miR-145在消化系统肿瘤中的研究进展

Research Progress on miR-145 in Digestive System Tumors

摘要: MicroRNA (miRNA)是一类高度保守、化学稳定、小的非编码内源性分子。自1993年发现第一个miRNAs以来，其功能得到了更深入的研究，HO等研究了其多步骤生物发生过程始于细胞核、结束于细胞质以及细胞外输出的过程，被认为是诊断和疾病预后的有前途的生物标志物，且可以利用其进行无创诊断和预后。由于miRNAs在转录后水平上具有调节靶基因的表达功能，可控制至少60%的蛋白编码基因的表达。单个miRNA可以调控多种蛋白表达，而一种蛋白表达也能受到多个miRNA的调控，从而形成了一个完整且复杂的调控网络系统。miRNAs在人类很多生理过程中发挥了重要的调节作用，包括细胞增殖与分化、新陈代谢、凋亡等；而miRNA异常表达与多种人类疾病相关，尤其是在肿瘤疾病方面。作为microRNA家族的一员，miR-145是一种常见的肿瘤相关microRNA。近年来，许多研究发现miR-145在多种人类消化系统肿瘤中表达失调，癌组织中miR-145的异常表达证实了其在癌症发生中的重要作用。miR-145可作为非侵入性生物标志物，有望在早期消化系统癌症检测中发挥作用。现就miR-145在消化系统肿瘤中的研究进展进行综述。

Abstract: MicroRNAs (miRNAs) are a class of highly conserved, chemically stable, small non-coding endogenous molecules. Since the discovery of the first miRNA in 1993, their functions have been extensively investigated. HO et al. elucidated the multi-step biogenesis process of miRNAs, which begins in the nucleus, concludes in the cytoplasm, and involves extracellular export. miRNAs are recognized as promising biomarkers for diagnosis and disease prognosis, enabling non-invasive diagnostic and prognostic applications. By regulating target gene expression at the post-transcriptional level, miRNAs control the expression of at least 60% of protein-coding genes. A single miRNA can modulate the expression of multiple proteins, while the expression of a single protein can be regulated by multiple miRNAs, forming a comprehensive and complex regulatory network. miRNAs play critical roles in various human physiological processes, including cell proliferation, differentiation, metabolism, and apoptosis. Abnormal miRNA expression is associated with numerous human diseases, particularly tumors. As a member of the miRNA family, miR-145 is a commonly studied tumor-associated miRNA. Recent studies have revealed dysregulated expression of miR-145 in various human digestive system tumors. Abnormal expression of miR-145 in cancerous tissues confirms its significant role in tumorigenesis. miR-145 may serve as a non-invasive biomarker with potential applications in the early detection of digestive system cancers. This review summarizes the research progress on miR-145 in digestive system tumors.

1. miR-145的结构特点与功能

miR-145定位于5号染色体q32-33，长度约为4.08 kb，且进化过程中高度保守。根据转录方向，miR-145位点可以产生两个转录本，miR-145-3p (主链)和miR-145-5p (引导链)。miR-145在靠近5号染色体q31处有一个非常重要的肿瘤脆性位点，并与肿瘤的发生和发展密切相关，因为其在伴随恶性转化的染色体重排过程中常被删除，导致了miR-145在肿瘤组织中低表达[1]。研究表明，环状RNA has-circ-101555通过海绵作用miR-145-5p和调节CDCA3表达促进肝癌细胞增殖和迁移[2]。miR-145最早在小鼠心脏中被检测到，随后在人类结直肠癌和其他组织中检测到。许多研究表明miR-145在多种消化系统肿瘤中异常表达，并能抑制肿瘤生长、侵袭、转移。

2. miR-145与消化系统肿瘤

2.1. miR-145与食管癌

食管癌(Esophageal Cancer, EC)是一种临床上常见的消化系统恶性肿瘤，食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)是我国主要的病理类型。Tao等[3]研究表明，miR-145-5p过表达在体内抑制ESCC细胞的肿瘤生长。结果表明miR-145在ESCC细胞中及组织中低表达，miR-145过表达能抑制ESCC细胞增殖与侵袭，miR-145可能通过靶向抑制PLCEl来抑制ESCC细胞增殖和侵袭。Su等[4]研究表明，ROR通过调节miR-145/LMNB2信号轴促进食管癌的增殖和迁移，探讨ROR和LMNB2在EC增殖和迁移中的作用，受ROR和miR-145调控的LMNB2在EC中高表达，促进EC体外和体内的增殖和迁移。Su等人研究提示ROR和LMNB2可能是EC潜在的治疗靶点。Zhang等[5]研究发现与正常组织相比，miR-145在ESSC组织中的表达明显下调，ERBB4-IR在ESSC组织中表达上调，二者呈负相关，ERBB4-IR通过下调miR-145的表达参与了ESSC细胞增殖与凋亡。Jin等[6]使用qRT-PCR方法检测了126例ESCC患者组织中miR-145的表达，结果表明ESCC组织中miR-145的表达水平明显低于癌旁及正常组织，进一步研究发现miR145的表达水平与肿瘤分化程度、淋巴结转移、远处转移和TNM分期呈正相关，miR-145有望成为预测ESSC的预后指标，并用于预测ESCC患者的总体生存率。食管癌是一种发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，及时的疗效评价和预后预测是必要的，miR-145有望在预测食管癌的治疗反应和预后中成为较高的评价疗效评价指标。其有望在个体化治疗中提高疗效效果和患者的治愈率。

2.2. miR-145与胃癌

胃癌(Gastric cancer, GC)是我国第二大常见恶性肿瘤，Zhou等[7]研究了Krüppel样因子5 (KLF5)和miR-145-5p在GC中的表达，miR-145-5p在GC组织中的表达明显低于相应的正常粘膜，但KLF5的表达明显增加，二者表达呈负相关，进一步研究发现KLF5是miR-145-5p的直接靶点，miR-145-5p可通过直接靶向KLF5促进GC的分化。并为miR-145-5p/KLF5在GC中的作用增强提出了新机制。Chunhong Wei等[8]研究了5,7,2,5-四羟基-8,6-二甲氧基黄酮(THDMF)上调miR-145表达，从而抑制胃癌细胞增殖，THDMF通过激活细胞凋亡和阻滞细胞周期，在体外表现出对胃癌细胞的抗癌作用。而且，THDMF可促进MKN28细胞中miR-145的表达，下调PI3K/AKT信号通路。因此，THDMF可能作为一种潜在的新型治疗剂用于治疗胃癌。赵雪峰等[9]研究表明，在新辅助化疗前监测胃癌组织中miR-145及E-cadherin表达对预测新辅助化疗效果有较好的临床意义。Wang等[10]研究分析发现，miR-145上调可显著抑制SGC-7901细胞增殖，增加细胞凋亡，阻断G1期细胞周期。此外，miR-145的过表达减少了SGC-7901细胞在体外的侵袭和转移。Western blot分析显示，miR-145过表达下调了Myc原癌基因蛋白、磷酸肌肽3激酶/蛋白激酶B和基质金属蛋白酶2/9，上调了SGC-7901细胞中的p21。目前的研究结果揭示了miR-145可能用于调节胃癌细胞增殖、凋亡和转移的潜在信号通路。结果表明miR-145是胃癌的肿瘤抑制因子，可能是胃癌治疗的潜在治疗靶点。

与分化胃癌相比，未分化胃癌中miR-145-5p表达下调(p < 0.05)。siKLF5或miR-145-5p mimic转染导致MGC-803和BGC-823的KLF5表达下调和分化。Chen等[7]研究结果表明miR-145-5p/KLF5 3'-UTR影响胃癌的分化，研究数据提示了癌症分化的新机制和miR-145-5p/KLF5在胃癌中的作用的新方面。miR-145-5p通过直接靶向KLF5 3'-UTR促进胃癌分化。Lei等[11]研究发现miR-145在GC组织中表达下调，靶基因MYO6在GC组织中升高，二者水平呈负相关，进一步研究证明MYO6是miR-145的直接靶点，miR-145通过抑制MYO6的表达和上皮–间质化(EMT)抑制GC细胞的迁移和转移，这为GC转移的治疗提供了新的机制，miR-145有望成为GC治疗的新靶点。胃癌患者血清miR-145表达水平，可能与肿瘤的T分期、TNM分期、组织学分级相关，miR-145对胃癌诊断、病情评估以及预后有着比较高的价值，但其仍需要进一步被证实。

2.3. miR-145与肝癌

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国常见的发病率与死亡率较高的消化系统恶性肿瘤之一。景晓华等[12]研究指出miR-145过表达能抑制HCC细胞增殖与迁移，并能通过激活BAX/Bcl2/caspase-3/PARP凋亡信号通路诱导HCC细胞凋亡，有望成为HCC治疗的潜在新靶点。袁俊建等[13]探讨了miR-145对HCC的临床诊断价值，结果表明其诊断HCC的灵敏度和特异度分别为71.66%和70.00%，联合甲胎蛋白检测可提高诊断HCC的灵敏度及特异度，但仍需要更多的大样本，多中心的研究。王沛霖等[14]研究发现miR-145在HCC组织中低表达，进一步研究表明CD44是miR-145直接靶基因，miR-145通过调控CD44的表达抑制CD44阳性的HCC细胞增殖，为HCC的靶向治疗提供了新思路与新方向。Lu等[15]研究表明，CircCPSF6通过海绵化miR-145-5p调控MAP4K4促进肝细胞癌的进展，揭示了一个包括circCPSF6-miR-145-5p-MAP4K4轴的调控网络。该轴上的元素是潜在的HCC生物标志物，也是HCC治疗的靶点。Li等[16]研究探讨miR-145在HCC中的临床意义和预后价值，结果表明与邻近的非癌组织相比，miR-145在HCC组织中表达明显下调，miR-145低表达患者的总生存期明显短于miR-145高表达患者，这提示了miR-145低表达是HCC患者独立的不良预后因素，miR-145有望成为HCC潜在的新的预后标记物，但仍需要进一步的研究去证实。miR-145与肝癌的研究进展表明，miR-145在肝癌发生和发展过程中扮演着重要角色。一些研究表明，miR-145在肝癌组织中的表达水平明显降低，与肿瘤的分级、转移和预后密切相关。miR-145通过调控多个靶基因参与调节肝癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学过程。此外，miR-145还被认为可以作为肝癌的潜在治疗靶点，有望成为肝癌诊断、治疗和预后评估的新型生物标志物。然而，对miR-145在肝癌中作用机制的深入研究仍在进行中，以期更好地利用其在肝癌治疗中的潜力。miR-145在肝癌研究中被认为是一个潜在的重要因子。它的表达水平与肝癌的发生和发展密切相关，下调的miR-145常常与肝癌的恶性程度和预后相关。研究表明，miR-145可以通过调控多个基因的表达来影响肝癌细胞的生长、转移和凋亡等生物学过程。因此，miR-145可能成为肝癌的诊断标志物和治疗靶点。进一步的研究有助于揭示miR-145在肝癌中的具体作用机制，以及开发针对miR-145的治疗策略。虽然还需更多的研究来充分了解miR-145在肝癌中的作用机制和临床应用的潜力，但其在肝癌研究中的重要性已经受到广泛认可。

总的来说，miR-145在肝癌领域的研究为我们提供了新的视角和希望，有望为肝癌的诊断、治疗和预后评估带来新的突破。这些见解可能有助于我们更好地理解miR-145在肝癌中的作用及其潜在应用前景。

2.4. miR-145与胰腺癌

胰腺癌(Pancreatic carcinoma, PC)是一种恶性程度很高、预后较差的消化系统恶性肿瘤。丁乙轩等[17]观察了外泌体转运miR-145-5p对PC细胞增殖、侵袭、凋亡的影响，研究发现miR-145-5p能抑制Smad3蛋白的表达，进而抑制与PC密切相关的TGF-β信号通路，延缓PC细胞的增殖与侵袭。买买提等[18]研究表明，circ＿0020123通过靶向miR-145可抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭与转移。胡松等[19]研究发现与正常胰腺细胞相比，胰腺癌细胞中miR-145-5p表达明显降低，PLCE1的表达明显升高。过表达miR-145-5p显著抑制PANC-1细胞增殖，促进其分化和凋亡。PLCE1是miR-145-5p的靶基因，miR-145-5p可负性调控PLCE1的表达。过表达PLCE1可逆转miR-145-5p对PANC-1细胞的增殖抑制、分化和凋亡促进作用。结论miR-145-5p通过靶向下调PLCE1抑制胰腺癌细胞的增殖，促进其分化和凋亡。邓大炜等[20]研究指出上调miR-145的表达可以促进PC细胞EMT的逆转，降低PC干细胞特性获得，为PC的基因靶向治疗提供了新方向与新的理论依据。Setua等[21] [22]首次发现miR-145作为肿瘤抑制因子在PC中发挥了重要作用，并证明了通过磁性纳米颗粒(magnetic nanoparticle, MNP)介导的高效输送系统能有效传递miR-145，恢复PC中下调的miR-145表达水平，miR-145通过直接靶向调控癌基因MUC13抑制PC细胞的增殖与侵袭，从而改善PC的治疗结果，MNP是一种用于肿瘤治疗的有效递送技术，miR-145-MNP有望成为未来治疗PC的潜在的新方法。miR-145在胰腺癌中的研究还在不断深入之中。初步研究结果表明，miR-145可能参与了胰腺癌的发生和发展过程，但具体机制尚需进一步阐明。一些研究显示，在胰腺癌组织中，miR-145的表达水平通常下调，与肿瘤的恶性程度及患者预后密切相关。miR-145可能通过调控多个靶基因影响胰腺癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学特征。未来随着更多研究的展开，我们可能会更清晰地了解miR-145在胰腺癌中的作用机制，以及其在该癌症的诊断和治疗中的潜在应用前景。

2.5. miR-145与结直肠癌

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是常见的消化道恶性肿瘤，Li等[23]在一项有关miR-145与CRC预后关系的荟萃分析中发现，miR-145低表达的患者短期总体生存的风险是miR-145高表达的患者1.92倍，miR-145的低表达提示着患者预后差，是CRC预后不良的因素。

Chen Q等[24]研究了miR-145-5p通过靶向CDCA3抑制结直肠癌的增殖、转移和EMT，分别用miR-145-5p模拟物和抑制剂处理LoVo和SW480细胞。细胞周期、CCK-8和EdU检测显示，过表达miR-145-5p可抑制细胞活力和G1/S期转变。相反，miR-145-5p抑制剂促进细胞生长和细胞周期转变。miR-145-5p表达的升高也抑制了CRC细胞的迁移、侵袭和EMT，而miR-145-5p的降低则具有相反的作用。结果表明miR-145-5p可以通过靶向CDCA3在CRC中发挥抑癌作用，并作为CRC的诊断和治疗生物标志物。进一步研究发现TUSC3是miR-145的新靶点，其表达受到miR-145的负调控，miR-145通过靶向调控CRC细胞中的TUSC3信号通路抑制CRC细胞的增殖、迁移和侵袭。miR-145过表达和敲除TUSC3基因能抑制CRC细胞的活性、迁移和侵袭，这提示miR-145是未来治疗CRC的一种新的生物标志物。研究表明与正常肠粘膜相比，CRC组织和细胞系中miR-145的表达显著降低，尤其是在淋巴结或远处转移的患者中。miR-145在结直肠癌中也被广泛研究。研究表明，miR-145在结直肠癌组织中的表达水平通常较低，其下调与结直肠癌的发生、发展和预后密切相关。miR-145通过调节多个靶基因参与调控结直肠癌细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学过程。一些研究还发现，miR-145可以影响结直肠癌细胞的化疗敏感性，表明其在结直肠癌治疗中的潜在作用。综合来看，miR-145在结直肠癌中也扮演着重要角色，可能成为结直肠癌诊断、治疗和预后评估的有益工具。

2.6. miR-145与其他消化系统肿瘤

阿思根等研究发现miR-145在胆管癌中明显低表达，并通过调控靶基因抑制胆管癌细胞的增殖。袁源等研究发现miR-145在胆囊癌细胞及组织中表达下调，miR-145过表达能抑制胆囊癌细胞的增殖与侵袭能力。熊新魁等[25]研究发现miR-145在肝内胆管细胞癌中低表达，miR-145过表达能抑制癌细胞的增殖，NUAK1在是miR-145的靶基因，miR-145可能通过抑制NUAK1和相关下游通路进而抑制癌细胞增殖，这可能为肝内胆管细胞癌的诊治提供了新的思路。

3. miR-145的上游调控机制与ceRNA网络

miR-145的表达受多种上游机制的精细调控，包括表观遗传修饰、转录因子调控以及竞争性内源RNA (ceRNA)网络。这些机制共同影响miR-145的转录和功能，进而调节其在肿瘤中的抑癌作用。

3.1. 上游调控机制

表观遗传修饰是调控miR-145表达的重要方式。研究表明，miR-145启动子区的CpG岛高甲基化与其在多种肿瘤中的表达下调密切相关。例如，在结直肠癌中，DNA甲基转移酶(DNMT)介导的甲基化导致miR-145沉默，恢复其表达可抑制肿瘤进展。组蛋白修饰如H3K27me3也参与miR-145的转录抑制。转录因子方面，p53是miR-145的重要正调控因子。p53直接结合miR-145启动子区域，促进其转录，从而增强抑癌功能[26]。其他因子如NF-κB、AP-1等也在特定环境下调控miR-145表达，形成复杂的转录调控网络。

3.2. ceRNA调控网络

ceRNA假说指出，RNA分子(如circRNA、lncRNA)通过共享miRNA应答元件(MRE)竞争性结合miRNA，从而调节miRNA的靶基因表达。miR-145是多个ceRNA网络的中心节点(见图1)。例如：1) circRNA_101555通过海绵吸附miR-145-5p，上调CDCA3，促进肝癌进展[2]；2) lncRNA ERBB4-IR通过结合miR-145，促进食管癌增殖[5]；3) circCPSF6通过海绵化miR-145-5p调控MAP4K4，推动肝细胞癌发展[15]；4) circ_0020123在胰腺癌中靶向miR-145，影响细胞增殖和转移。这些ceRNA与miR-145形成动态平衡网络，其失调可能导致miR-145功能丧失，促进肿瘤发生。

Figure 1. Schematic diagram of the miR-145 regulatory network in gastrointestinal cancers

图1. miR-145在消化系统肿瘤中的调控网络示意图

消化系统肿瘤的发病机制复杂，miR-145作为一个关键调控分子，在多种肿瘤中表达下调，并通过调控多个靶基因发挥抑癌作用。本文综述了miR-145在食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌等中的研究进展，并系统阐述了其上游调控机制和ceRNA网络。未来研究应聚焦于以下具体方向：1) 组织特异性靶点验证：例如，在胃癌中，miR-145是否优先通过靶向KLF5发挥作用？而在胰腺癌中，是否以MUC13为主要靶点？这种靶点偏好背后的组织微环境机制值得深入探讨[21]。2) 上游干预策略：开发靶向miR-145上游调控通路(如去甲基化药物)与miR-145模拟物联合应用的协同抗癌策略，可能提高治疗效果[22]。3) ceRNA网络临床应用：筛选具有诊断价值的ceRNA (如circRNAs)，并探索其作为液体活检标志物的潜力[15]。4) 信号通路交叉对话：研究miR-145与其他miRNA (如miR-143)或信号通路(如PI3K/AKT、TGF-β)的相互作用，以揭示更全面的调控网络。通过这些具体方向，miR-145有望在消化系统肿瘤的精准诊断和个体化治疗中实现突破。

4. 小结与展望

消化系统肿瘤是目前世界上发病率及致死率均较高的恶性肿瘤，恶性程度较高，预后较差。其发生发展是一个复杂的过程，涉及多种因素。内部环境的变化导致相关通路因子表达异常，造成免疫系统失衡。因此，寻找有效的方法来预防或治疗消化系统肿瘤是目前临床研究的热点与难点。上述研究表明，miR-145在多种消化系统肿瘤中表达异常，并能抑制肿瘤的发生发展，有望在消化系统恶性肿瘤的诊断、治疗与预后监测方面发挥重要作用，成为未来研究的热点和趋势。深入研究miR-145在不同类型消化系统肿瘤中的作用机制，探索miR-145作为治疗靶点的潜力，开发相关药物或治疗策略，以及结合miR-145与其他信号通路相互作用的研究，并寻找更有效的治疗方案。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。