高强度聚焦超声在心脏及血管领域的应用进展

Progress in the Application of High-Intensity Focused Ultrasound in the Field of Heart and Blood Vessels

摘要: 心脏与血管疾病一直是全球公认的医学难题，近年来多种新兴技术被研发应用，其中超声诊断及治疗已经是相关疾病中不可或缺的一部分。高强度聚焦超声作为超声治疗的一种，因其独特的机制，在诸多针对心脏及血管疾病的动物及临床试验中已经取得显著成果。本文就高强度聚焦超声的优势，以及高强度聚焦超声在多个心脏与血管疾病的临床应用及最新进展做一综述，目的是为高强度聚焦超声在心脏及血管领域的进一步发展及创新拓宽视野，提供理论支持。

Abstract: Heart and vascular diseases have long been recognized as global medical challenges. In recent years, many new technologies have been developed and applied, among which ultrasound diagnosis and treatment have become an indispensable part of related diseases. High-intensity focused ultrasound, as a specialized form of ultrasound therapy, has demonstrated remarkable efficacy in numerous animal and clinical trials targeting cardiac and vascular disorders due to its unique mechanisms. This article provides a comprehensive review of HIFU’s advantages, its clinical applications and the latest advancements in multiple heart and vascular diseases. The aim is to broaden perspectives and provide theoretical support for further development and innovation in the field of heart and vascular ultrasound technology.

1. 引言

高强度聚焦超声(High-Intensity Focused Ultrasound, HIFU)是一种飞速发展的超声消融治疗技术，目前临床主要广泛应用于肝癌、胰腺癌等实体肿瘤的单独或联合治疗[1] [2]。它通过非侵入性地将超声能量聚焦发射至指定部位，使靶点组织受到瞬间高温进而发生凝固性坏死，达到破坏特定部位的目的，正是因为它对周围正常组织损伤小、可多次重复、可选择特定靶区等特征，近年来HIFU也在心脏及血管领域大放异彩[3] [4]。

2. HIFU应用于心脏及血管领域的优势

2.1. HIFU的起源

目前许多心脏疾病的首选诊断都考虑超声心动图，超声心动图的诞生起源于20世纪50年代，心脏病专家Inge Edler为了使心脏和心内结构可视化，使用超声波反射镜连续记录心壁的运动，催生了超声心动图领域[5]，经过不断地改进完善，目前超声心动图已经可以做到全面动态评价心脏结构、运动、血流和功能情况。超声对组织的影响一般可分为热效应和非热效应，组织吸收超声波会导致局部温度升高，增加超声的脉冲长度或功率可能会导致组织快速加热、凝固、液化坏死、组织汽化，而诊断性超声导致组织温度的升高程度较低，基本可忽略不计[6]，于是人们逐渐发现超声不再只是诊断措施，而是一种有前途的治疗性临床技术，由此诞生了许多超声射频与消融手段，HIFU正是其中一种。Lynn等[7]在1942年首次使用HIFU成功消融了组织。Natale等[8]于2000年将球囊超声消融隔离肺静脉治疗房颤首次用于人体，15例患者消融后有4例房颤复发，2例短暂房性心动过速，9例恢复窦性心律。虽然球囊系统超声消融房颤后复发率稍高，但成功转复的患者也为后续HIFU在房颤的消融应用上奠定了一定基础。

2.2. HIFU的广泛应用

HIFU不同于既往超声系统的缺陷，能将高强度超声能量聚焦于靶点处，通过热效应、空泡效应与机械效应破坏目标组织，在精准定位的同时也将对周围组织的损伤降到最小[9]。近年来，磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)引导HIFU消融也用于许多研究中，高强度聚焦超声对深层组织进行无创加热，而MRI可以提供基于MR的解剖图像以及消融中实时温度图的空间定位，温度反馈可以提供明确的热剂量，进一步扩大HIFU的优势[10]。经过多年的研究及实验，中华医学会在2005年已经发表关于HIFU在肿瘤治疗系统的试行应用指南，足以证明其安全及有效性[11]。同时，也正因为HIFU具有精确聚焦定位甚至实现非侵入性治疗等特点，不仅针对心律失常等心脏疾病有良好应用前景，在血管相关疾病方面例如高血压、血管闭塞等，HIFU也有其优势与不可取代之处。

3. HIFU治疗心脏疾病

3.1. 心肌病

心肌病是指心脏的结构和功能损伤，使心功能发生进行性障碍的一类心脏疾病。我国比较常见的原发性心肌病主要是肥厚型心肌病，是指心肌因某些原因出现肥厚，导致心功能障碍的心肌病。目前除药物治疗外室间隔心肌切除术是最为有效的方式，然而室间隔心肌切除术创伤大，费用贵，还需要体外循环支持，目前还是无法得到广泛应用，而HIFU可以通过非侵入性的方式将超声直接作用于心肌组织，在心肌造成大小深度较为理想的凝固坏死区。Otsuka等[12]应用HIFU对跳动中的犬左心室间隔进行心外消融，结果发现在二维超声心动图监测下，心脏收缩期间，HIFU可在室间隔心肌中创建具有靶向性且边界清晰的热损伤区域，并且可以做到在不直接接触心肌组织的情况下产生即时局灶性损伤。HIFU可以对活体动物的心肌组织进行选择性范围消融，使目标焦点达到不可逆性损伤，而周围心肌组织仅呈现可逆性的轻度变性，其中声强因素影响大于时间因素[13]。越来越多的研究发现HIFU在心脏消融方面的潜力巨大。

3.2. 心律失常

当然，目前HIFU在心脏疾病中最广泛的应用还是心律失常，研究发现HIFU治疗可能会导致室性期前收缩[14]。吴奇[15]将HIFU定位于实验犬只房室交界区后进行消融，发现所有犬只实现完全房室传导阻滞，且经过临时起搏后心电传导没有恢复，这表明经胸HIFU消融房室交界区、阻断心电传导是可行的，且较传统导管介入或开胸等方式更加安全、创伤性小。Groh等[16]对医院中结构性心脏病合并房颤的患者，在接受其他心脏手术治疗的同时进行了300多次心外膜HIFU消融术，发现在接受治疗的患者中，房颤的消除成功率保持在80%以上，并且手术不会给患者带来额外的风险，提示HIFU消融心房颤动在临床中也有一定的安全性及可靠性。外科医生曾利用HIFU进行心外膜消融并按传统Cox迷宫手术线路隔离肺静脉治疗房颤[17]，尽管结果安全可行，但与传统的双极射频消融相比恢复窦性心律的成功率偏低，还需进一步研究改善方式。

3.3. 心脏起搏器

近年来，有研究提示HIFU甚至可以参与心脏临时起搏器的置入。临床上心脏骤停的患者采用的起搏器置入方式多为侵入性，例如插入心内导管的方法，尽管导管起搏已在临床上成功使用多年，但手术成本、损伤性介入手术风险以及导线的长期并发症也不容忽视，因此有研究人员想到了HIFU可利用心肌细胞产生机电耦合的可逆性进行远程起搏，他们在实验猪中进行了离体和体内实验，结果证明HIFU在动物实验中进行临时心脏起搏是可行且安全的[18]。后续Liveh等[19]发现实时心脏超声成像、心电图和呼吸监测一起监控HIFU起搏，可以使成功起搏累积传播覆盖范围更广，这说明了想实现高效HIFU心脏起搏，需要合理控制发射超声的时间和部位。HIFU还拥有治疗室性心动过速和先天性/结构性心脏病等心脏疾病的潜能，但这些适应证还需要进一步的基础及临床研究[20]。

4. HIFU治疗血管疾病

4.1. 高血压

肾交感神经兴奋是引起血压升高的重要机制之一，它不仅可以直接引起血管收缩，也能通过激活肾素–血管紧张素–醛固酮系统促进升压物质的释放，在此基础上产生了血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂这两类有抑制肾交感神经激活通路作用的药物。因此当合理且足量的药物也无法控制血压时，研究者便开始思考直接对肾交感神经进行去除消融[21]。目前的手术方式是根据肾交感神经在肾动脉的分布情况，沿肾动脉进行多点消融，并且手术可反复多次进行。陈姝蓓及Wang等[22] [23]等分别应用HIFU消融犬只的交感神经，解剖学结果提示当声功率为250 W时犬只肾交感神经束出现明显坏死，而肾动脉内膜无明显损伤，声能越高损伤越大，且HIFU消融后犬只血压与血浆去甲肾上腺素水平较基线均下降且有统计学差异，术后犬只的肾功能也无明显损伤。在动物试验的基础上，Rong等[24]对10名顽固性高血压患者行双侧肾动脉中远段的HIFU消融，每次使用200~300 W × 2 s的治疗功率，每个目标依次重复发射50次，结果发现患者术后1月、3月、6月随访的24小时动态血压较基线均下降(−13.1/−7.6, −14.9/−9.0, −11.4/−4.8 mmHg)，不仅未观察到严重并发症，超声心动图提示术后左心室射血分数较基线显著增加，心脏结构未见明显改变。蒲铀等[25]将患者样本量扩大至40名，同样发现HIFU消融术后患者的诊室、动态血压较基线下降，术后药物种类较基线减少，无严重不良反应，HIFU去肾消融术在临床中不仅有疗效，安全系数也高。目前还有研究[26]-[28]发现，肾动脉交感神经消融术不仅可降低血压，还可降低全身交感神经活性、改善葡萄糖代谢、治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及心力衰竭，在医学领域拥有巨大的发展潜力。

4.2. 肺动脉高压

既然可以消融肾动脉交感神经，HIFU也可以治疗其他由血管神经活性异常引起的疾病。肺动脉高压是由各种病因引起的肺血管阻力增加，最终会发展为右心衰引起致死，常规药物治疗方案制定难度高，费用昂贵，因此肺动脉去神经术逐渐被推广应用。谢永慧[29]将新西兰兔设置为HIFU消融实验组与空白对照组，实验组HIFU消融后监测两组右心室收缩压、舒张压与平均压，评估肺动脉压力情况，结果证实HIFU可以通过损伤肺动脉神经来达到抑制肺动脉高压交感神经活性的作用，同时消融组的右心室压力较对照组均降低，且肺血管本身结构无明显损伤。

4.3. 血管斑块及静脉曲张

除了消融血管上的神经，HIFU也可以做到对血管内物质进行消融去除。Siegel等[30]首次将HIFU运用于人体动脉粥样硬化消融，运用连续脉冲能量，发现了合适的超声探头，可以减少对血管的损伤性，并且有效地对血管内纤维及钙化斑块进行破坏。Yang等[31]将不同频率的HIFU聚焦于体外猪血凝块，发现低频率时血栓出现了明显的扭曲及震动形态，提示HIFU也可以达到一定的血栓消融目的。有研究发现[32]发现HIFU不仅能促进血栓溶解，还能在低频次和高强度条件下激活血小板，在血栓性栓塞患者中实现脑动脉再通，降低颈动脉粥样硬化斑块负荷，改善组织灌注，并缩小动脉狭窄部位的直径，在治疗动脉粥样硬化疾病方面展现出显著的安全性和有效性，未来需要开展针对性研究，优化HIFU设备参数设置，推动该技术的广泛应用。还有多项研究表明HIFU可实现血管即时闭塞。数据显示经HIFU消融颅外血管闭塞的有效参数包括：功率范围1690~8800 W/cm²、持续时间 < 15秒、频率0.68~3.3兆赫。并发症包括皮肤灼伤、出血及周围组织损伤。但术后血管存在再通趋势并恢复至治疗前直径，仍需优化临床应用并验证颅内血管闭塞效果[33]。王斌等[34]将HIFU应用于实验兔的下肢隐静脉曲张中，研究体现HIFU闭合隐静脉具有良好的前景，点式消融与区域消融的有效率、不良反应率差异均不大，为HIFU消融血管提供了基础理论依据。

5. 前景

早年HIFU多应用于肿瘤治疗，因其可重复性与非侵入性的特点常是许多无法手术切除病灶患者的可选择方案。随着越来越多动物与临床研究的出现，HIFU在心脏及血管方面的应用也得到了证实。总结多年研究者运用HIFU的经验，可以发现HIFU针对实体组织、神经、血管的消融均有成效，并且它具有创伤小、安全性高，调节机体组织和细胞微环境等独特优势，未来可能在多种心脏结构及功能障碍疾病、血栓形成及血管栓塞等方面具有更广阔的发展空间，希望将来有研究能在HIFU术中消融的监测评估、前瞻性临床研究方面有更多创新与发展。