黄芪及其制剂治疗糖尿病的药理及机制研究新进展

New Advances in Pharmacological and Mechanistic Studies on the Treatment of Diabetes with Astragalus and Its Preparations

摘要: 传统中药黄芪及其制剂在临床应用中覆盖面广泛，尤其在治疗糖尿病(DM)方面展现出显著疗效。其活性成分黄芪多糖具备降低胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞、免疫调节、抗炎、抗氧化以及调节肠道菌群等多重功效；黄芪皂苷则具有降血糖、降血脂等重要作用；黄芪多酮更在治疗糖尿病视网膜病变方面展现出潜在价值。此外，黄芪制剂如参芪降糖颗粒、消渴丸、金芪降糖片等，在改善胰岛素抵抗、降血糖、抗炎、抗氧化等方面同样效果显著。

Abstract: Traditional Chinese medicine Astragalus membranaceus and its preparations have a wide range of clinical applications, especially showing significant efficacy in the treatment of diabetes mellitus (DM). Its active component, Astragalus polysaccharides, possesses multiple functions such as reducing insulin resistance, protecting pancreatic β cells, immune regulation, anti-inflammation, antioxidation, and regulating intestinal flora; astragalosides play an important role in lowering blood sugar and blood lipids; astragalosides also show potential value in the treatment of diabetic retinopathy. In addition, Astragalus preparations such as Shenqi Jiangtang Granules, Xiaoke Pills, and Jinqi Jiangtang Tablets are also significantly effective in improving insulin resistance, lowering blood sugar, anti-inflammation, and antioxidation.

1. 引言

糖尿病(Diabetes, DM)是一组由多病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌和(或)利用缺陷所引起[1]，作为一种慢性流行性疾病，现已严重威胁全球公众健康。作为全球重大公共卫生和卫生服务挑战之一，其全球流行率30年间将从2000年的2.8%上升至2030年的4.4%，估计将从1.71亿人增加到3.66亿人，对社会及个人都带来巨大负担[2]。DM患者往往存在胰岛素分泌不足的情况，伴发的高糖毒性常常引起各种急、慢性并发症，包括周围神经病变、血管病变、继发酮症酸中毒等同样不可忽视。随着民族意识的不断增强和科研水平的持续提升，中医药在医疗领域的地位日益重要，其在糖尿病治疗中的应用范围正在不断扩大和细化[3]。我们目前对黄芪的认识乃基于现代《中药学》之认识，黄芪，又称王孙、百药棉、箭芪[4]，《本草纲目》释名谓：“耆，长也。黄耆色黄，为补药之长，故名。今俗通作黄芪。或作耆者非矣。耆乃耆龟之耆，音尸。”[5]张锡纯在《医学衷中参西录》记载：“黄芪，性温，味微甘。能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷。”黄芪性味甘，性微温，归脾、肺二经，具有补气生阳、固表止汗、生津养血、行滞通痹、脱毒排脓等功效，常用于治疗气虚乏力、食少便溏、中气下陷等疾病，也长期作为糖尿病的改善药活跃在临床视野[4]。为了更清晰地阐述黄芪治疗DM的原因，并更精准合理地指导临床用药，研究人员对其药理作用及相关机制进行了深入探索。本文归纳总结了近年来关于黄芪及其制剂治疗DM的药理和机制的研究，旨在为临床治疗提供科学依据，同时也为未来的研究方向提供参考。

2. 黄芪治疗DM的药理及机制研究

黄芪含有黄芪多糖(Astragalus Polysaccharide, APS)、皂苷类、黄酮类、氨基酸等活性成分，其中黄芪多糖作为主要活性成分之一，具有降低胰岛素抵抗、抗氧化、抗炎、保护胰岛β细胞等功效[6]，黄芪皂苷能够降血糖、降血脂、保护心血管等[7]，黄酮类具有抗氧化活性、免疫调节、改善胰岛素抵抗等作用[8]，现代药理学研究表示，黄芪具有改善高糖状态下损伤的细胞以及基因的表达、调节氧化应激、抗炎、改善血管内皮功能、调节能力代谢等多种药理作用。刁元元[9]等对黄芪治疗DM的靶点进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)通路富集分析，差异靶点主要集中在信号通路中，包括糖尿病并发症中的高级糖基化终末产物–受体(Advanced Glycation End Products-Receptors, AGE-RAGE)信号通路、2型糖尿病和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B, PI3K-Akt)信号通路，发现的主要靶点包括磷脂酰肌醇4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (Phosphatidylinositol 4,5-Diphosphate 3-Kinase Catalyzes Subunit Alpha, PIK3CA)、蛋白激酶Bα (Protein Kinase Bα, AKT1)、丝裂原活化蛋白激酶激酶1 (Mitogen-Activated Protein Kinase 1, MAPK1)和肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)。在胰岛素效应的转导途径中，PI3K/Akt信号通路的任何破坏都可能导致胰岛素抵抗。此外，据报道[10]，Akt的激活能够将生物信号传递到下游受体底物，从而引发一系列生物效应，如葡萄糖吸收、糖酵解、糖原合成和蛋白质合成。

2.1. 黄芪多糖

① 降低胰岛素抵抗：胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)在生理学上被定义为胰岛素靶向组织对高生理胰岛素水平的反应性降低的状态，被认为是2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2DM)的致病驱动因素。胰岛素抵抗的特征是胰岛素介导的葡萄糖代谢控制缺陷，特别是在肌肉、脂肪组织和肝脏中[11]。脂肪组织是胰岛素的主要靶标，柯斌等发现APC抑制miR-721表达并增加PPAR-γ表达，促进葡萄糖摄取并增强3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素敏感性，呈剂量和时间依赖性方式，通过miR-721-PPAR-γ-PI3K/AKT-GLUT4信号通路[12]。同时，发现APS以剂量依赖性方式增加前脂肪细胞增殖，增加葡萄糖转运蛋白4的mRNA和蛋白质含量，增强胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化和磷酸化Akt含量，并增加AMP活化蛋白激酶(AMPK)含量。肝脏是储存和代谢葡萄糖以及产生内源性葡萄糖的主要器官，因此通常出现在IR发生的第一个部位。研究发现[13]，APS可下调IR小鼠肝脏中胰岛素受体底物(IRS)-1的泛素化水平，以阻止从肝脏IR向糖尿病的进展。肝脏在生长激素(GH)刺激下产生IGF-1, IGF-1上调有助于抑制IR [14]。岳欣欣等研究发现[15]，APS能够消除IR诱导的2-DG6P (一种不能进一步代谢的葡萄糖摄入代谢物)含量降低，同时，APS消除了IR诱导的胰岛素样生长因子1 (IGF-1)和胰岛素样生长因子1型受体(IGF-1R)蛋白表达、IGF-1分泌以及蛋白激酶B (AKT)激活的抑制。骨骼肌占总体质量的40%~50%，是负责胰岛素依赖性葡萄糖利用的主要组织。肌肉生长抑制素也可通过其对NF-α表达的影响间接影响葡萄糖摄取，TNF-1表达可以拮抗胰岛素对葡萄糖摄取的影响。APS通过涉及激活ROS-ERK-NF-κB通路的机制降低肌肉生长抑制素在骨骼肌细胞中的表达[16]。

② 保护胰岛β细胞：胰岛β细胞是体内唯一能够分泌胰岛素的细胞，而胰岛素是调节血糖水平的关键激素。糖尿病患者通常伴有胰岛β细胞功能障碍。APS通过促进胰岛素分泌、抑制胰岛β细胞凋亡和减少炎症因子来保护胰岛的能力[17]。APS治疗逆转了T2DM糖尿病大鼠胰腺中胰高血糖素样肽-1及其受体表达水平降低，以及葡萄糖转运蛋白2表达增加，通过影响T2DM大鼠肠胰轴中的STR/GLP-1/GLP-1R通路促进胰岛素分泌水平的恢复。APS促进MIN6细胞表现出更高的活力，胰岛素分泌增加，胰腺和十二指肠同源盒1表达增加，细胞凋亡减少[18]。细胞因子的过度释放会严重损害胰岛细胞。APS抑制白细胞介素(IL)-1β蛋白的产生和几种促炎基因(例如，iNOS、IL-1β、IL-6、MCP-1和CD11c)的表达[19]。

③ 免疫调节：APS对各种免疫细胞具有免疫调节作用，抑制免疫系统的过度激活，在临床实践中被广泛用作免疫调节剂黄芪多糖[20]。T1DM是一种由T细胞介导的自身免疫性疾病，T细胞会破坏胰岛中产生胰岛素的β细胞。它与辅助性T淋巴细胞的辅助性T细胞1 (Th1)和T辅助性2 (Th2)亚群及其细胞因子之间的不平衡有关。Th1细胞因子，如干扰素-γ (IFN-γ)，促进胰岛炎症和DM，而Th2细胞因子，如IL-4，保护胰岛β细胞免受损伤[21]。刘诗宇[22]等用APS处理用多次低剂量链脲佐菌素(MLD-链脲佐菌素)诱导的糖尿病小鼠，发现血清胰岛素浓度上调，β细胞质量增加，凋亡β细胞的百分比降低，Th1/Th2细胞因子比率下调，证实APS可以通过减少胰岛β细胞凋亡并保护再生β细胞免受免疫调节损伤，增加了T1DM小鼠的总β细胞质量。

④ 抗炎：炎症因子与脂肪内分泌、免疫系统以及氧化应激之间的相互作用会抑制胰岛素的分泌，破坏胰岛素β细胞，从而导致糖尿病的发生。不同炎症因子之间的级联反应会进一步加剧全身性胰岛素抵抗和血管炎症，加速糖尿病并发症的发展[6]。APS可有效降低糖尿病大鼠的白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、C反应蛋白(CRP)的表达[23]。此外，通过恢复AMPK活性，可以促进IL-10蛋白的生成及其抗炎基因的表达，同时抑制IL-1β蛋白的生成以及IL-1β、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)、IL-6和CD11等促炎基因的表达[19]。裴文丽[24]等人采用高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)腹腔注射的方法构建了糖尿病合并IR的大鼠模型，并通过不同剂量的APS进行干预。研究结果表明，在APS干预4周后，糖尿病组大鼠的血糖水平显著下降；与正常组及阳性对照组相比，其血清胰岛素含量及血清IL-1β、IL-6、IL-18水平均显著降低，证实了APS能够有效减轻大鼠体内的炎症反应。

⑤ 抗氧化：氧化应激指的是体内有毒性活性氧种(ROS)的过度生成或清除延迟，从而引发的一种生理失衡状态。Keap1/Nrf2通路在调节机体对氧化应激的抵抗力中起着重要作用。金瀚[25]等研究表明，APS的作用机制可能涉及激活Keap1-Nrf2信号通路，上调超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的表达，从而最终降低ROS水平。同时，一些APSs可能通过与Keap1上的半胱氨酸残基结合来促进Keap1/Nrf2的解离，从而产生抗氧化作用。同时，APS提升了人血管内皮细胞(HUVECs)的细胞活力，促进了SOD1和CAT mRNA的表达，增强了SOD酶活性，并有效抑制了同型半胱氨酸(Hcy)所致的MDA水平升高。然而，在加入AMPK抑制剂后，APS对HUVECs的保护效果显著下降，这提示AMPK的激活可能是APS发挥其保护作用的关键机制。

⑥ 调节肠道菌群：肠道菌群的菌群失调可能导致内毒素的释放和体内慢性炎症反应的促进，如改变体内短链脂肪酸(SCFA)的合成和代谢，导致胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌中断，导致胰岛素抵抗，并最终导致糖尿病[26]。研究表明[27]，在糖尿病小鼠中灌饲APS后，生物体内拟杆菌门和厚壁拟杆菌门的比值显著增加，乳酸菌属和赛多利菌属的丰度增加，而螺毛类粘膜脑菌属和密螺旋体生长受到抑制，证实APS可以延缓葡萄糖扩散、治疗糖尿病和修复其组织损伤。陈晓霞[28]等研究表明，APS可能通过减少氧化应激和肠道炎症应激，以及抑制病原菌志贺氏菌和促进有益细菌Allobaculum和Lactobacillus的发育来保护肠道屏障。抗生素试验表明，APS可能的降糖机制是通过改变特定的肠道细菌来恢复肠道屏障。这为开发APS作为糖尿病功能食品中的新型益生元提供了理论依据。

2.2. 黄芪皂苷

① 黄芪甲苷IV：黄芪甲苷IV (AS-IV)是黄芪的主要活性成分之一，在调节葡萄糖和脂质代谢方面显示出抗糖尿病作用，针对骨骼肌、肝脏和脂肪组织。脂肪组织以甘油三酯(TG)的中性脂质形式储存多余的能量。然而，一旦储存功能被破坏，脂肪分解衍生的循环FFA有利于非脂肪组织中TG的合成。这种异位脂质积聚在肝脏、骨骼肌、胰腺和其他组织中，会诱发炎症并最终导致胰岛素抵抗。李琳[29]等的研究表明，AS-IV通过缓解肝脏和骨骼肌中的异位脂质对全身胰岛素敏感性有贡献作用，部分依赖于抗炎作用。周晓[30]报道AS-IV是一种有效且特异性的蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)抑制剂，它在胰岛素抵抗模型和代谢相关脂肪肝病(MAFLD)模型中，不仅通过去磷酸化胰岛素受体(IR)和胰岛素受体底物-1 (IRS-1)的关键酪氨酸残基来启动胰岛素信号通路，而且还通过下调SREBP1抑制肝组织中的脂肪生成。龚平[31]等人报道，AS通过调节PI3K/AKT和AMPK/SIRT1两种信号转导通路显著降低了T2DM大鼠的血脂、葡萄糖、胰岛素抵抗和氧化应激水平。吕林[32]等人报道，用AS-IV治疗的T2DM小鼠肝脏中葡萄糖-6-磷酸酶和糖原磷酸酶的数量降低，导致胰岛素抵抗减轻，血糖和TC水平降低。他和龚平等人也报道说，黄芪甲苷IV可能通过调节肠道微生物群来促进丁酸的产生。张宁等人[33]发现，AS-IV给药可能会改善大鼠高果糖饮食诱导的代谢综合征，从而降低血压并改善胰岛素抵抗。

② 黄芪总皂苷：现代药理学研究表明，黄芪总皂苷(TAS)具有多种药理活性，包括降血糖、降血脂、抗氧化、多器官保护[34]。TAS可以抑制脂肪酶和醛糖还原酶活性，并防止自由基清除和一氧化氮释放，从而在糖尿病治疗中发挥多靶点协同作用。马磊磊[35]等通过TAS和二甲双胍对高脂高糖饮食和STZ诱导的糖尿病大鼠的处理，显著改善了模型大鼠的葡萄糖耐量、血脂代谢、炎症因子水平和INS敏感性，改善了肝组织的形态和结构，减少了肝组织的脂肪变性，增加了肝糖原的含量；改善结肠粘膜结构，减少炎性细胞的浸润。

2.3. 黄芪多酮

黄酮类化合物在黄芪组织中无处不在，包括根、茎、叶、花、果实和种子[36]。据报道，福单烯素(7-羟基-4’-甲氧基异黄酮)通过抑制HIF-1α/VEGF信号通路中血管内皮生长因子(VEGF)的分泌，降低PHD、HIF-1α和VEGF蛋白的表达，具有治疗糖尿病视网膜病变的潜力[36] [37]。

3. 黄芪制剂治疗DM的药理及机制研究

3.1. 参芪降糖颗粒

参芪降糖颗粒(SJG)是由人参、五味子、黄芪、山药、熟地、覆盆子、蛇茯苓、长茯苓、荔枝、枸杞等11种药材组成，可以治疗T2DM的气阴虚弱症状，如喉咙干渴、乏力不欲说话、自汗[38]。药理学研究表明，SJG的主要成分如人参皂苷和黄芪具有减少糖异生、改善胰岛素抵抗、保护心肌、调节脂质、保护胰岛细胞、抗氧化等多种作用[39]。SJG符合中药制剂的多组分、多靶点作用方式。从“化合物–靶点”和“化合物–靶点–通路”网络中可以看出，槲皮素、山奈酚和福单烯素与更多的靶点相连，表明它们不仅是SJG的主要有效成分，而且对SJG改善胰岛素抵抗的作用也有很大贡献[40]。研究表明，SJG可能通过作用于Nrf2调节NLRP3/caspase-1/GSDMD通路来抑制足细胞焦亡，从而改善DN小鼠肾损伤[41]。

3.2. 消渴丸

消渴丸具有滋肾养阴、益气生津的功效，可治疗2型糖尿病气阴两虚的症状消渴丸的主要成分有黄芪、地黄、天花粉、格列本脲等[42]。研究发现，相较模型组，治消渴丸各剂量组缓解了高胰岛素血症并控制血糖，显著减轻了胰岛素抵抗[43]。

3.3. 金芪降糖片

金芪降糖片具有清热益气之功效，可用于治疗消渴病气虚内热症，其方由黄连、黄芪、金银花为主要成分组成的中成药[44]。金芪降糖片可通过在糖、脂代谢，抗氧化、免疫调节等作用。其成分当中，黄连具有抗菌消炎、抗心律失常、保护心肌细胞、降血压、抗血小板聚集、抗氧化、改善胰岛素抵抗和降血糖的作用，是中医治疗消渴症的常用药。其降血糖机制是增加肝细胞的葡萄糖消耗，抵抗升血糖激素，促进胰岛8细胞再生和功能恢复，从而发挥非胰岛素依赖降糖作用[45]。而黄芪具抗氧化活性，迄今为止，其已被广泛应用于防止各种病理状态下氧白由基介导损伤。新近的研究发现，黄芪能够降低脂质过氧化，促进抗氧化酶合成，具有抑制氧自由基的作用[46]。

4. 临床转化与挑战

鉴于药物在体内的代谢、分布及清除过程主要受生理参数影响，例如基础代谢率、血流量、肾小球滤过率等，而这些参数与体表面积具有显著的相关性，故黄芪的临床剂量应当基于体表面积进行标准化调整。调整后的剂量需与传统临床用药经验、具体病情以及制剂形态相结合，并通过正规的临床试验来最终确定。黄芪的临床应用形态对其疗效产生显著影响，主要表现在起效速度、作用强度、靶向性以及适用病症的差异上。黄芪饮片水煎的传统应用形态具有灵活配伍、协同增效、成分全面提取、个性化程度高等优点，但其起效速度相对较慢；复方黄芪则以服用便捷、剂量统一、质量稳定、便于携带和储存为优势，但其无法进行个性化配置，作用靶点也较为单一；黄芪提取液则具有快速起效、作用强度大等特点，适用于无法口服的患者，但其风险较高，可能引发过敏反应。

5. 总结与展望

通过本文的归纳与总结，我们发现当前关于黄芪治疗DM的实验研究已不再局限于单一活性成分的探索，而是广泛拓展至黄芪与其他中药材或西药配伍治疗的研究、黄芪单味用药及经典方剂的应用研究，以及黄芪制剂的药理作用与作用机制研究等多个方面。作为具有多组分、多靶点特征的复杂体系，黄芪不仅其内部各活性成分之间可能存在药物协同效应，在与其他药材组成复方制剂后，黄芪与其他药物之间的相互作用与协同机制亦亟待深入探究。开展系统性实验研究，并对最新成果进行梳理与总结，旨在更好地推动中医药事业的发展，拓展其临床应用范围，为提升中医药在DM治疗中的临床应用提供更为可靠的科学依据。

NOTES

^*通讯作者。