难治性癫痫的治疗进展

Advances in the Treatment of Refractory Epilepsy

摘要: 难治性癫痫(RE)是神经科面临的重大挑战，约30%的癫痫患者对现有抗癫痫药物(AEDs)治疗无效。目的：本文旨在综述近年来RE治疗策略的最新进展。方法：通过检索相关文献，从药物治疗、神经调控、外科手术、生酮饮食及新兴疗法等方面进行归纳分析。结果：RE治疗已进入多元化与个体化时代。新型AEDs (如大麻二酚、芬氟拉明)为特定综合征患者带来新希望；神经调控技术(VNS, RNS, DBS)为无法手术者提供了有效替代方案；术前评估技术的进步和微创外科技术(如LITT)显著提高了手术疗效与安全性；生酮饮食在儿童及成人RE中的应用得到进一步证实；基因治疗、免疫调节等新兴疗法展现出巨大潜力。结论：未来RE的治疗应综合多模态策略，依托精准医疗理念，结合生物标志物为患者制定个体化治疗方案，以期最大程度控制发作、提高生活质量。

Abstract: Refractory epilepsy (RE) poses a significant challenge in neurology, affecting approximately 30% of epilepsy patients who do not respond to existing anti-epileptic drugs (AEDs). Objective: This article aims to review the recent advances in treatment strategies for RE. Methods: A comprehensive literature search was conducted to summarize and analyze developments in pharmacological therapy, neuromodulation, surgical intervention, ketogenic diet, and emerging therapies. Results: The management of RE has entered an era of diversification and personalization. Novel AEDs (e.g., cannabidiol, fenfluramine) offer new hope for patients with specific syndromes; neuromodulation techniques (VNS, RNS, DBS) provide effective alternatives for those who are not suitable for surgery; advances in preoperative evaluation and minimally invasive techniques (e.g., LITT) have significantly improved surgical efficacy and safety; the application of the ketogenic diet in both pediatric and adult RE has been further validated; and emerging therapies such as gene therapy and immunomodulation show great potential. Conclusion: Future RE treatment should integrate multimodal strategies, leveraging the concept of precision medicine and utilizing biomarkers to develop individualized therapeutic plans, thereby maximizing seizure control and improving patients’ quality of life.

1. 引言

癫痫是最常见的神经系统疾病之一。虽然大部分患者应用抗癫痫药物(anti-epileptic drugs, AEDs)可得到有效控制，但仍有30%患者对现有AEDs治疗无效，被称为难治性癫痫(refractory epilepsy, RE) [1]。2010年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)将RE定义为：合理使用≥2种可耐受的AEDs (单药前后分别使用或联合用药)，经足够剂量及疗程治疗，在体内达到有效浓度后，仍不能有效控制癫痫发作[2]。这类患者不仅面临反复发作带来的身体损伤、意外风险、认知功能下降及精神心理问题，其社会功能、就业能力和生活质量也严重受损，同时造成巨大的医疗负担[3]。因此，探索有效的RE治疗策略始终是神经科学领域的研究热点。本文旨在综述近年来RE在药物治疗、神经调控、外科手术、生酮饮食及新兴疗法等方面的最新进展，以期为临床实践提供参考。

2. 病理生理机制

RE的确切发病机制尚未完全阐明，目前认为其并非由单一因素引起，而是多种机制共同作用的结果。近年来国内外研究提出了有关其发病机制的多种假说，如：神经网络假说、疾病自身严重性假说、基因突变假说、药物靶点假说、药物转运蛋白假说和药代动力学假说等[4]，这些假说相互联系、相互影响，共同构成了RE复杂的病理生理基础。

近些年研究进一步揭示了RE耐药性的复杂分子网络，主要涉及：① 神经炎症与免疫应答：脑内持续的低度炎症状态，小胶质细胞激活及促炎细胞因子(如IL-1β、HMGB1)释放，可降低发作阈值、促进突触重塑，形成致痫微环境[5]。② 突触与网络重塑：反复发作导致GABA能抑制功能减退、谷氨酸能兴奋性增强，以及神经元变性、胶质增生和异常神经网络形成，共同维持癫痫的慢性化进程[6]。③ 多药转运体上调：血脑屏障及神经元上P-糖蛋白等过度表达，主动外排AEDs，导致靶点区域药物浓度不足，是耐药的核心机制之一[7]。对上述机制的深入理解，为开发针对性的新疗法(如抗炎治疗、靶向转运体)提供了理论依据。

3. 药物治疗进展

3.1. 新型抗癫痫药物

尽管RE对传统AEDs反应不佳，但不断研发的新型AEDs仍为部分患者带来了新的希望。这些新药常作用于新靶点或具有新机制，主要用于添加治疗。

大麻二酚(Cannabidiol, CBD)：一种从大麻中提取的非精神活性成分。适用于Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征及结节性硬化症相关难治性癫痫，其作用机制可能与调节内源性大麻素系统等有关[8]。

芬氟拉明(Fenfluramine)：一种血清素能药物。在Dravet综合征的治疗中显示出强效抗发作疗效，可能通过调节5-HT系统减少发作[9]。欧洲早期临床使用项目进一步验证了其对Dravet综合征治疗的疗效与安全性[10]。

布瓦西坦(Brivaracetam)：作为左乙拉西坦的结构类似物，对突触囊泡蛋白SV2A具有更高亲和力，起效更为迅速。研究表明其作为添加治疗，在认知/学习障碍患者、精神合并症患者、中风后癫痫患者、脑肿瘤相关癫痫患者和创伤性脑损伤相关癫痫患者中有效且耐受性良好[11]。

3.2. 用药策略优化

RE的药物治疗强调“个体化”原则。临床决策需综合考虑癫痫发作类型、癫痫综合征分类、共患病、药物相互作用及患者个体因素(如年龄、性别、生育需求)。治疗药物监测(TDM)通过测定患者血清中的药物浓度，为优化经典AEDs (如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸)的剂量提供了客观依据，有助于在确保疗效的同时减少不良反应，是实现个体化给药的重要工具[12]。

同时，RE的用药策略需深度融合共病管理与精准医学理念。① 共病导向的药物选择：合并情绪障碍者，拉莫三嗪、丙戊酸可能更有利；而合并认知担忧或肥胖者，则需慎用托吡酯等药物[13]；育龄期女性应严格评估AEDs的致畸风险(如丙戊酸)及对避孕效果的影响[14]。② 治疗药物监测(TDM)的拓展应用：除经典AEDs外，TDM在部分新型AEDs (如拉科酰胺、吡仑帕奈)中的应用证据日益积累，有助于快速达到有效治疗浓度并识别依从性问题[15]。

4. 神经调控技术

神经调控是一种通过电刺激调制神经系统功能的可逆、可调节的治疗方法，已成为RE的重要治疗手段。

4.1. 迷走神经刺激术(Vagus Nerve Stimulation, VNS)

VNS是最成熟、应用最广的神经调控技术。通过植入胸部的脉冲发生器刺激颈部迷走神经。其优势在于手术相对简单、安全性良好、长期耐受性佳，且对情绪和行为可能有改善作用。一项回顾性研究表明，VNS对难治性新生儿缺氧缺血性脑病所致癫痫有效，且在2年随访期内耐受良好，尤其在无新生儿期发作史或全面性发作为主的患者中效果更佳[16]。

4.2. 反应性神经电刺激(Responsive Neurostimulation, RNS)

RNS是一个里程碑式的闭环系统。其通过颅内电极持续监测脑电活动，在检测到预先设定的“癫痫样放电”或“发作起始”模式时，立即自动发放电刺激予以中断，实现了“按需治疗”。关键性临床试验表明，植入后两年患者发作频率中位数减少44%，长期随访(9年)显示疗效持续甚至改善，且部分患者可实现长期无发作[17]。

4.3. 脑深部电刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)

DBS通过植入深部脑核团(如丘脑前核，ANT)的电极进行高频刺激。ANT-DBS已被FDA和CE批准用于成人局灶性RE。一项大型多中心登记研究证实了ANT-DBS治疗的有效性，治疗2年后每月癫痫发作频率中位数减少33.1% [18]。

5. 外科手术治疗

对于致痫灶定位明确的局灶性RE，手术切除仍是实现长期无发作的最有效方法。

5.1. 术前精准评估

现代癫痫外科的成功高度依赖于精准的术前评估。高场强(3T/7T)磁共振(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、磁源成像(MSI)、立体定向脑电图(SEEG)等技术的综合应用，极大地提升了致痫灶定位的准确性。其中，SEEG以其微创、多维度、深部结构精准覆盖的优势，极大提升了致痫网络定位的精确性和安全性，尤其适用于深部或脑沟内病灶[19]。

5.2. 微创消融技术

5.2.1. 激光间质热疗(Laser Interstitial Thermal Therapy, LITT)

在MRI实时引导下，通过光纤导入激光能量精准消融深部或难以开颅切除的致痫灶(如下丘脑错构瘤、深部FCD、海马硬化)。具有创伤小、恢复快、住院时间短的优点[20]。

5.2.2. 磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)

一种无创的热消融技术，通过将超声波聚焦于颅内靶点产生热效应进行消融。初步研究显示其在治疗特定类型癫痫(如内侧颞叶癫痫)中具有潜力，为癫痫回路的破坏提供了一种非侵入性的选择[21]。

5.3. 切除性与离断性手术

此类手术旨在直接移除或孤立致痫区，是疗效最确切的治疗方式。

5.3.1. 前颞叶切除术(ATL)

对于MRI显示内侧颞叶硬化的患者，ATL是标准术式，其远期无发作率(Engel I级)可达60%~80% [22]，被多项随机对照研究证明优于单纯药物治疗[23]。近年来发展的功能性前颞叶切除术(FATL)将解剖切除转变为功能阻断，在不涉及脑组织移位的前提下实现与ATL相似的癫痫控制效果[24]。

5.3.2. 病灶切除术

针对肿瘤、血管畸形、局灶性皮质发育不良等明确结构性病灶引起的癫痫，在完整切除病灶及周边致痫皮质后，通常能获得极佳的术后效果。

5.3.3. 大脑半球离断术

适用于一侧大脑半球广泛病变且对侧功能代偿良好的患儿(如Rasmussen脑炎、半球巨脑回症)。其虽然创伤大，但能有效控制灾难性癫痫发作，术后无发作率(Engel I级)可高达70%~80% [25]。

5.3.4. 胼胝体切开术

主要用于控制跌倒发作，通过切断大脑半球间的连接纤维，阻止癫痫放电的快速扩散。虽难以完全终止发作，但能有效减少严重跌倒引起的伤害[26]。近期有研究报道其手术并发症发生率为6.7%，进一步确认了该术式的安全性及有效性[27]。

6. 生酮饮食

生酮饮食(Ketogenic Diet, KD)是一种高脂肪、极低碳水化合物和适量蛋白质的饮食方案，自上世纪20年代即用于治疗癫痫。其抗发作机制复杂，可能涉及：① 产生的酮体(β-羟丁酸、丙酮)直接提供神经保护和新抗发作效应；② 改变能量代谢模式；③ 调节神经递质平衡(如增强GABA抑制)；④ 影响肠道微生物群等[28]。目前，经典的KD、改良的阿特金斯饮食(MAD)、中链甘油三酯生酮饮食(MCTKD)、低血糖生成指数治疗(LGIT)等四种方案，在儿童RE中疗效明确[29]，近年来在成人RE中的应用和研究也日益增多。

7. 新兴治疗方向

7.1. 基因靶向治疗

随着基因测序技术的普及，越来越多癫痫的遗传病因被揭示。基因治疗旨在通过病毒载体(如AAV)等技术，向靶向脑区递送功能基因(用于基因替代疗法)或通过CRISPR-Cas9等基因编辑技术沉默/编辑突变基因，从根源上纠正病理状态。例如，已有研究发现，在Dravet综合征(SCN1A基因突变)小鼠模型中，通过rAAV9载体递送工程化转录因子或上调内源性SCN1A同源基因，成功挽救钠通道功能并显著降低癫痫发作频率和猝死风险[30]。目前多数研究尚处于临床前阶段，但为单基因遗传性癫痫带来了根治的希望。

7.2. 免疫调节治疗

对于自身免疫性癫痫脑炎等免疫介导的癫痫，免疫治疗是一线对因治疗。免疫治疗方法包括一线免疫疗法(糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换)和二线免疫抑制剂(如利妥昔单抗、霉酚酸酯)。一项重要回顾性研究证实，对抗LGI1抗体相关脑炎患者，早期联合一线免疫治疗可显著改善其癫痫发作和认知功能[31]。值得注意的是，即便在没有明确自身免疫性脑炎证据的RE患者中，部分也可能存在免疫炎症机制的参与。一项单中心回顾性研究对31例高度难治性癫痫成人患者实施经验性免疫治疗，其中29%的患者发作频率减少50%以上且疗效持续超过12个月，10%实现无发作，20%部分缓解[32]。

8. 认知及精神心理共病管理

RE患者常合并认知功能障碍与精神心理共病，后者包括抑郁、焦虑、注意缺陷多动障碍及精神病性症状等，严重损害患者的生活质量及治疗依从性。流行病学调查显示，RE患者中抑郁与焦虑障碍的患病率显著高于普通人群及药物响应性癫痫患者[33]。认知损害则广泛累及记忆、执行功能及信息处理速度等领域，其发生机制与反复癫痫发作、痫样放电、AEDs的不良反应以及潜在的脑结构异常密切相关。

对RE患者认知与精神心理共病的综合管理至关重要，其核心在于早期识别与系统干预：① 系统筛查：建议在临床常规中采用NDDI-E、GAD-7、MoCA等标准化工具进行快速筛查。② 非药物干预：基础性措施包括认知康复训练、认知行为疗法等心理干预，以及强化社会支持与患者及家庭教育。③ 药物干预：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是抑郁与焦虑的一线用药，但需警惕其与AEDs (尤其是酶诱导型AEDs)间的药代动力学相互作用。在调整AEDs方案以改善认知时，宜优先选用对认知影响较小的药物(如左乙拉西坦、拉莫三嗪)，并慎用苯二氮䓬类及托吡酯等对认知功能有明确负面影响的药物[34]。此外，有研究指出，迷走神经刺激术在控制癫痫发作的同时，可能对改善部分患者的情绪状态产生积极影响[35]。

9. 未来与展望

RE的治疗已进入多元化、个体化、精准化的时代。药物治疗虽仍是基础，但新型AEDs主要作为添加治疗，获益有限。外科手术在精准定位和微创技术推动下，仍是实现无发作的最可靠手段。神经调控(VNS, RNS, DBS)为无法手术或手术效果不佳者提供了重要的替代选择。生酮饮食在特定综合征中地位稳固，基因治疗展现出根治部分RE的巨大潜力，免疫治疗则对免疫相关癫痫不可或缺。

然而，RE未来的研究与临床实践仍面临若干关键挑战：① 生物标志物的开发：亟需开发可靠的生物标志物以预测患者对VNS、DBS等神经调控疗法的反应。目前由于缺乏公认的预测指标，难以精准筛选最佳适应人群，导致部分患者疗效欠佳。未来研究需整合脑网络连接组学、遗传标记与体液分子标志物等多模态数据，构建预测模型，从而识别最可能获益的患者亚群。② 基因治疗的临床转化障碍：基因治疗虽为单基因遗传性癫痫带来了根治前景，但其从动物模型走向临床应用仍存在多重障碍。安全性方面，病毒载体的免疫原性、基因编辑的脱靶风险以及转基因的长期表达稳定性是核心关切；伦理层面，则需审慎考量体细胞与生殖细胞编辑的界限、未成年患者知情同意的特殊性以及治疗的公平性问题；此外，高昂的治疗成本亦是当前制约其可及性的主要瓶颈。

未来的研究方向应包括：① 深化机制研究：利用多组学技术(基因组、蛋白质组、代谢组)深入解析耐药性的分子网络；② 推动精准医疗：基于生物标志物(如基因、影像、脑电特征)构建预测模型，为患者筛选最可能受益的个体化治疗方案；③ 优化现有技术：开发更智能、更小巧、更长效的神经调控设备；发展更精确、创伤更小的微创外科消融技术；④ 探索前沿疗法：积极推动基因治疗、细胞治疗、神经修复等新兴疗法从基础研究向临床应用的转化。

综上所述，尽管难治性癫痫依然面临巨大挑战，但通过多学科协作(MDT)，综合运用并不断发展药物、神经调控、手术、饮食及新兴疗法，我们有望为越来越多的患者实现发作的有效控制甚至无发作，最终改善其长期预后与生活质量。

NOTES

^*通讯作者。