运动干预对代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的影响

The Impact of Exercise Intervention on Patients with Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease

摘要: 代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)已成为全球健康的重要威胁，其发病率在全球范围内高达30%。MASLD涵盖了一系列表型，从单纯脂肪变性(以肝细胞内脂质积累超过5%为特征)到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，后者伴随有肝脏炎症和/或纤维化，进一步可能发展为MASH相关肝硬化和肝细胞癌。尽管肝病本身具有严重性，然而MASLD死亡原因往往与心血管疾病相关，这与其引发的代谢紊乱密切相关。因此，改善饮食结构和增加体力活动仍是当前管理MASLD的关键策略，其中运动是促进体力活动的重要方式。本综述系统总结运动干预对MASLD的影响，比较不同运动类型和干预模式的效果差异，探讨其潜在的分子机制，以期为优化MASLD的非药物治疗策略提供理论依据和实践指导。

Abstract: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) has become an important threat to global health, and its incidence rate is as high as 30% worldwide. MASLD covers a series of phenotypes, from simple steatosis (characterized by more than 5% lipid accumulation in hepatocytes) to fatty hepatitis (MASH) associated with metabolic dysfunction, which is accompanied by liver inflammation and/or fibrosis, and may further develop into MASH-related cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Although the liver disease itself is serious, the main cause of death of MASLD is often related to cardiovascular disease, which is closely related to the metabolic disorder caused by it. Therefore, improving diet structure and increasing physical activity are still the key strategies to manage MASLD, in which exercise is an important way to promote physical activity. This review systematically summarizes the influence of exercise intervention on MASLD, compares the differences in effects of different exercise types and intervention modes, and discusses its potential molecular mechanism, in order to provide a theoretical basis and practical guidance for optimizing MASLD’s non-drug treatment strategy.

1. 引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)，之前被称为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)，是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性代谢应激性肝病。其发病率在全球范围内高达30%，也是我国最常见的慢性进展性肝病，其发病率持续攀升，与肥胖、2型糖尿病、代谢综合征密切相关，已成为公共卫生领域的重大挑战[1]-[3]。该病的病理机制涉及脂质代谢失调、胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激、肠道菌群失调以及环境和遗传因素，这些因素共同作用于肝脏，加速疾病进展并导致不良预后[1]-[4]。研究表明，规律运动可通过改善线粒体氧化应激与功能障碍来缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，而抗阻训练作为运动干预的重要形式，能有效降低MASLD患者的肝脏脂肪含量、改善肝功能酶水平及胰岛素抵抗，且具有较高的患者依从性[1] [2]。随着数字健康技术的发展，基于互联网平台、智能设备和移动应用的eHealth干预为运动和饮食管理提供了新途径，其在改善MASLD患者体重、腰围、肝功能指标(AST, ALT)及BMI等方面的效果已得到系统评价和Meta分析的支持。此外，运动对铁死亡等细胞死亡机制的调控作用，以及通过调节肌肉因子信号改善骨骼肌与肝脏的交叉对话，进一步拓展了运动干预在MASLD治疗中的理论基础和应用前景[5]。鉴于运动干预在MASLD管理中的多维度作用及其机制的复杂性，本综述旨在系统总结运动干预对MASLD影响的现有证据，整合不同运动类型和干预模式的效果差异，探讨其潜在的分子机制，为优化MASLD的非药物治疗策略提供理论依据和实践指导。

2. 运动干预对肝脏脂肪及相关指标的影响

2.1. 运动对肝脏脂肪含量的影响

多项随机对照试验证实，多种运动方式均能有效降低MASLD患者的肝脏脂肪含量，且部分研究观察到这种改善独立于体重变化。在高强度间歇训练(HIIT)方面，Keating等[6]针对活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者开展的12周监督式HIIT研究(4 × 4分钟85%~95%最大心率，3分钟主动恢复，每周3天)虽未直接报告肝脏脂肪含量变化，但该研究纳入的患者基线NAFLD活动评分为5分，其观察到的外周胰岛素敏感性显著改善，间接支持HIIT对肝脏代谢的积极影响。

阻力运动展现出独特的优势，Hallsworth等[7]的开创性研究首次证实，8周阻力训练可使MASLD患者肝脏脂肪相对减少13% (从14.0 ± 9.1降至12.2 ± 9.0，p < 0.05)，且这种改善与体重、内脏脂肪体积或全身脂肪量的变化无关，提示阻力运动可能通过改善肌肉–肝脏代谢轴或局部脂肪氧化等非体重依赖机制发挥作用。Shamsoddini等[8]的研究进一步比较了有氧运动与阻力运动的效果，发现16周干预后两者均能显著降低肝脏脂肪含量，且效果相当，为临床提供了更多运动方式的选择。而类似于普拉提等低冲击性运动，同样显示出一定的潜力。

值得注意的是，近期Willis等[9]发现MASLD男性患者的肝脂饱和度与血糖调节受损相关，但6周运动训练并未改变肝脂组成，提示运动对肝脏脂肪的改善可能主要通过减少脂肪总量而非改变其饱和度，这一机制发现为优化运动方案提供了新思路。综合来看，现有证据表明有氧运动、阻力运动、HIIT和普拉提均能有效降低MASLD患者肝脏脂肪含量，其中阻力运动的“非体重依赖性”优势和HIIT的高效性为无法或难以实现体重减轻的患者提供了替代方案。

2.2. 运动对肝酶和血脂的影响

运动干预对MASLD患者肝酶水平和血脂谱的改善作用呈现出运动类型依赖性和指标特异性。Keymasi等[10]的普拉提研究显示，8周训练后患者ALT、AST和ALP水平均显著降低(P < 0.05)，且与肝脏脂肪含量改善平行。Shamsoddini等[8]发现有氧运动与阻力运动均能显著降低ALT和AST水平，且效果无显著差异。然而，Yao [11]等的大规模随机对照试验(103例中国MASLD患者，22周干预)揭示了运动类型对ALT影响的差异性：有氧运动组ALT水平显著降低(P = 0.007)，而阻力运动组ALT虽有下降趋势但未达统计学显著性。

综合分析现有证据，运动对MASLD患者肝酶和血脂的影响具有以下特点：(1) 肝酶改善具有普遍性，普拉提、有氧运动、阻力运动和HIIT均能降低ALT、AST等指标，可能与肝脏脂肪减少和炎症减轻密切相关；(2) 血脂改善呈现选择性，HDL升高是各类运动产生的共同效应，而TG降低主要见于有氧运动；(3) 机制层面，运动可能通过增强VLDL清除而非抑制其生成来改善肝脏脂质输出[1]；(4) 部分研究显示肝酶和血脂改善与体重变化相关，而另一些研究则观察到独立于体重的改善效应，提示存在多重作用机制。这些发现为临床制定个体化运动处方提供了依据：对于以肝酶异常为主的患者，可优先选择有氧运动；对于血脂异常特别是低HDL患者，有氧运动和阻力运动均可考虑；而对于体重难以减轻的患者，阻力运动可能是理想选择。

3. 运动干预对糖代谢和胰岛素抵抗的影响

3.1. 运动与血糖水平、胰岛素抵抗

运动干预对代谢性脂肪性肝病患者的血糖调节影响复杂。Jafarikhah等[12]比较了两种不同强度的联合训练(阻力训练 + 有氧间歇训练vs.阻力训练 + 高强度间歇训练)对女性MASLD患者的影响，结果显示中等强度有氧间歇联合阻力训练组(AIT + RT)的空腹血糖水平显著低于对照组(P < 0.001)，而高强度间歇联合阻力训练组(HIIT + RT)虽有下降趋势但未达统计学意义。Cuthbertson等[13]的随机对照研究进一步发现，尽管经过16周的监督运动，肝脏脂肪含量显著降低(平均变化4.7%)，但在高胰岛素–正葡萄糖钳夹试验中仅观察到外周胰岛素敏感性显著增加，肝脏胰岛素敏感性无显著变化，提示肝脏胰岛素抵抗无明显改善。这一发现挑战了传统认知，即“肝脏脂肪减少必然伴随糖代谢改善”，提示存在独立于肝脏脂肪含量的血糖调节机制。这种肝脏脂肪减少与肝脏糖代谢改善的分离现象，提示肝脏脂肪水平与胰岛素敏感性之间并非简单的线性关联，可能存在更复杂的剂量效应关系或阈值效应。Scott A. Willis等[9]的研究指出，尽管6周的中等强度运动能显著降低空腹血糖，但对胰岛素抵抗的核心指标改善有限，表明短期运动对胰岛素抵抗的影响是有限的。

综上所述，运动对葡萄糖水平和胰岛素抵抗的影响主要体现在改善外周组织(如骨骼肌)的胰岛素敏感性，而对肝脏的胰岛素敏感性改善效果较小。短期运动干预可能不足以显著改善整体胰岛素抵抗，提示需要更长时间或更高强度的运动干预来实现更全面的代谢改善。这一结果强调了在制定运动干预策略时，需综合考虑运动的种类、强度及持续时间，以达到最佳的代谢调节效果。

3.2. 运动类型与糖代谢相关分子机制

Jafarikhah等[12]聚焦于C1q/TNF相关蛋白3 (CTRP3)这一具有抗炎和糖调节作用的脂肪因子，比较了两种联合训练方案(RT + AIT vs. RT + HIIT)对MASLD女性患者的影响。结果显示，中等强度有氧间歇联合阻力训练(RT + AIT)组的CTRP3水平较对照组(P = 0.01)和高强度间歇联合阻力训练(RT + HIIT)组(P < 0.001)均显著升高，同时该组患者的空腹胰岛素水平也较对照组显著降低(P = 0.01)。研究揭示了CTRP3可能作为运动改善MASLD患者糖代谢和炎症状态的潜在分子靶点，且其表达水平可能受运动强度影响——中等强度间歇训练可能比高强度间歇训练更有利于CTRP3的上调。

4. 运动干预对心脏功能和组织基因表达的影响

4.1. 运动对心脏功能的影响

MASLD不仅是肝脏局部的代谢紊乱，更与全身性代谢异常及心血管疾病风险密切相关。临床研究进一步证实，MASLD患者即使在无症状阶段也面临亚临床心血管疾病和心肌功能障碍的高风险，表明肝脏脂肪变性与心脏结构功能改变存在早期关联[14]。心室功能异常是MASLD患者最常见的心脏表现，主要涉及舒张功能障碍和亚临床收缩功能损害两个方面。Jafarikhah等[12]的实验研究探讨了功能性阻力训练对非酒精性脂肪肝患者心脏结构和功能的影响。与对照组相比，实验组患者的左心室射血分数(EF)和左心室短轴缩短率(FS)均显著提高(P值分别为0.003和0.03)，同时高敏C反应蛋白(Hs-CRP)水平显著降低(P = 0.001)。结果表明功能性阻力训练可能通过改善心肌收缩功能和减轻系统性炎症反应，从而对代谢性脂肪性肝病患者的心脏功能产生积极影响。尽管这项研究为理解运动对MASLD患者心脏功能的影响提供了重要见解，但对于运动对心脏功能的影响的研究仍存在局限性，主要体现在直接评估运动对MASLD患者心脏结构和功能影响的研究相对匮乏，多数研究集中于传统心血管风险标志物(如血脂、血糖)的改善，缺乏对心脏功能直接指标(如左心室射血分数、舒张功能参数)的系统性评估。第二，运动干预研究在方法学上存在显著异质性，包括运动类型、强度、频率和干预时长的差异，以及样本量普遍偏小，这限制了研究结果的可比性和外推性。

4.2. 运动对脂肪组织基因表达的影响

Csader等[15]的随机对照研究探讨了12周高强度间歇训练(HIIT)对非酒精性脂肪肝患者皮下脂肪组织基因表达的影响。结果显示，在女性患者中，血红蛋白亚基基因(HBB, HBA1, HBA2)的表达水平显著降低，且其表达量与最大摄氧量(VO₂ max)和最大功率(maxW)呈负相关。这一发现提示，运动可能通过改善脂肪组织氧供或代谢需求，从而下调这些与氧运输相关的基因表达。高强度间歇训练能够在转录水平上重塑脂肪组织的代谢表型，可能通过改善脂肪细胞形态和调节能量代谢通路来减轻脂肪组织的炎症状态和代谢紊乱。进一步的实验也验证了高强度间歇训练对脂肪组织基因表达的调控作用。值得注意的是，这些基因表达的改变主要在女性患者中观察到，提示运动对脂肪组织的调控效应可能存在性别差异。总体而言，即使在没有体重减轻的情况下，运动干预仍能通过调节脂肪组织基因表达来改善其代谢功能，这可能是运动改善代谢性脂肪性肝病的重要机制之一。

5. 运动干预结合其他因素的影响

5.1. 运动与维生素D补充

Hoseini等[16]的单盲对照试验首次系统比较了有氧训练(AT)、维生素D (Vit D)补充及其联合干预对维生素D缺乏的老年女性MASLD患者的影响，研究表明联合干预组(AT + Vit D)的脂肪肝分级降低幅度(60%)显著高于单独有氧训练组(38.88%)和单独维生素D补充组(22%)，且对照组脂肪肝分级反而增加17.60%。该研究揭示了维生素D水平与脂肪肝分级之间的显著负相关关系，表明维生素D可能通过改善胰岛素敏感性、抑制炎症反应和氧化应激等途径，增强运动对肝脏脂肪变性的改善效果。然而，该研究样本量较小(n = 40)且局限于老年女性群体，其结果的普适性有待在更大样本量和不同人群中验证。此外，研究未明确维生素D发挥协同作用的具体剂量阈值和作用机制，未来研究需进一步探讨维生素D与运动协同改善MASLD的分子机制，特别是在不同基因型和基线维生素D水平人群中的个体化干预策略。

5.2. 运动与饮食控制

Cheng等[17]的随机对照试验在115名50~65岁的糖尿病前期MASLD患者中，比较了单独有氧训练(AEx)、单独高纤维饮食(Diet)及两者联合(AED)干预8.6个月的效果。结果证实了高纤维饮食(碳水化合物38%，膳食纤维12 g/天)与中等强度有氧训练(60%~75% VO₂ max，每周2~3次，每次30~60分钟)的协同作用机制可能涉及胰岛素敏感性改善和肠道菌群调节的双重途径。Curci和Eckard等[18] [19]的研究进一步扩展了这一领域，LGIMD单独干预及与两种运动方案的联合干预均能显著降低肝纤维化评分，而单独运动组的改善未达统计学显著性，提示饮食控制在肝纤维化改善中的关键作用。这一发现虽然与Cheng等[17]的结果存在一定差异，但可能与Eckard等的研究未设置单纯饮食对照组有关。综合分析这些研究可见，运动与饮食联合干预的协同效应可能取决于饮食模式(如高纤维vs地中海饮食)、运动类型和强度、干预持续时间及人群特征(如糖尿病前期状态)等多种因素。尽管现有证据支持联合干预的优越性，但仍存在研究设计异质性大、缺乏长期随访数据、未明确最佳饮食–运动组合方案等局限。

6. 不同运动类型和强度的干预效果

运动干预作为MASLD管理的重要手段，其效果受到运动类型和强度的显著影响。本章系统比较不同运动类型(包括高强度间歇训练、阻力训练等)和运动强度(中等强度与高强度)对MASLD患者的干预效果差异，重点分析各类运动在改善肝脏脂肪沉积、胰岛素敏感性、心肺功能及代谢指标方面的独特机制与临床价值，为制定个体化运动处方提供理论依据。

6.1. 不同运动类型的效果

当前研究主要探讨了高强度间歇训练(HIIT)和阻力训练对代谢相关脂肪性肝病患者的干预效果。高强度间歇训练作为一种新兴的运动模式，通过短时间高强度运动与低强度恢复交替进行，展现出显著的代谢改善潜力。Keating等[6]在一项针对活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的随机对照试验中发现，12周HIIT干预能显著提高患者的运动能力和外周胰岛素敏感性，且未观察到相关不良事件，项目完成率达75%，整体依从性高达100%，证实了HIIT在NASH人群中的安全性和可行性。类似地，Hallsworth [7]等的研究也显示，改良式HIIT (每周3次30~40分钟自行车运动)可使NAFLD患者肝脏脂肪含量从11% ± 5%降至8% ± 2%，同时显著降低全身脂肪量(减少2 kg)和肝酶水平(ALT和AST分别下降10 U/L和3 U/L)，并改善心脏早期舒张充盈率(从244 ± 84 ml/s增至302 ± 107 ml/s)，提示HIIT可能通过多系统调节发挥肝脏保护作用。

阻力训练作为另一种重要的运动类型，其在MASLD管理中的应用证据相对有限但具有独特价值。Takahashi [20]等的研究提出简单阻力训练对MASLD患者的改善作用，虽然具体干预方案和效果指标未详细报道，但该研究开创了阻力训练在肝病康复领域的应用探索，为后续研究提供了方向。与HIIT相比，阻力训练可能更侧重于通过增加肌肉质量来改善胰岛素抵抗和代谢状况，但其对肝脏脂肪的直接影响机制仍需进一步阐明。现有证据表明，HIIT在改善心肺功能和胰岛素敏感性方面具有优势，而阻力训练可能在维持肌肉量和增强局部代谢方面更具潜力，二者的协同效应值得深入研究。

6.2. 不同运动强度的效果

运动强度是决定代谢相关脂肪性肝病干预效果的关键参数，中等强度持续训练(MICT)与高强度训练的比较研究为优化运动处方提供了重要依据。Hui-Jie Zhang [21]等的随机临床试验直接比较了中等强度与高强度运动对MASLD患者肝脏脂肪含量及代谢风险因素的影响，虽未详细报道具体强度参数和结果数据，但该研究开创了运动强度比较研究的先河，为理解强度–效应关系奠定了基础。高强度间歇训练作为高强度运动的代表形式，其代谢改善效果已得到多项研究证实。Keating等[6]的重复研究再次验证，HIIT能产生较大的组间效应量，且这种改善独立于体重变化，提示高强度刺激可能通过激活AMPK信号通路、促进线粒体生物合成等非体重依赖机制减少肝脏脂肪沉积。

值得注意的是，高强度运动的临床可行性已得到充分证实。Keating等的两项研究均显示，HIIT在NASH患者中具有极高的执行依从性，这可能与其单次训练时间短、代谢效益高等特点有关。相比之下，中等强度运动虽然传统上被认为更易被大众接受，但在同等时间投入下，其对肝脏脂肪和胰岛素敏感性的改善效果可能弱于高强度训练。Hallsworth等[22]的研究发现，即使不伴随体重显著下降，高强度间歇训练仍能有效减少肝脏脂肪，这种“非体重依赖性”肝脂肪改善效应为超重/肥胖MASLD患者提供了新的治疗思路，尤其适用于难以实现体重减轻的人群。综合现有证据，高强度运动在改善肝脏脂肪、胰岛素敏感性和心肺功能方面表现出更优的成本效益比，但其长期安全性和依从性仍需更大样本量的纵向研究验证。

7. 结论

7.1. 主要研究发现

核心研究发现及贡献主要体现在以下几个方面：(1) 多种运动方式(包括有氧运动、阻力运动、高强度间歇训练(HIIT)及普拉提)均能有效降低MASLD患者肝脏脂肪含量，其中阻力运动展现出独立于体重变化的优势，HIIT则以其高效性为临床提供了新选择。其机制可能与增强极低密度脂蛋白(VLDL)清除有关。(2) 运动干预能改善MASLD患者的血糖调节和胰岛素敏感性，但其效应存在组织特异性，不同运动类型通过影响特定分子机制(如CTRP3等脂肪因子)对糖代谢产生差异化调节效应。(3) 运动干预能够改善MASLD患者的心脏结构与功能。同时，HIIT等运动方式也能调控皮下脂肪组织的基因表达谱，影响脂肪细胞形态和能量代谢通路。(4) 不同运动类型和强度在改善MASLD方面各具特点，HIIT在提升运动能力和外周胰岛素敏感性方面表现突出，阻力训练则在维持肌肉量和改善局部代谢方面有潜力。(5) 运动与维生素D补充或饮食控制相结合的综合干预策略，能够通过机制互补产生优于单一干预的协同效应，显著改善脂肪肝分级、肝酶、血糖、脂质谱及肝纤维化评分等关键指标。

7.2. 局限性与研究空白

尽管现有研究为运动干预在MASLD中的应用提供了有力支持，但本综述也识别出当前研究领域存在的若干局限性和研究空白。(1) 研究设计与样本量限制，多数研究样本量偏小，部分研究缺乏长期随访数据，研究对象多集中于特定人群(如老年女性、中年男性)。(2) 运动方案的标准化与报告不足，不同研究缺乏统一的、最佳的运动处方标准，部分研究对运动方案细节描述不够详尽，影响了研究结果的重复性。(3) 作用机制研究尚需深入，虽然观察到运动对多个生理指标的改善效应，但许多潜在分子机制(如特定基因、信号通路、肌因子/脂肪因子的具体作用及调控网络)仍不明确。(4) 评估指标的局限性，肝脏脂肪含量的评估多依赖影像学方法，缺乏大规模活检证实的组织病理学改善数据。(5) 临床转化与依从性挑战，实际临床环境中患者的运动依从性、长期坚持率及其影响因素研究不足。(6) 性别差异与特殊人群关注不足，部分研究显示脂肪组织基因表达等方面存在性别差异，对于合并严重并发症、高龄或体能极差的MASLD患者的运动干预策略研究也相对匮乏。

7.3. 未来研究方向与建议

基于上述局限性和研究空白，未来研究应从以下几个方面重点推进：(1) 启动“MASLD运动干预多中心协作研究”，设计统一方案，针对不同疾病阶段的MASLD患者，系统评价HIIT、阻力训练及其联合方案的长期(如2年)疗效和安全性等；(2) 建立“MASLD运动反应预测模型”，利用机器学习算法构建能准确预测个体运动干预效果的模型，为个体化运动处方制定提供依据；(3) 开展“运动调控肌–肝轴分子机制”的基础研究，利用动物模型和MASLD患者的临床标本，深入研究运动诱导的肌因子(如鸢尾素、IL-6)如何通过血液循环作用于肝脏等；(4) 研发“智能化eHealth运动干预平台”，开发具有实时反馈、个性化指导和社交激励功能的智能运动干预平台，并通过随机对照试验验证其在提高运动依从性和改善MASLD相关指标方面的效果。(5) 探索“运动联合肠道微生态调节”在MASLD中的应用，研究特定运动方式对MASLD患者肠道菌群组成和代谢物的影响；(6) 关注“特殊人群运动处方的制定与验证”，针对MASLD儿童，开发趣味性与有效性兼具的家庭运动干预模式等。通过上述研究方向的深入探索，有望进一步阐明运动干预改善MASLD的核心机制，优化运动处方，提高临床转化效率，最终为全球MASLD的防控贡献中国智慧和方案。

基金项目

重庆医科大学附属永川医院院内科研项目(YJJL2024071)。

NOTES

^*通讯作者。