摘要: 随着女性家庭及社会压力的增加，卵巢功能衰退性疾病的发病率逐年上升，且趋于年轻化，通常最先表现为卵巢储备功能减退(Diminished Ovarian Reserve, DOR)，其发病较为隐匿，若治疗不及时，则可进一步发展为卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)，严重危害女性的心理、生理及生殖健康，是目前临床上亟待解决的一个难题。韩延华教授认为卵巢功能下降与肾肝脾关系最为密切，并秉承其父韩百灵教授提出的“肝肾学说”理论，结合多年临床经验，在治疗这一疾病时常以补肾疏肝健脾为治疗大法。
Abstract: With the increase of women’s family and social pressure, the incidence of ovarian function decline disease is increasing year by year, and tends to be younger, usually the first manifestation of diminished ovarian reserve (DOR), the onset of which is more insidious, and if the treatment is not timely, it can be further developed into premature ovarian failure (POF), which seriously jeopardizes women’s psychological, physiological and reproductive health. Premature ovarian failure (POF), which seriously jeopardizes women’s psychological, physiological and reproductive health, is a difficult problem that needs to be solved in clinical practice. Prof. Han Yanhua believes that the decline of ovarian function is most closely related to the kidney, liver and spleen, and adhering to the theory of “Liver and Kidney Doctrine” put forward by his father, Prof. Han Bailing, and combining with many years of clinical experience, he often takes tonifying the kidneys, dredging the liver and strengthening the spleen as the main method of treatment when treating this disease.
1. 引言
韩延华教授作为全国著名中医学家、黑龙江省名中医、龙江韩氏妇科流派传承人，在治疗卵巢储备功能下降上，具备丰富的临床经验和独树一帜的治疗思路。现将韩延华教授诊治DOR的经验整理如下。
卵巢储备功能下降(Diminished Ovarian Reserve, DOR)是指卵母细胞的数量减少或质量下降，导致卵巢功能不足，从而引起女性生育能力下降[1]。临床常表现为月经稀少或频发、经漏或闭经、不孕或流产等，并可出现潮热、汗出、情绪波动、失眠、记忆力减退、阴道干涩、性欲低下、生殖器官萎缩以及一系列不同程度的围绝经期症状。中医学中没有卵巢储备功能下降这一病名，根据其临床表现可归属于中医学中的“月经过少”、“闭经”、“不孕”、“经断前后诸证”等范畴[2]。关于DOR的诊断，目前尚无理想的单一检测指标。其西医诊断标准主要包括基础促性腺激素FSH、AFC (窦卵泡数)、AMH (抗苗勒管激素)并结合年龄因素。在临床中，DOR的诊断需满足以下条件：AMH < 1.1 ng/mL，两侧卵巢AFC < 5~7枚，连续两个月经周期的基础FSH ≥ 10 IU/L。在女性群体里，DOR的发病率大约处于10%~26%，DOR的发病率呈现出逐年攀升的态势，并且从DOR发展成POF通常只需要1到6年[3]。不过，由于卵巢储备功能的检测手段精准度欠佳，加上DOR具有隐匿性、渐进性的特性，致使DOR的察觉和确诊时间被延后，所以，实际上DOR的患病率或许会更高[4]。韩延华教授作为全国著名中医学家、黑龙江省名中医、龙江韩氏妇科流派传承人，在治疗卵巢储备功能下降上，具备丰富的临床经验和独树一帜的治疗思路。现将韩延华教授诊治DOR的经验整理如下。
2. 病因病机
2.1. 主要责成于肾
肾为先天之本，冲任之本，元气之根，藏精，主生殖，人体的生长发育衰老主要源于肾中精气的盛衰[5]。《黄帝内经》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”[5]。《傅青女主科》中亦有“经本于肾”“夫经水出诸肾”[6]等论述。以上皆说明了肾脏与女性的经孕胎产密切相关。肾功能失常，使肾之阴阳失衡，生精化气功能减退，导致肾精虚损，冲任失于濡养，血海亏虚，最终导致本病的发生。
2.2. 肝之功能失调
肝通过冲、任、督三脉与胞宫相连，《临证指南医案》[7]中曰：“女子以肝为先天。肝主疏泻，肝气条达则胞宫疏泻得宜，冲任充盛则经候如常，胎孕有期。肝藏血，肝血旺盛则胞宫得养。”
《素问·举痛论》云：“百病皆生于气。”《医宗金鉴·妇科心法》又指出：“妇人从人不专主，病多忧忿郁伤情，血之行止与顺逆，皆由一气率而行[8]。”明代医学家万全在《万氏妇人科》中曾提到：“女子之性，性拗偏急，忿怒妒忌，以伤肝气[9]。”女性若长期处于情绪波动之中，极易引发肝气郁结，致使肝脏无法正常发挥疏泄功能。这不仅会干扰月经周期，引发月经紊乱，还会阻碍卵巢的气血运行，进而导致卵巢功能减退。从心理学角度分析，女性通常更感性，心思细腻且容易多虑，情绪稳定性相对较弱，因而更容易受到情志变化的影响。这种心理特质使得女性在面对生活压力与情绪刺激时，身体更容易出现相应的生理反应，尤其是在生殖系统方面表现得更为明显。妇科泰斗韩百灵先生期根据女性特殊的生理病理特点，创立了“肝肾学说”[10]。韩延华教授作为龙江韩氏妇科的传承人，秉承其理论，认为女性以肝肾为本，精血为用，临床上多从精血互生、乙癸同源的角度进行辨证治疗。
2.3. 脾之功能失调
脾为后天之本，气血生化之源，脾主运化，脾气健运，冲任二脉得于濡养，则胞宫精血充盛。《脾胃论》中云：“百病皆由脾胃衰而生也[11]。”《校注妇人良方》亦云：“妇人脾胃久虚，以致气血俱虚[12]。”体现了脾失健运，气血生化乏源，则冲任失养，精血亏虚，胞宫失养，导致卵巢功能衰退，则可能会出现月经过少、闭经等现象。
2.4. 气虚血瘀，冲任受阻
韩氏妇科[13]秉持“妇女以血为本，以气为用”的理念，强调气血充足、流通顺畅是胞宫能够正常行经的关键所在。一旦肾气不足、肝气不畅，或者脾脏运化失常，都可能打破气血运行的平衡，造成血液瘀积。当瘀血阻滞在冲任和胞宫时，就如同河道堵塞，新的血液难以化生。如此一来，卵巢无法获得充足的气血滋养，功能便会受到影响，最终可能引发一系列病变。
2.5. 其他因素
除了以上脏腑失调引起卵巢功能下降之外，某些药物、免疫炎性疾病和心理因素[14]也会造成人体气血失和，阴阳失调，脏腑功能失常而导致卵巢功能下降。近年来卵巢储备功能下降与肠道微生物群落的关联性备受研究者的关注，研究发现肠道微生物群落对于宿主免疫系统和激素水平的调节与卵巢功能紧密相关[15]。这一发现为我们了解DOR的发生和发展提供了崭新的视角。
3. 诊治特点
韩延华教授认为卵巢功能下降的病因比较复杂，症状表现不尽相同，而西医的治疗却趋于一致性，主要采用激素疗法[16]。韩延华教授治疗本病以四诊八纲为基础，以阴阳气血为根本，注重气机疏导，结合患者的体质，根据所在地域，发病的病因，调變阴阳，养护气血，通利枢纽，调理冲任[17]。运用补肾疏肝，健脾养血，活血通经等治法。用药平和，善用血肉有情之品，临证治疗中遵张景岳：“善补阳者必欲阴中求阳则阳得阴助而生化无穷，善补阴者，必欲阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”的理论，补阴药中酌加益气温阳之品，从而促进精气的化生，气血旺盛，则冲任通调，从而有利于改善、恢复卵巢功能。
4. 辨证治疗
韩延华教授主要采用中西医结合方法进行对症治疗。由于韩延华教授认为引起本病的主要原因是肾虚，因此，在治疗本病时格外注重补肾益精[18]，再结合当代女性面临来自生活和工作诸多压力的现象和女性善忧多思虑的心理特点，来看诊的女性患者大多伴有情志不畅、气血虚耗的症状，所以在补肾益精的同时佐以疏肝解郁、滋阴柔肝、健脾养心、补益气血的药物。
4.1. 分型论治
据韩延华教授门诊患者不完全统计，临床确诊为DOR的患者主要分为三类，主要包括有肝肾阴虚型、肾虚血瘀型与肾虚肝郁型，韩延华教授分别对应采取不同的治法方药。
在治疗DOR时，韩延华教授依据不同证型采用差异化疗法。
对于肝肾阴虚型[18] DOR，主要治法为滋养肝肾、补血调经。常选用自拟方加味育阴汤进行灵活调配。其配方涵盖熟地黄、白芍、山茱萸、山药、菟丝子、枸杞子、女贞子、怀牛膝、龟甲、制香附、紫河车粉(冲服)、生甘草。
对肾虚血瘀型DOR，治疗思路重点在于补益肾气、活血通经。运用补肾活血调冲汤(《韩氏女科》)并适当调整药物。具体药材包含熟地黄、当归、赤芍、川芎、枸杞子、菟丝子、山药、巴戟天、紫石英、怀牛膝、鳖甲、益母草、丹参。
针对肝郁肾虚型DOR (偏于肝郁者)，治疗原则是疏肝理气、益肾调经。采用百灵调肝汤(《韩氏女科》)加以药物调整。其药物成分有当归、白芍、王不留行、皂角刺、川楝子、延胡索、龟板、怀牛膝、香附、枳壳、柴胡、丹参、益母草。
4.2. 分病论治
韩延华教授在治疗DOR (卵巢功能减退)导致的不孕症时，提出了独特的见解。她认为，针对这类不孕患者，按照月经周期采用中医药补肾活血法[19]进行治疗，既能有效改善病情，又安全可靠。这种疗法主要通过调节下丘脑–垂体–卵巢轴，优化卵巢功能与宫腔环境，提升卵泡的质量，进而提高患者的妊娠率[20]，临床疗效显著。
在治疗月经过少的DOR患者时，需依据患者月经周期的动态变化，灵活地对用药方案做出调整。与此同时，要借助超声检查，密切监测患者的子宫内膜厚度。倘若患者的子宫内膜厚度处于正常区间，那么可以采用活血化瘀、促进血液运行的治疗手段，以此推动经血顺利排出体外。而当患者的子宫内膜较为薄弱时，重点则应放在滋养肝肾、补益精血[21]上，与此同时，搭配活血调经的方法，从而实现调理月经的效果。
5. 名医验案
患者某某，女，24岁，大学生，2021年6月11日初诊于黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊。主诉：经水7月未行。伴有腰酸乏力，头晕，记忆减退，烦躁易怒，畏寒，眠差易醒，二便调，舌淡，苔薄白，脉沉细无力。曾服“坤宝丸、血府逐瘀丸”等调经药物，但月经仍未行。患者17岁月经初潮，35~50天一行，带血3~5天，经量偏少，无痛经。无性生活史。末次月经：2020年11月20日，带血4天，经量少。辅助检查：超声提示：子宫大小3.3 × 3.5 × 2.7 cm，肌壁回声均匀，宫内膜厚度约0.45 cm，回声欠均匀。左卵巢2.1 × 1.5 cm，右卵巢2.3 × 1.6 cm，双附件区(—)。2021年5月7日血清性激素六项检查显示：FSH：39.3 mIU/L，LH：29.8 mIU/L，E2：82.2 pg/L，P：0.30 ng/mL，T：0.41 ng/dL，PRL：265 ng/mL，AMH：0.03 ng/mL。中医诊断为闭经(肾虚肝郁型)。西医诊断为卵巢储备功能减退(DOR)。采取中医治法以益肾调肝，理血调经为主，方药选用补肾活血调冲汤(《韩氏女科》)加减。处方：熟地15 g、赤芍15 g、山茱萸15 g、山药20 g、枸杞子15 g、女贞子15 g、香附15 g、郁金15 g、菟丝子30 g、红花10 g、紫河车10 g、巴戟天15 g、怀膝15 g、生鳖甲20 g、合欢皮15 g、生甘草10 g。10剂，水煎服，早晚分服。配合中成药：育阴丸，每次1丸/日3次，温开水送服。
二诊(2021年6月25日)：服药后烦躁胸闷减轻，睡眠好转。但月经仍未行，腰酸乏力，记忆减退，大便稀，舌淡，苔薄，脉沉弦。守上方减去熟地，加狗脊15 g、益智仁15 g补肾强腰膝，健脑益智。炒白术20 g健脾燥湿止泻。15剂，水煎服，早晚分服。育阴丸继服，每次1丸/日3次。
三诊(2021年7月15日)：月经6月3日来潮，量不多，色暗红，小腹隐痛，大便正常，舌质淡，苔薄，脉沉。由于经血下后，血海空虚，当补益气血，兼以调经，改用滋肾汤加减。处方：熟地15 g、芍药15 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、女贞子15 g、菟丝子30 g、当归15 g、山药20 g、紫河车10 g、巴戟天15 g、怀牛膝15 g、生鳖甲15 g、香附15 g。15剂，水煎服，早晚分服。育阴丸继服，每次1丸/日3次。
四诊(2021年8月3日)：患者无不适感觉，考虑时值经前期，经血将泄，处于阳长阴消阴阳转化阶段，重在调畅气血，助经血下行，以益肾培元，活血调经之法。守上方加鸡血藤15 g、王不留行15 g，通利血脉。15剂，服法同前。育阴丸继服。
五诊(2021年9月20日)：患者自诉7月16日月经来潮，量较上次增多，色红，经期5天，无腰腹痛。舌淡红，苔薄白，脉弦。时值经后在上方中减去鸡血藤活血之药，按中医调周法加减变化用药。处方：熟地15 g、芍药15 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、女贞子15 g、菟丝子40 g、当归15 g、山药20 g、紫河车10 g、巴戟天15 g、怀牛膝15 g、生鳖甲15 g、香附15 g、白术15 g。15剂，水煎服，早晚分服。育阴丸继服。
六诊(2021年10月25日)：患者8月20日月经来潮，经量正常，色红，经期6天，无明显不适。舌淡红，苔薄白，脉滑。8月21日血清激素：FSH：12.6 mIU/mL，LH：10.8 mIU/mL，E2：102.2 pg/mL，P：0.2 ng/mL，T：0.56 ng/dL，PRL：225 ng/mL，AMH：0.6 ng/mL。患者要求停服药物。经过与患者沟通后，患者同意停服汤剂。改服中成药：育阴丸和定坤丹，每日各1丸/3次口服。服用2个月。并嘱其患者注意调畅情志，多食用黄豆类食品，规律作息。
按：该患者17岁经水方至，且周期延后，经量少，为先天不足之证，天癸迟至反应肾中精气未盛。其临床症状均与肾虚肝郁有关，充分印证了肝肾同源，精血互生的理论。针对该患病症韩延华教授以益肾填精，疏肝理血为治法。方中所用药物：熟地、枸杞子、女贞子、生鳖甲滋阴补血，益肾填精；菟丝子、巴戟天补益肾之精气，阴阳并补。现代药理研究发现[22]，菟丝子富含黄酮类成分，具备类似雌激素的效能。这些黄酮类物质能够强化性腺机能，凭借其雌激素样的生物活性，对下丘脑–垂体–性腺(卵巢)轴的生理功能发挥正向刺激作用，进而促使子宫呈现增重现象。紫河车，性温，在传统医学中常用于温补肾气、填充精髓、补益气血。从现代药理学角度剖析，紫河车还具备提升机体免疫力、助力性腺生长发育、延缓机体老化进程等多方面作用[23]。在方剂配伍中，芍药可补血养肝，让肝脏气血得以柔顺；香附与柴胡搭配，着重于疏解肝郁，使肝脏的气机运行通畅无阻，保障肝脏的正常功能；山茱萸协同山药，聚焦于健脾益肾，增强人体后天运化水谷、化生气血的能力。纵观全方，所用药物特性显著，补养却无黏腻之弊，温热但不过度燥热，补益功效温和而不峻猛[24]。全方巧妙配伍，既能补充人体先天禀赋的不足，又能疏解肝郁不畅，还能助力精血的化生。方剂与病症精准对应，相互配合，最终达成显著的治疗效果。
6. 讨论
韩延华教授提出在DOR的预防策略中，关键要做好以下几点。首先，应尽可能减少人工流产次数，最好避免进行人工流产。因为频繁的人流手术会损害子宫内膜，干扰内分泌系统，长期来看，可能致使卵巢内分泌功能失调，最终引发DOR，常见症状有排卵异常、闭经、月经紊乱，严重时甚至会出现永久性闭经。其次，保持健康的生活方式对预防DOR十分重要。日常生活中，要注重饮食营养均衡，规律作息，多食用富含植物雌激素的食物。同时，要避免熬夜，加强锻炼，养成良好的生活习惯。此外，情绪管理和心理疏导同样不容忽视。在面对生活和工作中的压力与矛盾时，女性需要正确应对，不断提升自我调节能力，保持积极乐观的心态，这对维护卵巢健康也有着重要意义。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
基金项目
(1) 黑龙江省自然科学基金项目，编号：PL2024H219；
(2) 黑龙江省博士后科研启动金项目，编号：LBH-Q20057；
(3) 黑龙江省中医药管理局中医药经典普及化专项课题，编号：ZYW2022-040；
(4) 国家中医药管理局全国中医学术流派传承工作室第二轮建设项目，编号：国中医药人教函(2019) 62号；
(5) 黑龙江省自然科学基金联合引导项目，编号：JJ2023LH0081。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。