1. 引言
升阳益胃汤出自金元四大家之一李东垣所作《内外伤辩惑论》一书。其原文曰“脾胃虚则怠惰嗜卧，四肢不收，时值秋燥令行，湿热少退，体重节痛，口干舌干，饮食无味，大便不调，小便频数，不欲食，食不消；兼见肺病，洒淅恶寒，惨惨不乐，面色恶而不和，乃阳气不伸故也”。该方以升阳益胃，补气健脾，清热除湿作为主要疗效，在临床多用此方来治疗脾胃气虚、湿浊内蕴及清阳不升或有瘀热的情况。同时李东垣也提出：脾胃虚则百病生，肾气绝则生命危，也隐含出脾胃与肾互根互用。第二届国医大师张大宁教授是中国中医肾病学奠基人，从事中医肾病工作60余年，他基于长期的临床实践，运用升阳益胃汤治疗大量蛋白尿患者，取得了突破性进展，疗效甚佳。现结合张大宁教授临床经验，将心得总结如下。
2. 理论探究
2.1. 尿蛋白的病理病机
蛋白质不正常地经尿液排泄是肾脏病最为重要的临床病征之一，也是导致多种临床表现的病理生理基础，因而尿蛋白检测便成为肾脏疾病临床诊断的重要指标。尿蛋白的形成主要通过肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管、尿路排泌三大机制完成。蛋白尿的形成主要因滤过屏障损伤导致白蛋白等中分子蛋白漏出或因肾小管损伤导致重吸收能力下降以至于小分子蛋白未被吸收[1]。
中医将蛋白尿归为“精微外泄”，责之于肾、脾、肺三脏。肾气虚弱一则精关不固，精微物质下泻成蛋白尿；二则元气不足，以至脾胃运化失司，中焦升举固摄无力，精微物质下注以至出现蛋白尿；三则金水不交，肺卫不固，免疫下降，同时水道败坏，水液代谢紊乱，加重脾肾功能下降。张大宁教授构建的肾病诊疗体系认为，本病常虚实夹杂，虚者脾肾阳虚多见，实者可见湿、热、痰、瘀，而又以湿热为常见，临床治疗需“补本源，清通路”同时兼顾。
2.2. 从肾、脾、肺角度看待大量蛋白尿
肾为先天之本，元气之根；脾胃为后天之本，气血生化之源，肾藏精，精化气，元气通过三焦输布于脾胃，脾胃于中焦，既借助元气激发运化功能，又需肾阳之火温煦才能消化水谷、化生气血[2]。肾属水，脾属土，《脾胃论·脾胃胜衰论》言：“脾病则下流乘肾，土克水，则骨乏无力，是为骨蚀，令人骨髓空虚，足不能履地”[3]。土克水，然肾水亦可反侮脾土，且《脾胃论·胃虚脏腑经络皆无所受气而俱病论》提到：“夫脾胃虚，则湿土之气流于脐下，肾与膀胱受邪。”肾水侵犯脾土，湿邪泛滥，脾失建运，以至体重节痛，怠惰嗜卧[4]。若肾水不足，则中焦缺乏濡润，以至口干舌燥。《医宗必读·虚劳》言：“贤兼水火，肾安则水不挟肝上泛而凌士湿，火能益土运行而化精微，故贤安则脾愈安也。”[5]肾兼具水火两种属性，肾阳之火如“锅底之火”，火力衰微，则水谷运化不足，精微物质无法充分吸收消化，则发泄泻、不思饮食；火力过盛，则烧灼中焦脾土，以至夜寐不安，口苦舌干。孙思邈云：补脾不如补肾。肾气足则元气充足，脾土建运，不失温煦，则中焦运化自如。周韵斋也云：“火乃生土，故知非此火，则土亦无生。”[6]肺为华盖，主通调水道。肺气虚则水道失司，水液代谢紊乱，累及脾肾，加剧精微物质流失。且《脾胃论·湿热成痿肺金受邪论》言：“燥金受湿热之邪，绝寒水生化之源，源绝则肾亏。”肺受湿热邪气侵袭，导致肾水生化无源，进而导致肾精亏虚。肺津被伤，则肾虚火内生，进而出现精微物质外泄而成尿浊泡沫。
3. 升阳益胃汤生清阳、化湿浊
李东垣所创立的升阳益胃汤以升阳为主，其核心在于补益肺脾之气以护中焦，升举下陷之清阳，同时去除内停之湿浊及清扬升散宣肌表。张大宁教授吸取核心理念，以升阳益胃汤为核心载体，创新性地提出“升阳化浊”的治疗理念。张大宁教授认为大量蛋白尿的核心病机在于“中焦虚陷，清阳不升，湿浊下注”，患者大多脾肾阳虚，从而导致水谷精微物质失于固摄而外泄。原方以黄芪为君，用量为30 g左右，以补益肺脾之气，升举清阳，人参，半夏，炙甘草为臣，辅佐黄芪补脾益气，燥湿和胃。柴胡疏通三焦，升举清扬。羌活，防风，独活祛风除湿，同时助阳气升发。芍药养血敛阴，其“敛阴”的本质其实是一种固涩，收摄阴血和津液，防止耗散。橘皮，茯苓，白术燥湿健脾。泽泻以利水渗湿。同时少量的黄连清热而不伤中。加以生姜，大枣补中益气。张大宁教授创新性地配用黄芪，补益五脏元气，既能补中益气以助运化，又可升阳举陷以调气机[7]。从药效机制与病机分析，黄芪在治疗中展现出多维度的调节作用。肺经络表，且肺主通调水道，与小肠互为表里，肺气充足则小便通利，肺气不足则水道失调，导致水液输布失司，携人体精微物质下移小肠，形成蛋白尿。然而，若仅肺经失调，人体尚可自我调节，未必能出现蛋白尿情况。蛋白尿之成，不可不责之于脾，脾胃居于中焦，为气血生化之源，若脾阳不足，则运化不能，水湿内停，以至清阳不升。黄芪在此治疗体系中具有重要作用，其归经脾肺，既能补中益气以助中焦运化，又可升阳举陷以调全身气机。张大宁教授在临床施治时尤为重视黄芪的应用，通过补益中气以治本、调节元气以治标，体现了中医“治病求本”的治疗思想。对于治疗大量蛋白尿的患者，不仅固其精微物质而使其尿蛋白减少，而且对于临床出现乏力，大便秘结，排便无力的患者也有显著的疗效。李东垣因脾胃虚，肺易受病，所以加人参甘温以补益肺气，加芍药酸苦微寒以制肝。张大宁教授注重个体化的动态平衡，在临床中，以升阳益胃汤为底方，基于对病机的深刻把握，战略性地提出“肾阳衰微者佐以温煦下元之品，湿浊胶着者增加泄浊通络之力”。通过补气升阳，恢复脾胃功能，从根源上解决“气虚下陷”的问题，在“升举”为主的前提下，以白芍、五味子体现“固摄”之效。并突出强调“调畅三焦气化”在恢复精微物质正常输部中的关键作用。在长期的临床实践中，也证实了此治法不仅能显著降低尿蛋白定量，更能改善整体的代谢内环境，逆转“虚、瘀、陷、浊”的病理状态。体现了中医“治病求于本”和“调畅枢纽以复气化”的治疗思想。真正做到了“扶阳不忘护阴，升散佐以收摄”的圆融境界。
4. 君药黄芪的现代医学研究
黄芪是升阳益胃汤的君药，其药理学作用主要体现在改善肾小球滤过屏障和调节免疫两个方面。在改善肾小球滤过屏障的机制方面，黄芪中的黄芪甲苷能抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子(如TNF-α、IL-6等)的产生，以此来减轻肾小球炎症反应。同时，其抗氧化活性可清除活性氧(ROS)，保护足细胞免受氧化应激损伤。黄芪甲苷也可通过上调nephrin和podocin表达(足细胞关键蛋白)，维持滤过屏障完整性。此外，黄芪甲苷能抑制TGF-β1/Smad信号通路，减缓肾小球硬化和纤维化。在调节免疫方面，黄芪多糖(APS)能促进巨噬细胞的吞噬活性，并调节树突状细胞的成熟和抗原呈递。它还可增强NK细胞和T细胞的活性，提高机体抗感染能力[8]。
黄芪也能够调节细胞因子平衡。黄芪通过调节Th1/Th2平衡，增加IFN-γ和IL-2 (Th1细胞因子)的产生，同时抑制IL-4和IL-10 (Th2细胞因子)，从而维持免疫稳态[9]。这在自身免疫性疾病和慢性炎症中尤为重要。
5. 升阳益胃汤临床实际加减应用
早期出现蛋白尿会出现头晕、乏力等症状，张大宁教授认为治疗早期蛋白尿应注重于升阳，即利用风药清扬升散之性，提举下陷的脾胃清阳之气，依据“风能胜湿、风性游走”的理论，注重风药的使用，将药物的力量带到全身，以起到宣散肌表、经络、关节间的湿邪的作用，改善全身症状。治疗中期蛋白尿时注重使用醒脾补肾的药物，同时加用祛湿的药物，在升阳的基础上，不仅要振奋脾胃之气以化生气血，也要注重补益肾阳以温煦全身。晚期蛋白尿已无法通过单一的散邪健脾方法来治疗，此时患者不仅元气大损从而需加用益精填髓药物，而且风邪携湿邪已然深入人体，直用补益类药物必然会导致阴虚火旺、虚不受补、湿邪更胜，张大宁教授认为“治风先治血，血行风自灭”提出此时应服用破血行气类药物，以带动药物与深陷之邪相抗争。张大宁教授在治疗大量蛋白尿患者时，突破常规单一“补肾固涩”思想，提出“升清化浊”理论，在临床实践中有着显著的疗效。张大宁教授以升阳益胃汤为底方，根据病情需要减少其羌活、防风、独活使用频率，而加以杏仁、桔梗等药物，助肺恢复肃降之功，也有御外之效，以防止外邪侵袭人体，使病情加重。同时控制黄连用量，张大宁教授认为黄连在此时并非行使苦寒之效，而是清泻湿浊，用量过大则不利于疾病转归。善用土茯苓化浊走甘淡，土茯苓味涩，有收敛固摄之性，故土茯苓不仅能收敛精微物质，减少蛋白流失，而且能够补虚，缓急止痛，调理药性。加用地黄、墨旱莲、女贞子等药物滋补肾阴，以助肾水上行，使之金水相生，中后期也会使用补骨脂、山茱萸、金樱子、砂仁、芡实等药物补肾健脾、补精填髓，快速补充下焦之亏虚。巧用白茅根、车前子、白花蛇舌草角药以清利三焦湿热，恢复水道。张大宁教授灵活运用五味子，滋肾经不足之水，收肺气耗散之金，从中医五行理论分析，五味子虽主水，但兼具木、火、土、金四行特性，故虽主要作用于肺肾二脏，但对五脏均有补益之功。张大宁教授认为五味子发挥的关键性作用有以下几点：一则辅佐君药黄芪增强补气功效，二则通过补肾活血来改善微循环，通过“肾–五脏”联系实现对整体调节的功效。这不仅体现了传统中医药理论，而且与现代医学的整体治疗理念相契合。张大宁教授也善用川芎、牛膝药对以助药力，同时活血化瘀，借其温通之力以助阳化气，而无助火耗血之弊。张大宁教授标本兼顾，于内恢复、巩固、强化肾脾肺功能，于外加强护卫之功，最终通过对各类药物的系统评估与动态调整形成的配伍方案，体现其精准的辨证思维和丰富的临床经验。
6. 验案举隅
肖某，男，39岁，2024年8月7日初诊。患者1月前体检发现尿蛋白阳性3+，尿潜血阳性1+，血肌酐75.7 μmo1/L (44~115)，血清尿酸524.4 μmo1/L。2024年7月25日复查：尿微量白蛋白 > 320 (mg/L)↑；2024年7月26日复查：尿常规：尿蛋白2+。建议肾穿刺检查，患者拒绝。2024年8月5日查：24小时尿蛋白定量3.082 g/24 h，现腰痛，乏力，双下肢轻微水肿，食欲差，夜寐差，入睡困难，大便稀，1日1次，小便有泡沫。舌淡苔白腻，舌下络脉紫黯，脉沉细。西医诊断：慢性肾脏病(1期)；中医诊断：肾衰病(肾虚血瘀，脾肾阳虚)。治法：补肾活血，益气健脾。予升阳益胃汤加减：黄芪50 g，党参10 g，丹参10 g，太子参10 g，川芎10 g，炙甘草10 g，白芍10 g，茯苓15 g，山药10 g，柴胡6 g，麸炒白术15 g，金樱子20 g，麸炒芡实30 g，砂仁10 g，白花蛇舌草10 g，煅牡蛎20 g，醋鳖甲20 g，盐杜仲10 g。28剂，水煎服，日一剂，早晚温服。中成药：新肾康宁胶囊、肾衰排毒胶囊(天津中医药研究院附属医院院内制剂，规格0.35 × 30粒，药物组成：冬虫夏草、蒲公英、败酱草、荠菜花等)，每次3粒，一日3次，口服。
二诊：2024年11月6日。自诉水肿症状消失，食欲好转，腰痛改善不明显。2024年11月4日查：24小时尿蛋白定量1.224 g/24 h，血清尿酸421 μmo1/L。舌淡苔白，脉沉。去丹参、炙甘草、山药、白花蛇舌草、盐杜仲，加杜仲炭10 g，女贞子10 g，墨旱莲10 g，煨肉豆蔻10 g，沙苑子20 g，覆盆子10 g，茜草30 g。以增强补肾活血之效。28剂，煎服法同前。中成药同前。
三诊：2025年1月3日。患者自诉腰痛病情有较大改善。但时有乏力，寐差，小便有泡沫。2025年1月1日查：24小时尿蛋白定量0.639 g/24 h。舌淡苔白，脉沉。去白芍、煨肉豆蔻、杜仲炭，加鸡内金10 g、赤芍15 g、干石斛10 g、桂枝10 g。改善全身症状。28剂，煎服法同前。中成药同前。
四诊：2025年3月20日。患者自诉情况大有好转，仅时有乏力。2025年3月18日查：24小时尿蛋白定量0.05 g/24 h。舌淡苔薄白，脉弦。去赤芍，加浮小麦10 g，醋莪术10 g，桃仁10 g，五味子20 g。28剂，煎服法同前。中成药同前。患者于2025年5月12日和2025年7月15日两次随诊，尿蛋白控制稳定。
按语：本案患者初诊症见腰痛，乏力，双下肢轻微水肿，纳寐差，大便稀，小便有泡沫等症状，舌淡苔白腻，舌下络脉紫黯，脉沉细。判断属“肾虚血瘀，脾肾阳虚”。张大宁教授认为脾肾阳虚为本，血瘀、湿浊为标。患者先天赋不足加之久病失治，致脾肾亏虚，脾虚生化不足，肾气不足精微不固，精微下泄，机体失于濡养故见尿中泡沫多，久病血瘀脉络，肾虚血瘀。纵观舌脉症，病在肾，涉及于脾，证属肾虚血瘀。本虚标实，虚实夹杂。故予升阳益胃汤加减以健脾固肾，分清湿浊，复诊时患者腰痛改善不明显，去除清湿热药物，炭化杜仲以助脾之建运，加补肾活血药对女贞子、墨旱莲等药物以对症治疗，增强疗效。三诊时患者睡眠不佳，张大宁教授整体看待，结合舌脉，判断患者邪去正衰，五脏元气不足，遂在升阳益胃汤基础上，加以血肉有情之品的鸡内金以健脾，赤芍以活血不伤正，石斛养阴及桂枝以助药力达四肢并通利三焦。四诊患者恢复如常，化验也达到正常水平，而后张大宁教授固本求源，加入五味子温补五脏元气，桃仁、莪术以行气血，浮小麦以健脾养心。患者继服中药后，两次随诊皆如常人。
刘某，男，65岁，2020年11月18日初诊。患者3个月前无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于外院，查肾功能：血肌酐104 μmo1/L，尿酸384 μmo1/L，尿素氮6.6 mmo1/L，尿常规：尿蛋白3+，潜血3+，24 h尿蛋白定量11696 mg/24 h，住院期间肾穿刺提示II期膜性肾病，半月前患者复查：24 h尿蛋白定量8268 mg/24 h，肾功能：血肌酐131 μmo1/L (57~111)，尿酸427 μmo1/L，尿素氮11.57 mmo1/L，2天前查新冠病毒核酸检测阴性。现乏力，腰酸痛，双下肢水肿、无力，尿中泡沫多，夜尿4~5次，双足麻木，纳食欠佳，食后时有恶心呕吐，夜寐可，大便每日1次，小便量可。舌暗苔黄脉沉滑。西医诊断：慢性肾脏病3期(II期膜性肾病)，中医诊断：慢肾风–虚劳(脾肾阳虚，湿浊内蕴)。治法：健脾益肾，利湿泄浊。予升阳益胃汤加减：黄芪50 g，丹参10 g，太子参10 g，川芎20 g，炙甘草10 g，陈皮20 g，白芍10 g，茯苓20 g，五味子20 g，柴胡6 g，冬瓜皮20 g，醋鳖甲20 g (先煎) 28剂，水煎服，日一剂，早晚温服。中成药：新肾康宁胶囊、肾衰排毒胶囊(天津中医药研究院附属医院院内制剂，规格0.35 × 30粒，药物组成：冬虫夏草、蒲公英、败酱草、荠菜花等)，每次3粒，一日3次，口服。
二诊：2021年3月10日。自诉双下肢无水肿，夜尿次数减少，仍有麻木感，余症状改善不明显。2021年3月1日查：24小时尿蛋白定量3.674 g/24 h，肾功能：血肌酐88 μmo1/L (57~111)，尿酸384 μmo1/L，尿素氮8.92 mmo1/L。舌暗苔黄脉滑。去白芍、炙甘草、冬瓜皮，加莪术10 g，三棱10 g，大黄炭10 g，半枝莲10 g，蒲公英20 g。以增强活血泄浊之效。28剂，煎服法同前。中成药去肾衰排毒胶囊。
三诊：2021年6月9日。患者自诉腰痛病情有较大改善。但时有乏力，泡沫基本消失。2021年6月3日查：24小时尿蛋白定量0.401 g/24 h。肾功能：血肌酐63 μmo1/L (57~111)，尿酸298 μmo1/L，尿素氮7.37 mmo1/L.舌淡红苔黄脉滑。去黄芪10 g、半枝莲、莪术、三棱、蒲公英，加麸炒枳壳10 g、麸炒白术10 g、黄连9 g、半夏10 g、干石斛10 g、砂仁10 g。健脾益气，降逆止呕。28剂，煎服法同前。中成药同前。
四诊：2021年9月15日。患者自诉无异常表现。2021年9月7日查：24小时尿蛋白定量0.14 g/24h。肾功能：血肌酐71 μmo1/L (57~111)，尿酸312 μmo1/L，尿素氮5.96 mmo1/L。舌淡苔白，脉滑。去麸炒枳壳、半夏、黄连、半枝莲，加麸炒芡实20 g，杜仲10 g，沙苑子10 g。增强补肾之效，以巩固元气。28剂，煎服法同前。中成药同前。患者于2021年12月29日和2022年3月9日两次随诊，各项指标均正常。
按语：本案患者初诊症见乏力，腰酸痛，双下肢水肿、无力，尿中泡沫多，夜尿4~5次，双足麻木，纳食欠佳，食后时有恶心呕吐，夜寐可，大便日1次。舌暗苔黄脉沉滑。判断属“脾肾阳虚，湿浊内蕴”。肾阳亏虚日久，脾土不得命门之火温煦，精微输布异常，无以反养肾脏，以至精微丢失加重。食后恶心呕吐表明三焦不通，中焦瘀堵，予升阳益胃汤加减以升阳健脾，祛湿化浊，加川芎行气，柴胡疏通三焦。加以茯苓，冬瓜皮利水消肿，白芍，鳖甲从阴引阳。复诊时患者腰痛好转，双下肢无水肿，仍有麻木感。考虑三焦通道恢复，但气血仍处于淤滞状态，加用莪术，三棱破气行血，大黄炭，蒲公英，半枝莲泄浊以续通三焦，清其余浊。三诊患者恶心呕吐情况仍存，去莪术，三棱，蒲公英等药物，以防攻伐过盛伤及患者正气，加麸炒白术等药物健脾和半夏降逆止呕，石斛养阴防燥。四诊时患者已如常人，去半夏，半枝莲减轻患者负担，加用麸炒芡实健脾祛湿，杜仲，沙苑子固肾。张大宁教授通过严谨的阴阳、三焦辨证理论相互协同，从人体自身出发，体现了中医求本的思想。
7. 小结
本文基于国医大师张大宁教授所运用“升清化浊”的理论，并通过张教授运用升阳益胃汤加减治疗大量蛋白尿的案例，不仅论述了出现大量蛋白尿与肺脾肾三脏的关系，而且也初步分析了张大宁教授在运用该方治疗大量蛋白尿患者的加减规律。张大宁教授以严谨的态度继承了中医药相关理论，并推动其在当下治疗环境的传承与创新。同时，张大宁教授不仅注重药物的精准剂量调控，还在传统中药的拓展应用上具有独到见解。希冀本文可以在临床中使广大患者受益。
基金项目
河北省中医药管理局基于MC1R/RHOA信号通路研究补肾活血方减轻膜性肾病足细胞损伤的分子机制T2025045。
NOTES
*通讯作者。