母婴传播的效果与TDF相似，且母亲安全性良好[21] [22]，但TAF对新生儿出生缺陷的影响及对母乳喂养的安全性有待进一步评估。TMF对胎儿及新生儿安全性尚无证据。免疫耐受期口服抗病毒药物的孕妇，可于产后即刻或服用1~3个月后停药。停药后17.2%~62.0%的患者可能发生肝炎活动，且多发生在24周内[23] [24]，应加强产后监测。可于产后4~6周时复查肝脏生物化学指标及HBV DNA，如指标正常，则每3个月复查1次，直至产后6个月；如果存在乙型肝炎活动，建议抗病毒治疗。在HBV DNA和HBeAg均无法进行检测的地区，为预防HBV母婴传播，可考虑对所有HBsAg阳性的孕妇使用TDF进行抗病毒治疗。同时，应保证婴儿完成至少3剂乙型肝炎疫苗接种。

(4) 对于活动性CHB或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。ALT升高的HBeAg阳性CHB儿童患者可选用有限疗程的普通干扰素α或PegI，FNα2a治疗，以实现临床治愈(HBsAg阴转伴或不伴抗HBs出现) [25]；也可选用恩替卡韦、TDF或TAF治疗。普通干扰素α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次300万~600万U/m²体表面积，最大剂量不超过1000万U/m²体表面积，推荐疗程为24~48周；PegIFNα2a每次剂量180 μg/1.73 m²体表面积，疗程为48周[26]。

3.2. 我国预防进展

抗HBV药物有利于降低病毒载量，延缓疾病进程，有效治疗慢性乙肝，从而控制乙肝传播。一线抗病毒药替诺福韦酯于2013年在中国批准用于乙肝治疗[27]，2018年，替诺福韦酯、恩替卡韦、干扰素等一线抗HBV药物均纳入国家基本药品目录名单。随着医保政策的逐步完善和药品价格的下降，抗HBV药物的可及性将显著提升[28]。

我国在乙型肝炎创新疗法的研发方面也取得了重要进展，AHB-137 (一种反义寡核苷酸药物)在II期试验中有显著疗效，300 mg治疗组中62%的受试者和225 mg治疗组中43%的受试者在12周内实现了HBsAg阴转，主要发生在最初的8周治疗中(分别为44%和30%) [29]。作为新机制药物，反义寡核苷酸在慢性乙型肝炎治疗中展现出了巨大的潜力。其代表药物Bepirovirsen (GSK3228836)是目前唯一进入III期临床试验的新药。已获得中国药品监督管理局突破性疗法认证及美国食品药品监督管理局“快速通道(Fast Track)”资格，有望率先实现慢性乙型肝炎的功能性治愈[30]。

我国乙肝的预防另一重点在于母婴预防，通过全面提高婴幼儿乙肝疫苗的接种率来实现预防控制。据中国疾控中心统计显示，截至2019年为止，儿童HepB接种率显著提高通过与妇幼部门的紧密合作，随着住院分娩率的提高和产科接种工作的不断加强，自HepB纳入免疫规划管理后，1992年以后出生新生儿HepB接种率不断提高。根据2006年和2014年全国乙肝血清流行病学调查数据，中国新生儿首剂次HepB及时接种率由1992年的22%上升到2013年的91%，三剂次全程接种率由1992年的30%上升到2013年的95%。国家免疫规划预防接种信息系统数据显示，2015~2018年中国报告的新生儿首剂次HepB及时接种率和全程接种率分别持续保持在90%以上和95%以上，现阶段我国的乙肝预防取得了一定成效[31]。经过系统全面地疫苗接种和母婴传播预防，我国实现了WHO提出的2020年将儿童HBsAg阳性率降至1%以下的目标[32]，并为其他国家提供了有益的借鉴。

自1992年启动新生儿乙型肝炎免疫规划以来，我国在降低HBV相关疾病负担方面取得了显著成效[33]。该计划要求新生儿在出生后24 h内接种首剂乙型肝炎疫苗，并在出生后第1个月和第6个月分别完成2次后续接种。自1992年，疫苗接种计划已成功预防了4000多万例HBV感染，并避免了700多万例与HBV相关的死亡。2020年全国乙肝血清学调查显示，59.78%的HBsAg阳性个体知晓自身感染状况，在这些知情者中，38.25%符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中规定的抗病毒治疗指征，但实际接受抗病毒治疗的比例仅为17.33% [34]。这一诊断与治疗之间的显著差距可能与医疗服务资源不足、公众健康意识较低及早期指南对乙型肝炎治疗标准过于严格等多因素有关，构成了实现乙型肝炎防控目标的重大挑战。

3.3. 挑战与展望

距离世界卫生组织(WHO) 2030年消灭病毒性肝炎的卫生目标仅剩五年。尽管乙型肝炎的预防已取得显著成效，未来前景可期，但仍面临诸多挑战。在国际层面，低收入国家和资源有限地区仍需重点关注和卫生支援，尤其应强化对易感人群的保护。我国乙肝发病率总体呈下降趋势，但作为乙肝大国，防治任务仍十分艰巨。在预防方面，应持续强化母婴阻断策略，严格落实“早接种、早检测、勤随访”的原则，以最大程度切断乙型肝炎病毒传播途径。同时，为缩减乙肝感染基数，应加大公众乙肝防治知识的宣传和科普力度，提高全社会对疫苗接种、母婴阻断和健康行为的认知，加强成人乙肝尤其是中老年群体的乙肝防控，从而进一步降低乙肝发病率，减轻社会和国家负担，为实现全球卫生目标贡献力量。

NOTES

^*通讯作者。