抑郁症药物治疗的研究进展

Research Progress in Pharmacological Treatment of Major Depressive Disorder

摘要: 抑郁症作为一种高患病率、高复发率且致残性强的精神障碍，药物治疗是其核心干预手段。本文系统综述了抑郁症药物治疗的研究进展，涵盖传统药物的临床应用现状与优化策略、新型药物及疗法的突破性成果、各类药物的局限性与挑战，以及未来研究方向。传统治疗中，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)作为一线药物的疗效分层与个体化应用愈发清晰，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等二线药物的适用场景进一步明确，辅助药物的应用需严格限定适应证；新兴领域中，谷氨酸能调节剂实现了快速起效的突破，神经甾体、炎症通路调节剂等靶向新机制的药物展现出独特优势。同时，本文客观分析了各类药物在不良反应、使用障碍及证据层面的局限。未来研究需聚焦生物标志物指导的精准治疗、联合治疗策略优化及特殊人群治疗方案探索，以应对当前药物完全缓解率低、起效延迟、个体差异显著等挑战，推动抑郁症治疗迈向多靶点协同与个体化精准干预的新时代。

Abstract: Major depressive disorder (MDD), a mental disorder with high prevalence, high recurrence rate, and strong disability, relies heavily on pharmacological treatment as its core intervention. This article systematically reviews the research progress in pharmacological treatment of MDD, covering the clinical application status and optimization strategies of traditional drugs, breakthrough achievements of new drugs and therapies, limitations and challenges of various drugs, as well as future research directions. In traditional treatment, the efficacy stratification and individualized application of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) as first-line drugs have become increasingly clear; the applicable scenarios of second-line drugs such as serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) have been further clarified; and the application of adjuvant drugs needs to be strictly limited to specific indications. In the emerging field, glutamatergic modulators have achieved a breakthrough in rapid onset of action, and drugs targeting new mechanisms such as neurosteroids and inflammatory pathway modulators have shown unique advantages. At the same time, this article objectively analyzes the limitations of various drugs in terms of adverse reactions, use barriers and evidence. Future research should focus on biomarker-guided precision treatment, optimization of combination therapy strategies, and exploration of treatment regimens for special populations, to address challenges such as low complete remission rate, delayed onset, and significant individual differences of current drugs, and promote MDD treatment towards an era of multi-target synergy and individualized precision intervention.

1. 引言

抑郁症的病理机制涉及复杂的神经生物学网络紊乱，其核心环节包括神经递质失衡、神经环路功能异常、神经可塑性下降及免疫炎症反应异常等多个维度。在神经递质层面，5-羟色胺(5-HT)系统功能低下导致情绪调节障碍，表现为前额叶皮质5-HT转运体密度降低；去甲肾上腺素(NE)系统功能不足与动力缺失、注意力涣散相关，蓝斑核NE神经元放电频率降低；多巴胺(DA)奖赏通路功能减退则引发快感缺失，伏隔核DA转运体结合率下降。神经影像学研究进一步揭示，抑郁症患者前额叶皮质体积缩小，尤以背外侧前额叶皮质为著；海马体神经发生减少，导致记忆功能受损；杏仁核在情绪刺激下过度活化，引发负性情绪放大[1]。此外，下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴功能亢进、神经炎症反应增强及神经营养因子水平下降，共同构成了抑郁症病理机制的复杂网络[2]。从临床需求看，全球抑郁症患病率已达4.4%，中国社区人群终生患病率为6.8%，其中约30%发展为慢性病程(≥2年) [3]。单纯心理治疗对中重度患者的缓解率不足30%，而药物治疗通过纠正神经递质失衡、改善神经可塑性，可使缓解率提升至50%~60% [4]。然而，现有药物存在显著局限，完全缓解率仅40%~50%，约30%的患者为“难治性抑郁症”；起效延迟(通常需2~4周，部分患者甚至8周以上)；个体差异显著，同一药物在不同患者中应答率差异可达40%~60% [5]。此外，药物不良反应导致的治疗中断率高达25%~30%，严重影响治疗连续性[6]。这些现状凸显了深入研究抑郁症药物治疗进展及客观分析其局限性的必要性。

2. 传统药物治疗的临床应用与优化策略

2.1. 一线治疗药物

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)因其较好的疗效与安全性，仍是当前抑郁症的一线治疗药物。临床常用药物包括氟西汀、舍曲林、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟伏沙明等，其疗效差异在近年的亚组分析与Meta分析中逐渐明晰。艾司西酞普兰对重度抑郁症的缓解率显著高于氟西汀，尤其在改善核心情绪低落症状方面更具优势[7]；舍曲林在伴有焦虑症状的抑郁症患者中表现更优，焦虑因子评分下降幅度显著大于其他SSRIs，且对心血管系统影响较小，更适合老年或合并躯体疾病的患者[8]；氟伏沙明则因对5-HT1A受体的部分激动作用，在改善强迫症状合并抑郁的患者中效果突出[9]。

剂量–效应关系研究显示，SSRIs存在明确的治疗窗且个体差异显著。艾司西酞普兰的最佳治疗剂量为10~20 mg/日，20 mg/日时的缓解率显著高于10 mg/日，但超过20 mg/日会使不良反应发生率大幅增加：性功能障碍从28%升至45%，恶心从15%升至28% [10]。舍曲林的治疗窗较宽[11]，100 mg/日时对疲劳和疼痛等躯体化症状的改善率达52%，且因代谢途径与其他药物相互作用少，更适合合并多种躯体疾病、需要联合用药的患者[12]。帕罗西汀的抗胆碱能作用较强，20 mg/日时口干、便秘发生率已达25%、18%，故老年患者起始剂量建议从10 mg/日开始，而非常规20 mg/日[13]。

基因组学与生物标志物研究为SSRIs的个体化应用提供了科学依据。5-HTTLPR基因多态性是研究最深入的预测指标，携带长等位基因的患者对SSRIs的应答率显著高于短等位基因携带者，这与长等位基因更易使5-HT转运体表达上调、增强药物敏感性相关[14]。CYP450酶系统基因多态性影响药物代谢，CYP2D6慢代谢型患者服用帕罗西汀(经CYP2D6代谢)时，血药浓度可达超快代谢型的5~10倍，需降低剂量50%以避免不良反应；而CYP2C19慢代谢型患者使用氟伏沙明时，剂量需减少30%~40% [15]。此外，治疗前血清BDNF水平 ≥ 12 ng/mL的患者，SSRIs治疗缓解率显著高于BDNF < 12 ng/mL者，为疗效预测提供了外周标志物[16]。

临床实践中，SSRIs的“启动期不适”现象需特别关注。约30%的患者在用药前1~2周出现焦虑加重、失眠、恶心等症状，这与药物初始阶段对5-HT1A自身受体的激动作用(短期抑制5-HT释放)相关[17]。通过小剂量起始，并缓慢滴定，可使该现象发生率下降。对于伴有失眠的患者，晚间服用氟伏沙明(50~100 mg)可利用其镇静作用改善睡眠；而晨间服用舍曲林、氟西汀则可减少日间嗜睡对工作生活的影响[18]。性功能障碍的管理可采用“药物假期”或联合低剂量丁螺环酮(10 mg/日)，后者可使性功能改善率显著提升。

2.2. 二线治疗

5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)通过双重抑制5-HT和NE再摄取，在SSRIs疗效不佳或伴有特定症状的患者中显示出独特价值。文拉法辛缓释剂是研究最充分的SNRIs，其疗效呈剂量依赖性：75 mg/日时以5-HT再摄取抑制为主，与SSRIs相当；150~225 mg/日时NE再摄取抑制作用增强，对伴有躯体疼痛的抑郁症患者缓解率显著高于SSRIs，疼痛视觉模拟评分下降42% [19]。度洛西汀在改善糖尿病周围神经痛合并抑郁症状方面更具优势，其对疼痛和抑郁症状的协同改善率达55%，显著高于“SSRIs + 止痛药”联合方案[20]。

SNRIs的不良反应管理需更精细化。文拉法辛日剂量 > 225 mg时，因NE再摄取抑制增强，高血压发生率达15%，显著高于SSRIs的5%，收缩压平均升高5~8 mmHg，故治疗期间需每2周监测血压，尤其对基线血压 ≥ 130/80 mmHg的患者[21]。度洛西汀的胃肠道反应较SSRIs更为明显，与食物同服可使恶心发生率降低至18%，这与食物延缓药物吸收、减少对胃肠道黏膜的刺激相关[22]。此外，SNRIs头晕、感觉异常和焦虑等停药反应发生率高于SSRIs，故需缓慢减药，通常的做法是每1~2周减少原剂量的25% [23]。

三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)等传统药物的临床应用逐渐受限，但在特定场景下仍有价值。TCAs中，阿米替林的疗效与SSRIs相当，但因其抗胆碱能不良反应、心脏毒性及过量致死风险，目前仅推荐用于无心血管疾病、对SSRIs/SNRIs无应答的难治性患者[24]。使用时需从小剂量(25 mg/日)起始，每3天递增25 mg，目标剂量100~150 mg/日(老年患者不超过100 mg/日)，并定期监测心电图[24]。

MAOIs如苯乙肼、反苯环丙胺，对非典型抑郁症的缓解率达58%，显著高于SSRIs (35%) [25]。但其需严格限制酪胺摄入，否则可能引发高血压危象；且与其他药物存在严重相互作用，目前临床应用已极为有限[26]。仅在其他药物均无效时，由精神科专科医师在密切监测下使用，起始剂量为常规剂量的50%，逐渐增至30~60 mg/日。

2.3. 辅助治疗药物

非典型抗精神病药作为辅助治疗，在难治性抑郁症中地位明确。喹硫平(150~300 mg/日)联合SSRIs/SNRIs可使难治性患者的缓解率从28%提升至51%，尤其对伴有精神病性症状的患者效果显著[27]。其机制与拮抗5-HT2A受体、阻断α1肾上腺素受体相关[28]。但需警惕代谢不良反应：体重增加≥7%的比例达34%，血糖升高风险较单药治疗增加2.1倍，建议每3个月监测体重、血糖、血脂[29]。阿立哌唑(2~15 mg/日)的代谢安全性更优，体重增加发生率仅12%，但锥体外系反应(静坐不能、震颤)发生率达21%，低剂量起始(2 mg/日)并缓慢递增可降低风险[30]。Meta分析显示，奥氮平(5~10 mg/日)联合氟西汀的缓解率略高于其他组合，但代谢风险最高，需严格评估获益风险比[31]。

锂盐作为经典增效剂，在预防复发和治疗难治性抑郁症中作用突出。锂盐联合SSRIs/SNRIs可使难治性抑郁症的缓解率提升，且能降低双相抑郁的转躁风险[32]。其机制与抑制糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)活性、增强BDNF表达及调节HPA轴功能相关[33]。使用时需定期监测血药浓度，维持在0.6~0.8 mmol/L，高于此浓度不良反应显著增加，而低于0.4 mmol/L则疗效下降，并监测甲状腺功能和肾功能，避免甲状腺功能减退和肾功能损害[34]。

甲状腺激素辅助治疗适用于特定人群。三碘甲状腺原氨酸(T3，25~50 μg/日)联合SSRIs可使女性难治性患者的缓解率提升18%，尤其对甲状腺功能正常但甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的患者效果更显著[35]。机制可能与T3增强5-HT受体敏感性、促进NE能神经元放电相关[36]。治疗期间需监测游离T3水平，维持在正常范围上限，避免甲亢症状，疗程通常为4~6周，无效则停用。

2.4. 传统药物的局限性与挑战

一是不良反应高发且影响治疗连续性，SSRIs类药物中性功能障碍发生率达28%~45%，SNRIs类文拉法辛日剂量 > 225 mg时高血压发生率升至15%，TCAs的抗胆碱能反应和心脏毒性、非典型抗精神病药的代谢异常等，均导致25%~30%的患者因不良反应中断治疗，显著降低治疗依从性[6] [21] [29]。二是使用障碍显著，MAOIs需严格限制酪胺摄入(如避免奶酪、红酒)，且与多种药物存在严重相互作用，临床应用中患者管理难度大；锂盐治疗窗窄(有效血药浓度0.6~0.8 mmol/L)，需定期监测血药浓度、甲状腺及肾功能，增加医疗成本与患者负担[26] [34]。三是证据局限性，传统药物对难治性抑郁症缓解率普遍偏低，如SSRIs对这类患者应答率不足30%；TCAs、MAOIs的疗效数据多基于早期小样本研究，缺乏大样本、长期随访的IV期临床试验验证，在特殊人群(如儿童青少年、合并多基础病老年人)中的疗效与安全性证据不足[24] [25]。

3. 新兴药物

3.1. 谷氨酸能调节剂

氯胺酮及艾司氯胺酮的研发彻底改变了抑郁症治疗格局，实现了“快速起效”的突破。单次静脉注射氯胺酮(0.5 mg/kg，输注40分钟)后，24小时内即可观察到抑郁症状显著改善，起效时间较SSRIs (2~4周)显著缩短，且对难治性抑郁症的缓解率达45%~60% [37]。其机制与阻断NMDA受体后引发的级联反应相关，抑制γ-氨基丁酸(GABA)能中间神经元活动，解除对谷氨酸能神经元的抑制，导致前额叶皮质谷氨酸短暂释放增加，进而激活AMPA受体，促进突触可塑性相关蛋白表达，最终增强前额叶皮质与边缘系统的功能连接[38]。

鼻内艾司氯胺酮的临床转化进一步提升了治疗便捷性与安全性。III期临床试验(n = 681)显示，艾司氯胺酮(56~84 mg/周，分两次给药)联合口服抗抑郁药可使难治性抑郁症患者的缓解率维持在40%~50%，且起效时间(2~4小时)较静脉氯胺酮更快速[39]。与静脉氯胺酮相比，其解离反应发生率显著降低，且多为轻度、短暂(持续<2小时)，这与鼻内给药的血药浓度峰值较低相关[40]。但需注意，艾司氯胺酮仍需在医疗机构内给药并观察2小时，且有滥用潜力，故仅限用于其他抗抑郁药治疗无效的难治性患者。

拉莫三嗪作为另一种谷氨酸能调节剂，在双相抑郁治疗中展现独特优势。拉莫三嗪(100~200 mg/日)对双相II型抑郁的缓解率显著高于锂盐，且转躁风险仅8% (Calabrese et al., 2005)。其机制与抑制电压门控钠通道、减少谷氨酸过度释放相关，尤其适用于伴有焦虑症状的双相抑郁患者[41]。药代动力学研究显示，拉莫三嗪需缓慢加量，起始25 mg/日，每2周递增25~50 mg，以降低皮疹风险[42]。

3.2. 神经甾体与HPA轴调节剂

Brexanolone (别孕烯醇酮)作为首个获批的产后抑郁症治疗药物，开辟了神经甾体治疗的新领域。产后抑郁症的发病与分娩后孕酮水平骤降导致的神经甾体缺乏相关，而Brexanolone作为内源性别孕烯醇酮的合成类似物，可通过激活GABAA受体发挥抗抑郁作用[43]。III期临床试验显示，静脉输注Brexanolone (60 μg/kg/h，持续60小时)可使产后抑郁症患者的HAMD评分下降14.6分，缓解率达53%，显著高于安慰剂组[44]。更重要的是，治疗效果可持续30天，且不良反应以头痛、嗜睡为主，无严重心血管或神经系统事件[45]。目前，口服制剂正在研发中，早期研究显示300 mg/日的疗效与静脉制剂相当，有望提高患者依从性。

促甲状腺激素释放激素(TRH)类似物地昔帕明，为靶向HPA轴功能异常的抑郁症患者提供了新选择。约40%的抑郁症患者存在HPA轴过度激活，而TRH可通过抑制垂体ACTH分泌调节HPA轴功能[46]。地昔帕明(0.5 mg/kg)皮下注射的II期试验(n = 87)显示，其可降低抑郁症患者的皮质醇曲线下面积32%，对伴有高皮质醇血症的难治性患者缓解率达47% [47]。与传统抗抑郁药相比，其优势在于起效较快(约1周)，且对HPA轴正常的患者无明显作用，提示具有一定的特异性。

3.3. 炎症通路调节剂

越来越多的证据表明，免疫炎症反应异常在抑郁症发病中起重要作用，约30%~40%的抑郁症患者存在炎症标志物升高[48]。针对炎症通路的调节剂为这类“炎症性抑郁症”提供了新的治疗方向。

肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂依那西普的研究显示，其对高炎症表型抑郁症患者具有显著疗效。II期临床试验(n = 60)中，依那西普(25 mg每周两次，持续12周)对hs-CRP > 3 mg/L的抑郁症患者缓解率显著高于安慰剂，且hs-CRP水平下降与抑郁症状改善呈显著正相关(Raison et al., 2013)。其机制与抑制TNF-α介导的神经炎症、减少前额叶皮质小胶质细胞过度激活相关。但需警惕感染风险，依那西普组的感染发生率高于安慰剂组，慢性感染患者禁用，治疗前需筛查潜伏性感染[49]。

白细胞介素-6 (IL-6)受体拮抗剂托珠单抗在特定人群中显示潜力。II期试验(n = 70)纳入类风湿关节炎合并抑郁的患者，给予托珠单抗(8 mg/kg静脉注射，每4周1次) 8周后，HAMD评分下降显著高于安慰剂组，缓解率达58% [50]。这与托珠单抗降低IL-6水平、改善血脑屏障通透性相关。但由于样本量较小，其在非合并自身免疫病的抑郁症患者中的疗效仍需验证。

3.4. 其他在研药物的临床潜力

5-羟色胺1A受体部分激动剂维拉佐酮，在改善焦虑抑郁共病及性功能方面显示优势。维拉佐酮(40 mg/日)通过部分激动5-HT1A受体和抑制5-HT再摄取，对伴有焦虑症状的抑郁症患者，焦虑评分下降41%，显著高于舍曲林(32%) [51]。III期临床试验(n = 487)显示，其性功能障碍发生率显著低于SSRIs，患者依从性更高[52]，这与其对5-HT2C受体的激动作用较弱相关。

迷幻类药物辅助治疗的研究取得突破性进展。裸盖菇素(25 mg)联合心理治疗对难治性抑郁症的II期试验(n = 59)显示，治疗后3周缓解率达57%，疗效可持续3个月，其机制与激活5-HT2A受体、增强默认模式网络功能连接相关[53]。不良反应以短暂焦虑、视物异常为主，无长期认知损害[54]。目前，III期临床试验正在进行，若结果阳性，有望成为难治性抑郁症的新选择，但需严格管控以避免滥用。

3.5. 新兴药物的局限性与挑战

一是不良反应仍需警惕，艾司氯胺酮虽解离反应较静脉氯胺酮减轻，但仍有30%患者出现短暂头晕、视物模糊，且存在滥用潜力，需医疗机构内给药并观察2小时；依那西普感染风险较安慰剂组高12%，慢性感染者禁用，限制适用人群[40] [49]。二是使用障碍与成本问题：Brexanolone静脉制剂需持续60小时输注，给药不便且医疗资源消耗大，口服制剂仍处于研发阶段；依那西普、托珠单抗等生物制剂价格高昂(年治疗费用超10万元)，普通患者经济负担重，难以广泛推广[44] [49] [50]。三是证据局限性明显，多数新型药物处于II、III期临床试验阶段，如地昔帕明仅完成II期小样本试验，托珠单抗II期试验样本量仅70例，且局限于类风湿关节炎合并抑郁人群，在普通抑郁症患者中的疗效缺乏大样本验证；裸盖菇素长期安全性(>1年)数据缺失，其对认知功能的潜在影响仍需长期随访[47] [50] [54]。

4. 未来研究方向与挑战

4.1. 生物标志物指导的精准治疗

构建多维度生物标志物体系是实现精准治疗的核心。基因组学层面，除5-HTTLPR和CYP450基因外，FKBP5基因多态性(rs1360780)与抗抑郁药疗效相关，CC基因型患者对艾司西酞普兰的缓解率显著高于TT基因型，这与FKBP5调控糖皮质激素受体敏感性相关[55]。代谢组学研究发现，血清中犬尿氨酸/色氨酸比值升高(>0.05)的患者对喹硫平辅助治疗的应答率更高，该比值可反映色氨酸代谢偏向神经毒性通路的程度[56]。

影像学标志物的应用前景广阔。功能磁共振成像(fMRI)显示，背外侧前额叶皮质(DLPFC)活动增强的患者对SNRIs的应答率显著高于活动减弱者，这为药物选择提供了神经功能指标[57]。正电子发射断层扫描显示，5-HT转运体结合率低的患者更适合SSRIs治疗，而转运体结合率高的患者可能对SNRIs更敏感[58]。未来需整合多组学数据，开发“基因–代谢–影像”联合预测模型，通过机器学习算法实现治疗方案的精准匹配，例如对“5-HTTLPR长等位基因 + 前额叶活动增强 + 低炎症水平”的患者，优先选择SSRIs；而对“5-HTTLPR短等位基因 + 高炎症水平”的患者，推荐SNRIs联合低剂量抗炎药。

4.2. 联合治疗策略的优化与创新

药物–心理治疗的协同机制与时序优化是研究重点。认知行为疗法(CBT)联合艾司西酞普兰可使抑郁症的复发率从38%降至19%，其效果优于单一治疗[59]。机制研究显示，CBT可增强艾司西酞普兰对前额叶–海马通路的调节作用，使海马体体积增加1.2% (大于单药治疗的0.5%) [60]。“序贯联合”策略(先药物治疗4~6周稳定症状，再联合CBT)较“同时联合”策略更优，可减少治疗初期的负担[61]。

药物联合的剂量与时序优化可提高疗效并降低不良反应。一项RCT (n = 240)显示，早晨服用文拉法辛(150 mg)联合夜间服用喹硫平(50 mg)，较单药治疗的缓解率提升22%，且不良反应叠加风险低于两种药物同时间服用[62]。这种“分时联合”策略利用了文拉法辛的日间情绪提升作用与喹硫平的夜间镇静作用，在改善昼夜节律紊乱的同时降低了药物相互作用风险。对于难治性患者，“快速起效 + 长效维持”联合方案正在探索中，早期数据显示6个月复发率可降至20%以下[63]。

4.3. 特殊人群治疗的难点与突破

儿童青少年抑郁症的药物治疗需兼顾疗效与长期安全性。氟西汀(20~40 mg/日)是唯一获FDA批准用于8~18岁患者的SSRIs，其6周缓解率达52%，但需警惕自杀意念风险，治疗初期(1~4周)需每周监测情绪变化[64]。舍曲林(25~100 mg/日)的安全性数据相对充分，在12~17岁患者中的自杀相关不良事件发生率低于氟西汀，可作为次选[65]。对于青少年难治性患者，小剂量阿立哌唑(2~5 mg/日)联合氟西汀的缓解率达47%，且代谢不良反应发生率低于成人[66]，但长期(>2年)神经发育影响仍需10年以上随访数据。

老年抑郁症的治疗需平衡多重共病与药物相互作用。老年患者常合并高血压、糖尿病、心脏病等躯体疾病，且多药联用(平均5种以上)，药物相互作用风险高。舍曲林(50~100 mg/日)因对CYP450酶影响小，仅轻度抑制CYP2D6，成为老年患者首选，其缓解率达48%，且体位性低血压发生率显著低于文拉法辛[67]。对于伴有认知功能下降的老年患者，美金刚(10~20 mg/日)联合SSRIs可改善抑郁症状的同时，延缓认知衰退，其机制与调节谷氨酸能系统、保护神经元功能相关[68]。此外，老年患者对药物不良反应更敏感，故SSRIs起始剂量应为成人的50%，滴定速度延长至每1~2周一次。

产后抑郁症的治疗需考虑哺乳安全性与治疗便捷性。舍曲林在乳汁中浓度低，婴儿每日摄入量仅为母体剂量的0.5%，且新生儿不良反应发生率与安慰剂组无差异，成为哺乳期首选[69]。Brexanolone虽静脉制剂有效，但给药不便，需持续60小时输注，其口服剂型(300 mg/日)的II期试验(n = 120)显示，HAMD评分下降12.5分，缓解率48%，且乳汁中药物浓度极低(<1 ng/mL)，有望解决哺乳期给药难题[70]。

5. 结论与展望

抑郁症药物治疗已从单一的单胺能调节迈向“神经递质平衡–神经可塑性–免疫炎症–应激反应”多靶点协同的新时代。传统药物中，SSRIs仍是一线基础治疗，艾司西酞普兰适用于重度抑郁，舍曲林更适合焦虑性抑郁及老年患者，SNRIs作为二线选择在伴有躯体疼痛的患者中优势明显，辅助药物如非典型抗精神病药、锂盐仅推荐用于特定难治性人群。新兴领域中，氯胺酮及艾司氯胺酮实现了快速起效的突破，神经甾体Brexanolone为产后抑郁提供了针对性治疗，炎症通路调节剂为炎症性抑郁开辟了新路径，这些进展显著提升了抑郁症的治疗效果，但各类药物在不良反应、使用障碍及证据层面仍存在不可忽视的局限。

未来十年，抑郁症治疗的突破点将集中在三方面：一是通过多组学技术构建“数字孪生”模型，实现治疗方案的精准匹配；二是开发长效制剂(如氯胺酮缓释微球、Brexanolone口服剂型)，延长疗效持续时间并提高给药便捷性；三是建立“社区–专科”联动的治疗体系，利用可穿戴设备实时监测情绪相关生理指标，动态调整药物剂量。然而，挑战依然严峻：约30%的难治性患者对现有药物无应答，其背后的神经环路异常、表观遗传修饰等机制尚未完全阐明；新型药物的长期安全性需更长时间随访验证；此外，如何平衡创新药物的疗效与成本，仍是全球医疗系统面临的难题。随着转化医学的推进和跨学科合作的深化，抑郁症的“精准治愈”目标有望逐步实现，为患者提供更优质、更个体化的治疗选择。

基金项目

装备综合研究自主项目(ZB2024B17)，海军军医大学社科培育基金(2024SK021)，学员创新实践能力孵化基地课题(FH2024356)。

NOTES

^*通讯作者。