摘要: 乳腺癌已经成为一种非常普遍的恶性肿瘤，逐渐威胁女性健康乃至生命安全，其易发生肺、肝、脑、骨等远处器官的转移，相比之下，胃肠道(Gastrointestinal Tract, GIT)转移的较少见。在缺少临床经验以及病理特征下，很容易被误诊为原发性癌，而错过最佳的诊治方案。如何精准地区分两者的区别，尽可能早地发现乳腺癌，对于挽救乳腺癌患者生命，提高患者的生活质量极为重要。本研究围绕着1例乳腺癌恶性转移到肠道的患者来展开研究，在国内外研究成果基础上探究该病例的临床表现特征，为今后提高癌症诊治提供宝贵的参考意见。
Abstract: Breast cancer has become a highly prevalent malignant tumor, gradually emerging as a threat to women’s health and even life safety. It is prone to metastasize to distant organs such as the lungs, liver, brain, and bones. In contrast, gastrointestinal tract (GIT) metastasis is relatively rare. Due to the lack of clinical experience and clear pathological characteristics, it is easily misdiagnosed as primary cancer, leading to the loss of the optimal diagnosis and treatment window. How to accurately distinguish between breast cancer with gastrointestinal metastasis and primary gastrointestinal cancer, and detect breast cancer as early as possible, is of great significance for saving the lives of breast cancer patients and improving their quality of life. This study focuses on one patient with malignant breast cancer metastasis to the intestine. Based on domestic and international research findings, it explores the clinical manifestations and characteristics of this case, aiming to provide valuable reference for improving cancer diagnosis and treatment in the future.
1. 引言
乳腺癌是全球女性高发恶性肿瘤，虽诊疗进步延长了患者生存期，但远处转移仍是主要致死原因，其中肺、肝、脑、骨转移的临床认知较成熟。而乳腺癌GIT罕见(发病率0.3%~0.5%)，临床经验匮乏，易漏诊误诊[1]。
乳腺癌胃肠道转移的临床表现、影像学及内镜表现与胃肠道原发疾病重叠，致患者错失最佳治疗时机，尸检发现率(8%~35%)远高于临床诊断率，尤其浸润性小叶癌因E-钙黏蛋白异常，肠道转移风险更高，亟需研究[2]。本研究以1例46岁女性晚期乳腺癌肠道转移患者为对象，结合国内外研究，分析其诊疗过程与病理特征，明确免疫组化的诊断价值，总结个体化治疗思路，为临床提供参考，助力改善此类患者预后。
2. 病例摘要
2.1. 基本资料
患者，女性，46岁，因“确诊左乳癌3周余”于2025年1月入院。现病史：患者2024年12月于外院行头颅 + 颈部 + 胸部CT提示左侧乳腺增大，考虑肿瘤可能性大，左侧胸大肌肿胀，纵膈、双侧锁骨上窝、双侧腋窝多发淋巴结肿大。遂于2024年12月外院行左乳肿物穿刺活检，病理示：左乳腺浸润性多形性小叶癌，免疫组化示：CK7 (+)，CK5/6 (+)，ER (−)，AR (−)，PR (−)，P63 (−)，E-cadherin (−)，P120 (浆+)，GATA3 (+)，Calponin (−)，CerbB2 (1+)，Ki-67约60% (+) (图1(a)~(e))。于2024年12月26日予卡铂450 mg + 白蛋白紫杉醇400 mg治疗后，患者出现恶心、呕吐、腹泻等症状。发病以来，患者无腹胀腹痛等症状，大便小便正常，饮食睡眠欠佳，体重无明显变化。
2.2. 辅助检查及诊断
住院期间，患者诉大便带血，遂于2025年1月完善肠镜检查，镜下见回肠末段多发糜烂，回盲部见两处隆起糜烂，升结肠及横结肠隆起糜烂，乙状结肠距肛门25 cm处环1/2周肿胀，糜烂肠腔狭窄，肠镜尚可通过，多处活检送病理，结果示：(回末/回盲部/升结肠/横结肠)镜下见粘膜下间质内散在异型细胞浸润(图1(f)~(i))。免疫组化GATA3 (+)，CMV (−)；(1#) GATA3 (+)，CMV (−)，E-cad (−)，P120 (浆+) (图1(j)~(l))。结合免疫组化及临床病史，符合乳腺小叶癌转移。完善体部葡萄糖代谢PET/CT示：左侧乳腺实性肿块，糖代谢增高，符合左侧乳腺癌改变，侵犯左侧胸大肌；体部多发肿大淋巴结，部分融合成团并累及左侧肩胛骨、左侧第1~4肋、左侧胸肌及肋间肌、左侧肩胛下肌、腹膜，伴局部肢体水肿；右侧胸膜、腹膜增厚，腹膜伴结节、团块状软组织密度影形成，糖代谢增高，考虑胸膜转移、腹膜转移，累及局部肠管；双侧肾上腺结节状增粗，糖代谢增高，考虑肾上腺转移；右侧第1前肋、右侧髂骨、左侧坐骨、左侧股骨颈、L4椎体斑片、结节状糖代谢增高灶，考虑骨转移；双侧股部肌群结节状、条带状低密度影，糖代谢增高，考虑软组织转移；右侧第1前肋、右侧髂骨、左侧坐骨、左侧股骨颈、L4椎体斑片、结节状糖代谢增高灶，考虑骨转移。
注：a~c图为乳腺穿刺活检病理光镜下图像(HE × 50)；d~e图为乳腺穿刺活检病理免疫组化光镜下图像(HE × 50)；f~i 图为患者肠镜下回肠末端、回盲部、升结肠、横结肠检查图像；j~k图为患者肠镜活检病理切片光镜下图像(HE × 50)；l图为患者肠镜活检病理免疫组化光镜下图像(HE × 50)。
Figure 1. Related examination images of patients with intestinal metastasis of breast cancer during treatment
图1. 乳腺癌肠道转移患者治疗过程中的相关检查图像
2.3. 诊断及治疗
结合辅助检查、肠镜病理及临床病史，符合乳腺小叶癌转移，诊断为左乳中央区浸润性癌伴全身多处转移(骨、肠、胸膜、腹膜、肾上腺、双侧股部肌群转移) cT4N3M1 IV期三阴型。鉴于患者既往已接受多线系统治疗，且疾病进展至终末期，治疗的总体目标在于实现患者生存期的延长与生活质量的提升，具体通过以下几方面措施予以实现：(1) 系统治疗：帕博利珠单抗200 mg免疫治疗联合白蛋白紫杉醇400 mg + 卡铂450 mg化学治疗5周期后，治疗期间化疗结束后突发癫痫失神发作，伴有小便失禁，呼之不应，持续2 min后症状消失，请神经内科急会诊后完善脑电图，头颅MR等检查，未见明显器质性病变，予对症治疗。患者偶有失神发作，综合病情考虑，暂停免疫治疗，予以艾立布林注射液(海乐卫) 2 mg治疗。(2) 姑息治疗：鉴于患者肿瘤负荷所致肠道症状较轻，本次治疗以非手术的保守对症管理为核心，旨在缓解临床症状并预防肠道梗阻等并发症。同时，方案强调全身支持治疗，包括必要的营养支持、疼痛控制(适时使用止痛药物)及心理疏导。需要指出，患者为晚期肿瘤，已历经多线系统治疗，目前疾病进展迅速，预后极差。
3. 讨论
3.1. 流行病学与临床特点
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其治疗水平的提升显著延长了患者生存期，但与此同时，远处转移问题日益凸显。虽然骨、肺、肝和脑是乳腺癌常见的转移部位，但胃肠道转移作为一种相对罕见却具有重要临床意义的转移类型，正逐渐受到更多关注[3]。早、中期乳腺癌的主要治疗手段是尽早进行根治性手术治疗，术后的辅助治疗包括放化学治疗、内分泌治疗及靶向治疗等。尽管如此，复发和转移仍是导致患者死亡的主要原因。乳腺癌胃肠道转移的临床发病率约为0.3%~0.5%，而尸检报告发现率可高达8%~35%，提示存在较高的临床漏诊风险[4]。一项针对12,001例转移性乳腺癌的回顾性研究显示，仅73例发生胃肠道转移，其中结直肠占45%、胃占28%、小肠占19%、食管占8%，且约54%为浸润性小叶癌[5]。
3.2. 诊断挑战与鉴别要点
乳腺癌胃肠道转移的临床表现缺乏特异性，常表现为腹胀腹痛、恶心呕吐或排便习惯及形状的改变等，这些症状与其他消化系统疾病表现类似，缺乏特异性，且这些胃肠道症状可能被误认为抗肿瘤药物并发症，进一步加大诊断难度[6]。本例患者并未表现出腹痛腹胀、排便习惯及排便性状改变等症状，主要症状为大便带血2天。影像学表现难以区分原发与转移性结肠肿瘤，本例患者体部葡萄糖代谢PET/CT示腹膜增厚，腹膜伴结节、团块状软组织密度影形成，糖代谢增高，考虑腹膜转移，累及局部肠管，但难以区分原发与转移性结肠肿瘤。因此，准确鉴别肠道原发癌与转移癌至关重要。
内镜和影像学检查通常难以区分两者，免疫组织化学检测成为关键利器。内镜下，转移灶可表现为黏膜下肿块、皮革胃样改变、溃疡、狭窄或息肉样病变[7]。诊断的金标准在于病理活检及免疫组化分析。一套有效的IHC标志物组合是鉴别的核心：支持乳腺来源的标志物包括ER/PR阳性、GATA-3 (敏感度和特异度极高)、GCDFP-15 (特异度高但敏感度中等)、Mammaglobin (乳腺珠蛋白)、CK7阳性[8]；支持胃肠道原发的标志物包括CK20阳性、CDX2、Villin、SATB2。特别是GATA-3，目前被认为是鉴别乳腺癌转移的可靠标志物。而CK7+/CK20-的表型更倾向于乳腺来源，与结肠典型的CK7-/CK20+模式截然不同。在乳腺癌和胃癌中均有ER、PR的表达，因此对鉴别原发性和转移性胃癌意义不大[9]。本例转移灶免疫组化显示GATA3 (+)，P120浆(+)，结合形态、免疫组化及临床病史，符合乳腺癌转移特征。乳腺原发癌诊断到发生胃肠道转移的平均间隔约为7年，且90%~94%的病例合并其他部位转移[10]。由于其临床症状、内镜及影像学表现均不具特异性，临床极易误诊或漏诊。因此，对于有乳腺癌病史的患者，任何新发的、持续的消化道症状都应引起高度警惕，并进行深入排查。
3.3. 浸润性小叶癌的独特转移特性
浸润性小叶癌(ILC)在临床转移行为上表现出与浸润性导管癌(IDC)明显不同的倾向性，其中最为突出的差异之一是ILC具有更高的胃肠道转移发生率。大量临床研究与文献综述指出，在发生胃肠道转移的乳腺癌病例中，浸润性小叶癌所占比例可高达54%至83% [11]，显著超过其在原发乳腺癌中的总体占比，提示ILC对胃肠道环境可能存在特殊的亲和性。这种独特的转移偏好被认为与ILC在分子和细胞层面的生物学特性密切相关。核心机制之一在于ILC常伴有E-钙黏蛋白的表达缺失或功能异常，该蛋白是维持上皮细胞间正常黏附连接的关键分子。其功能丧失导致肿瘤细胞之间的黏附力显著下降，促使ILC细胞呈现出特征性的“列兵样”或“单行”浸润生长模式。这种低黏附性的生长方式不仅利于肿瘤细胞在原发灶局部进行弥漫性浸润，也增强了其脱离瘤体、进入循环系统并进行远处播散的能力[12]。更重要的是，这种生物学行为可能引导ILC细胞对特定远隔器官产生“组织趋向性”。胃肠道作为经常受累的靶器官，其微环境中的某些因子或结构可能为缺乏强细胞间黏附的ILC细胞提供了适宜的“土壤”，从而促进了转移灶的形成与发展。因此，ILC对胃肠道的转移倾向并非偶然，而是其内在基因表达谱和细胞行为共同作用的结果。
3.4. 治疗策略与临床管理
浸润性小叶癌易发生胃肠道转移，尤其多见于结肠和直肠。一旦发生胃肠道转移，疾病已进入晚期(IV期)，治疗应以全身系统性治疗为主，包括化疗、内分泌治疗及靶向治疗等。应根据原发肿瘤的分子分型(Luminal A、Luminal B、HER2+、三阴性)选择个体化治疗方案[13]。手术仅适用于解除梗阻、控制出血或穿孔等并发症，并无确切预后获益。报道显示患者中位生存期约11~28个月，系统性治疗可延长生存期，而姑息手术有助于改善生活质量。本例为中年女性，乳腺浸润性小叶癌伴有全身多处转移(骨、肠、胸膜、腹膜、肾上腺、双侧股部肌群转移)，多线化疗及免疫治疗的应用体现了晚期乳腺癌个体化治疗的趋势。本例患者出现神经系统症状，虽未见器质性病变，但仍需警惕脑转移可能。对具有乳腺癌病史的患者，如出现消化道症状或影像学提示胃肠道占位，应高度警惕转移可能，尽早行内镜及病理检查，结合免疫组化明确诊断。未来，随着对肿瘤生物学行为认识的深入和新型靶向药物、免疫疗法的发展，有望为这类预后不佳的患者带来新的希望。提高对此类转移的认识、建立规范的诊断流程和制定个体化的治疗方案，对于改善患者预后具有重要意义。本文作者均声明不存在利益冲突。我们已获得患者为其病例资料及附图用于本研究发表的书面知情同意书，同意将其匿名化处理的病例信息用于本研究发表。
基金项目
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室开放课题(HN2024-02)广州市科技计划项目(2025A03J4260)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。