宫颈胃型腺癌发病机制及靶向免疫治疗研究进展

A Review of Progress in Pathogenesis and Immunotherapy Targeted Therapy of Gastric-Type Adenocarcinoma of the Uterine Cervix

摘要: 临床上，宫颈胃型腺癌(Gastric-Type Endocervical Adenocarcinoma, GEAs)首诊症状多不典型，主要为阴道流液或腹部不适，内检时肉眼多为桶状宫颈表现。作为HPV非相关型宫颈腺癌(HPV Non-Associated Cervical Adenocarcinomas, NHPVAs)，GEAs病变隐匿，早期诊断率低，呈高度侵袭性，且易发生远处转移，复发率高，宫颈脱落细胞学及人乳头瘤病毒(Human Papilloma Virus, HPV)检测并不能满足GEAs的早期筛查。因此，本文将从疾病谱系变化及分子生物学层面阐述GEAs的发病机制，并对GEAs靶向治疗和免疫治疗的潜在靶点及药物研发进展进行系统综述，以期为临床诊治提供思路。

Abstract: Clinically, the initial symptoms of gastric-type endocervical adenocarcinoma (GEAs) are often atypical, mainly including vaginal discharge or abdominal discomfort. During internal examination, the lesion is usually manifested as a barrel-shaped cervix. As a type of HPV non-associated cervical adenocarcinoma (NHPVAs), GEAs have a concealed nature, a low rate of early diagnosis, high invasiveness, and a high risk of distant metastasis and recurrence. Cervical cytology and human papilloma virus (HPV) testing cannot meet the requirements for early screening of GEAs. Therefore, this article will elaborate on the pathogenesis of GEAs from the perspectives of disease spectrum changes and molecular biology, and conduct a systematic review of potential targets and drug development progress for targeted and immunotherapy of GEAs, with the aim of providing ideas for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

宫颈癌作为全球第二大女性生殖系统肿瘤，严重威胁着女性的生命健康[1]。作为第二大病理组织类型，宫颈腺癌有着侵袭性强，淋巴及远处转移快，易产生放化疗耐受，总体预后差的特点[2]。随着宫颈癌筛查的普及和HPV疫苗的上市，疫苗时代来临，宫颈鳞癌的发病率大大下降[1]。然而宫颈腺癌的发病率由过去的5%上升到20%，呈逐年上升的趋势，且在年轻女性中更为明显[3]。2018年Simona Stolnicu等提出国际子宫颈管腺癌标准与分类(International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification, IECC)，将子宫颈腺癌分为大家熟知的HPV相关型和非HPV相关型两大类[4]。宫颈胃型腺癌(Gastric-Type Endocervical Adenocarcinoma, GEAs)作为与HPV感染无关的宫颈腺癌最常见的亚型，由于其特殊的临床表现和病理特点，在临床诊断和治疗中面临着巨大的挑战，值得妇科肿瘤学界予以关注及研究。

2. GEAs的发病机制

2.1. 疾病谱系变化

GEAs的概念正式提出是在2007年，日本学者Kojima等将其描述为以表达胃型粘液为特点的宫颈恶性上皮性肿瘤[5]。在2007年以前，GEAs被普遍称为宫颈微偏腺癌(Minimal Deviation Adenocarcinoma MDA)，此概念由1975年，Silverberg和Hurt首次提出。Kojima等[5]将MDA归类为GEAs分化谱系中的高分化形式。2014年《WHO女性生殖器官肿瘤分类(第4版)》[6]取代了既往的子宫颈MDA，将GEAs作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型。

GEAs的发生发展是一系列的疾病谱系变化，大致为良性病变–前驱病变–恶性病变。宫颈良性胃型腺性病变有叶状子宫颈腺体增生(Lobular Endocervical Glandular Hyperplasia, LEGH)、单纯性胃幽门腺化生(Simple Gastric Metaplasia, SGM)；前驱病变包括非典型LEGH和胃型原位腺癌(gAIS)；GEAs为恶性病变[7]。值得注意的是，以上疾病谱系可同时存在于同一患者体内，在一些GEAs病例中可以观察到LEGH的存在[8]，以及有报道在gAIS病例周围观察到SGM [9]。Rikiya [10]报道了两例LEGH中出现gAIS成分。有学者进行了全面的文献检索和病理记录的回顾性检索并总结了Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers Syndrome, PJS)患者诊断为LEGH/GEAs病例报告/系列研究，发现共52例报告了LEGH与GEAs合并存在病例[11]。也正是因为上述病例的报道，有学者认为LEGH及SGM可能演化为前驱病变，2023版《子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识》将LEGH纳入GEAs的前驱病变。Rikiya等[10]通过Papanicolaou染色，观察到没有核异型性的LEGH的所有腺细胞都含有大量的PAS阳性粘蛋白，而在粘蛋白大量定位在非典型腺细胞表面，这显示了LEGH细胞学异型性的获得过程。但随着分子研究的进展，近年来有与之不同的观点。Ida等[12]通过对3例LEGH成分进行了全外显子测序，在对检测到的突变与多个肿瘤基因数据库(COSMICv78, Cancer Gene Census, ClinVar)进行比对后发现这些改变均与肿瘤发生无关。LEGH与SGM是否能进一步演化成GEAs，这一疑问尚无定论，需要更多的研究及临床病例讨论来得出结论。然而，不论结果如何，临床上我们都需要注意，在因活检取材部位局限而病理诊断为LEGH或SGM时，应根据影像学检查、症状、巨检特征全面诊断，对LEGH或SGM合并GEAs的病例避免漏诊。

2.2. 肿瘤免疫微环境特征

宫颈癌的肿瘤免疫微环境(Tumor Immune Microenvironment, TIME)在决定抗肿瘤免疫应答及治疗效果中发挥核心作用。尽管宫颈癌谱系丰富，但以胃型腺癌为代表的高异质性病理亚型往往呈现较差的预后、较低的免疫原性以及相对免疫抑制的微环境特征。将TIME具体化，需要从多维度进行系统描绘：免疫浸润谱、免疫检查点及抑制通路、抗原呈递与树突状细胞功能、巨噬细胞極化及炎性细胞因子网络，以及代谢重塑对免疫细胞活性的影响。就免疫细胞组成而言，在胃型腺癌中，CD8+ T细胞的存在与活化状态并非单纯由浸润水平决定，功能性状态(如细胞耗竭相关标志物PD-1、TIM-3的高表达)往往限制了抗肿瘤效应。NK细胞活性亦受肿瘤细胞抑制性配体及代谢产物的影响。树突状细胞成熟度(如CCR7、CD80/86、LAMP3表达)决定了抗原呈递效率及以T细胞为中心的免疫应答传导，而Tregs与髓系抑制细胞(MDSC)的富集则构成显著的免疫抑制屏障。关于免疫检查点及通路，尽管PD-1/PD-L1、CTLA-4表达在宫颈胃型腺癌样本中并非一概而论，但在部分样本中出现的PD-L1上调提示潜在的免疫治疗敏感性；然而，免疫抑制轴往往并非单一靶点主导，LAG-3、TIM-3、TIGIT等通路的并存提示单药治疗的局限性。因此，抑制性通路(如TGF-β、IDO1、Wnt/β-catenin)在胃型腺癌中的表达上调，提示联合治疗策略(如免疫检查点抑制剂联合TGF-β阻断或代谢通路调控)可能更具潜力。代谢重塑方面，糖酵解增强与乳酸积累可改变局部pH与营养环境，抑制效应性T细胞与NK细胞功能、促进M2型巨噬细胞极化，进而塑造免疫抑制微环境；缺氧与氧化应激同样促使促炎与抑制性信号并存，影响免疫治疗的疗效。TIME的时空异质性在胃型腺癌中尤为显著：治疗前后的区域差异、肿瘤核心与边缘区的免疫组成及区域性转变共同作用于免疫治疗的响应与耐药。空间组学与单细胞测序的整合为揭示免疫细胞亚群的状态、其与肿瘤细胞的互作提供了关键工具，特别是在异质性高度发散的亚型中，区域性浸润模式对治疗决策具有重要意义。

在临床层面，综合分析TIME的免疫浸润、检查点表达及代谢信号，有望识别对免疫治疗(尤其是PD-1/PD-L1抑制剂)敏感的患者群体，但单一生物标志物往往难以稳健预测疗效，因此需要多模态指标的整合。考虑到胃型腺癌对免疫抑制通路的依赖性，联合治疗策略显示出相对更高的潜力，例如免疫检查点抑制剂与TGF-β路径阻断、代谢调控剂或抗血管生成治疗等组合治疗。当前面临的挑战包括bulk RNA-Seq对细胞类型分辨度的局限、肿瘤纯度对免疫推断的影响、跨数据集的一致性与再现性，以及需要外部验证的生物学相关性。

2.3. Peutz-Jeghers综合征

黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers Syndrome, PJS)临床特征为颜面部、口唇、四肢末端等部位有黑色素沉着，以及胃肠道多发性错构瘤性息肉，其是一种常染色体显性遗传病[13]。有研究显示约50%的GEAS与PJS有关，而PJS女性患者中发生GEAs的比例为15%~30% [14]。在2021版的《子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识》[15]中正式将PJS认为是GEAs的前驱病变。

PJS的发病机制主要为丝氨酸/苏氨酸激酶11 (Serine Threonine Kinase 11, STK11)基因失活。STK11基因是一个抑癌基因，位于19号染色体短臂上，在调控细胞对基因损伤修复、能量代谢、肿瘤应答攻击、抑制肿瘤发生方面具有既定作用[16]。近年来，越来越多的STK11基因突变位点被发现，在一项对239例PJS患者行全外显子二代测序的研究中，所有PJS合并恶性肿瘤患者均携带STK11基因突，26.7%的突变位点位于exon1，exon1突变组与STK11基因其他位点突变组相比确诊恶性肿瘤的年龄显著更低(27岁vs 36岁)，差异有统计学意义(z = −2.027, P = 0.043) [17]。这表明exon1位点的基因突变可能与PJS患者早发恶性肿瘤有关。目前该领域的研究热点为PJS基因型–临床表型的关系，如STK11中的截断变异被认为易患更严重的表型。表型严重程度基于息肉引起的胃肠道病变的早期发作，例如肠套叠或早发性恶性肿瘤。错义突变通常被认为不如截断变体严重，仍有大量意义不明的突变[18]。未来可分层分析临床表型与GEAs有关的PJS患者的基因型结果，这些研究也有助于我们挖掘GEAS的发病机制。

2.4. 分子生物学机制

GEAs与HPV感染无关，但除GEAS相关PJS外，其发病机制目前尚不明确。基因检测技术的应用为GEAs分子生物学领域发病机制的研究推波助澜。在一项对68例GEAs患者进行410~468个癌症相关基因测序的研究中，GEAS发生基因突变的概率分别为TP53 (41%)，KRAS (18%)，CDKN2A (18%)和STK11 (10%) [19]。另一项研究有类似的结果，对94个GEAs病例进行二代测序，最常突变的基因是TP53 (11/21, 52.4%)，与胃胆腺癌和胰胆腺癌的遗传特征相比，TP53突变在GEAs和胃肠道腺癌中均常见[20]。GEAs与胃肠道腺癌有一些共同的遗传特征。这些发现为理解GEAs的生物学基础提供了线索。同样，有研究发现在22个GEAs中，TP53体细胞突变率为55%，STK11体细胞突变率为14% [21]。上述研究发现了TP53、STK11等基因的一致性，这些基因可能是GEAs中典型的驱动突变。TP53基因是许多恶性肿瘤中最常见的遗传学改变之一，TP53基因的激活也是上述研究最常见的改变，这表明TP53突变可能在GEAs的发生中起重要作用。有研究进一步探索基因的下游，发现宫颈GEAs的独特基因组改变，主要涉及细胞周期和PI3K/AKT信号通路[22]。另外，CDKN2A与KRAS基因也在GEAs中有着重要的地位，在对56名宫颈腺癌患者的基因测序后发现TP53，STK11，CDKN2A，KRAS和NTRK3基因突变在GEAs中更显著，并且和CDKN2A与不良预后有显著相关[23]。Garg的研究还表明GEAs也存在MSH6、CDKNA/B、POLE、SLX4、ARID1A、STK11、BRCA2和MSH2等基因突变[24]。而MSH6、MSH2为错配修复基因，Lynch综合征则是由于错配修复基因(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)其中一个发生突变所导致，目前有两例合并Lynch综合征的GEAs被报道[25]，Lynch综合征是否是GEAs的潜在前驱病变，需要更多的研究证明二者的关联性。上述发病机制的分子生物学研究为GEAs的生物学治疗提供了潜在方向。

3. GEAs的治疗策略

宫颈腺癌的预后风险因素有FIGO分期、盆腔淋巴结转移及腹主动脉旁淋巴结转移、肿瘤分化程度等[26]，吕炳建等[27]对286例宫颈腺癌重新按照IECC标准分型并比较了胃型与非胃型腺癌预后差异，结果表明在多因素生存分析中，FIGOⅡ~Ⅳ期和胃型腺癌为肿瘤复发的独立预后因素。GEAs是否能作为术后辅助治疗的独立高危因素，有待进一步确认。

由于GEAs侵袭性强，局部早期患者推荐放宽术后辅助放化疗指征，且扩大手术范围，共识推荐参考卵巢癌手术方式，行广泛性子宫切除术 + 盆腔淋巴结切除术 ± 腹主动脉旁淋巴结切除术 + 双侧附件、大网膜、阑尾切除术[28]。由于GEAs 对放射治疗及化学治疗均有一定的耐受性[29] [30]，为提高局部进展期、侵袭性宫颈癌(如GAS)预后，指南推荐酌情放款术后辅助治疗指征，术后化疗方案参照卵巢癌选择紫杉醇联合铂类化疗，并且对分子靶向治疗、免疫治疗等多学科治疗策略进行评估[28]。目前尚无针对GEAs的治疗标准，临床上常参考宫颈鳞癌的治疗指南，并在一定程度上个体化制定治疗计划。探索有效的个体化治疗方案是GEAs当前面临的挑战。

3.1. 靶向治疗

3.1.1. 人表皮生长因子受体2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, HER2)

分子生物学领域的研究为发现GEAs潜在的可靶向突变提供了支持，上述对68例GEAs患者进行大规模基因测序的研究还发现了ERBB3 (10%)，ERBB2 (HER-2) (8%)和BRAF (4%)等潜在的可靶向突变，为GEAs的治疗提供了新的思路[19]。当前的HER-2测定标准是根据乳腺癌的研究经验制定的，是否需要针对不同癌种修改当前指南是目前研究热点问题。在一项对宫颈癌中HER-2过表达概率和扩增率的meta分析中，遵从标准化的美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院(ASCO/CAP)的HER-2测定指南与否对检测结果有很大的影响。遵从ASCO/CAP指南的过表达估计合并患病率为5.7% (CI 95%: 1.5%∼11.7%)，扩增的估计合并患病率为1.2% (CI 95%: 0.0%∼5.8%)，而不遵从ASCO/CAP指南的过表达估计合并患病率为27.0%，(CI 95%: 19.9%∼34.8%)，扩增的估计合并患病率为24.9% (CI 95%: 12.6%∼39.6%) [31]。有研究表明，当以肿瘤细胞中较强的完全或侧/基底外侧膜反应性 ≥ 10%为界来确定HER2阳性时，在GEAs中发现HER2过表达(10/58, 17.2%)和扩增(9/58, 15.5%)的患病率相对较高，以及免疫组化–荧光原位杂交一致性率较高(9/10, 90%)，观察到侧/基底外侧U形染色模式，这无疑为最终制定GEAs的未来标准HER2测试指南奠定了坚实的基础[32]。我们期待针对宫颈腺癌的新标准应用到临床中来。有研究表明HER-2在GEAs中的表达扩增率高于其他类型宫颈腺癌，频率为14.7% [33]，另外有研究在13.3%的GEAs患者中检测到HER-2改变[22]，HER2过表达和扩增与更差的无进展生存期相关[32]。这表明了HER-2有可能是GEAs的潜在靶点之一。

在日本一项大中心临床回顾性研究中，共有4例中晚期GEAs患者检测出HER-2表达，其中2例使用曲妥珠单抗(Trastuzumab)治疗，无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)达到15个月[34]。含HER酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼(Neratinib)已证明在HER2突变宫颈癌患者中具有临床疗效，客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)为25%，中位PFS为7.0个月[35]。T-DXd，一种抗体–药物偶联物，由抗HER2人源化单克隆抗体(Trastuzumab)与依沙替康衍生物(DXd)组成，目前正在HER2过表达实体瘤中进行研究，研究对象包括宫颈癌患者，研究结果表明在HER2表达免疫组化检测3+ (Immunohistochemistry IHC 3+)的患者中，ORR为61.3% (95% CI: 49.4∼72.4)。其中在宫颈癌队列中ORR为37.5% (95% CI: 22.7∼54.2) [36]。以上数据表明临床医生应强烈考虑在晚期/复发性宫颈癌中检测HER2过表达，特别是在GEAs中，以促进HER2靶向临床试验的入组。

3.1.2. PI3K/MTOR信号通路

磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-Kinase, PI3K)/蛋白激酶B (Protein Kinase B, PKB，又称AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target of Rapamycin, MTOR)信号通路是细胞内重要的调控信号通路之一，参与脂代谢、细胞自噬等过程，在宫颈癌细胞的侵袭、转移中发挥重要作用[37]。PI3K/MTOR信号通路抑制剂正在宫颈癌患者中进行临床试验，如AKT抑制剂AZD5363，PI3K抑制剂GDC-0032，MTOR抑制剂衍生物替西罗莫司和依维莫司，以及PI3K/mTOR双重抑制剂BEZ235 (NCT01343498)，VS-5584 等[21]。最新研究发现BEZ235可通过抑制PI3K/AKT/MMP-2途径抑制HeLa细胞侵袭和转移[38]。以及PI3K/mTOR双重抑制剂WX390，正在铂耐药、晚期、复发或转移的PIK3CA基因突变的妇科肿瘤患者中进行有效性与安全性研究(NCT06132932)，但其临床结果还未知。并且还有临床试验研究WX930联合PD-1抑制剂特瑞普利单抗(Toripalimab)在晚期实体瘤中的有效性(NCT06117566)。另外有研究发现PIK3CA突变导致宫颈癌症中PD-L1 mRNA和蛋白水平升高，抑制CD8⁺ T细胞分化。PIK3CA突变可能预测宫颈癌症对PD-1阻断的反应。PI3Kα抑制剂与PD-1抗体联合治疗宫颈癌症的疗效是有希望的[39]。虽然以上药物研究均为篮子试验，入组患者并非全部为GEAs患者，但上文有研究表明GEAs的独特基因组改变主要涉及PI3K/AKT信号通路[22]，PI3K/AKT/MTOR抑制剂在GEAs中是否有比其他瘤种更好的获益还需要更多的临床试验证明，但当前的研究结果无疑为GEAs的个体化靶向治疗提供了前景。

3.2. 免疫治疗

3.2.1. 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4 CTLA-4)和程序性 死亡受体-1 (Programmed Cell Death-1 PD-1)及其配体PD-L1

随着免疫检查点抑制剂(ICIs)广泛应用于肺癌及其他肿瘤后，对其在宫颈癌中应用的临床试验也一直在进行。帕博丽珠单抗(Pembrolizumab)于2018年被FDA批准用于治疗晚期PD-L1阳性宫颈癌症。但帕博丽珠单抗单药治疗ORR在PD-L1阳性的宫颈癌晚期患者中仅为14.6% [40]。PD-1/PD-L1阻断剂的单一治疗未显示出令人满意的效果，PD-1/PD-L1阻断疗法和其他免疫疗法的结合似乎是一个有希望的方向。有前途的新型免疫治疗方法包括双特异性抗体，例如卡度尼利单抗(Cadonilimab) (一种抗PD-1和抗CTLA-4双特异性抗体)，当与标准化疗联合用于宫颈癌患者时，该抗体在前期环境中显示出令人印象深刻的临床活性和合理的安全性[41]。并且在II期临床研究中，99例可评估宫颈癌患者中，14例达到完全缓解(CR)，18例患者达到部分缓解(PR)，ORR为32.3% (95% CI: 23.3∼2.5) [42]。

目前单独针对宫颈腺癌设计的免疫检查点预测试验较少，国际妇科病理学家协会建议未来的临床试验需要专门以EAC患者为主体，区分HPVA和HPVI，以确定EAC中新的预测生物标志物[43]，为EAC，特别是预后差的HPVI这一患群寻找有前景的靶向治疗及免疫治疗靶点。自2020年WHO颁布新的分类标准以来，宫颈腺癌又分为HPV相关(HPVA EAC)和HPV非相关宫颈腺癌(HPVI EAC)，两者的发病机制及预后均有差异[44]。已有学者研究发现，在纳入研究的44名HPVI EAC患者中，有14名患者PD-L1表达阳性(CPS ≥1)，12名患者PD-L1表达阳性(TPS ≥ 1%)，且PD-L1阳性的患者表现出比PD-L1阴性患者更差的无进展生存期和总生存期[45]。这一点另一项研究中得到了类似证实，在PD-L1阳性GEA的PFS (P = 0.03)和OS (P = 0.015)明显低于PD-L1阴性GEA [46]。这些研究支持PD-L1在HPVI EAC中的作用及其作为免疫治疗靶点的潜力，尤其是HPVI中最常见的病理类型——GEAs的潜在免疫靶点。

3.2.2. T细胞免疫球蛋白粘蛋白结构域3 (TIM-3)和淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)

另外还有TIM-3和LAG-3，作为热门的新型免疫治疗靶点，TIM-3在宫颈癌样本中高表达，并有着促进宫颈癌转移的作用[47]。有一项最新研究分析了TIM-3在58个GEAs中的表达，在肿瘤细胞阳性比例分数(Tumor Proportion Score, TPS)和综合阳性评分(Combined Positive Score, CPS)截断值为1%和1时，TIM-3的表达率分为48.3%和70.7%，并且通过单变量分析和最终Cox多变量分析发现TIM-3阳性与较差的无复发生存期(Recurrence-Free Survival, RFS)相关[48]。靶向TIM3与PD-1的双重免疫调节正在研究中，一项临床试验报告，LY 3300054 (抗PDL 1)和LY 3321367 (抗TIM-3)显示出对PD-1/PD-L1初治MSI-H/dMMR实体瘤的抗肿瘤活性[49]。然而涉及宫颈癌的研究很少，还需要不断地探索双重阻断方法在宫颈癌中的疗效，我们期待TIM-3成为G-EAC免疫治疗新靶点。

LAG-3在宫颈癌中表达率高达75% [50]，LAG-3和PD-1的双重阻断不仅可以导致T细胞增殖增强，还可以使IFN-γ、TNF-α表达上调，激活抗肿瘤免疫力，并显著提高治疗效果[51]。MGD 013 (Tebotelimab)则是一种靶向PD-1和LAG-3的双重免疫调节剂，目前正在对各种包括宫颈癌在内的实体瘤患者进行临床试验，Ⅰ期临床试验结果表明在剂量爬坡试验中有34% (59/172)的可评估反应患者的肿瘤减少，并且在多种实体瘤类型中有客观存在的反应，包括PD-1难治性疾病[52]。

4. 结论

GEAs作为HPVI最常见的病理类型，有着侵袭性强，预后差的特点，临床上常因其症状不典型、HPV检测常为阴性、取材困难等诊断率低，一经发现多数为晚期。值得引起临床重视，亟需加强对其的认识，提高警觉，充分结合临床症状、影像学特征及特异性病理组织学检查等对其正确诊断。重视病理成分为LEGH及SGM的病例，避免漏诊。对于P-JS患者应定期筛查，以做到早发现、早治疗。分子水平的基因测序及发病机制的探索为免疫治疗及靶向治疗潜在靶点的发掘提供重要方向，当前还需要更多的临床药物试验。GEAs患者应尽可能检测潜在靶点，如HER2、PD1/PD-L1等，以促进临床试验的入组，以期为GEAs患者带来更好获益，为精准个体化治疗提供坚实基础。

NOTES

^*通讯作者。