基于机器学习的高血压发病影响因素的巢式病例对照研究

A Nested Case-Control Study on Machine Learning-Based Risk Factors for Hypertension

摘要: 目的：研究高血压发病的影响因素，并为高血压的防治提供科学依据。方法：基于中国健康与养老追踪调查(China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS)数据库，以2011~2018年中4次随访中新发的1946例高血压患者为新发病例组，按照年龄(±2岁)和性别1:1个体匹配的方法，选取同期未发生高血压患者为对照组，最终纳入研究对象3668例。采用条件Logistic回归模型、限制性立方样条模型及梯度提升机模型(Gradient Boosting Machine Mode, GBM)探讨高血压发病的相关风险因素。结果：多因素条件Logistic回归模型显示甘油三脂(Triglycerides, TG)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)及腰围与高血压存在关联，其OR值分别是1.01 (95% CI: 1.00~1.02)、1.01 (95% CI: 1.00~1.03)、1.0 (95% CI: 1.00~1.01)、1.03 (5% CI: 1.02~1.03)。限制性立方样条模型结果显示，尿酸(Uric Acid, UA)水平与高血压发病之间存在正向非线性剂量–反应关系(UA：P总趋势 = 0.012，P非线 = 0.026)，GBM模型中根据SHAP (SHapley Additive exPlanations)值显示，胱抑素C对高血压的发病具有较大的正向影响。结论：本研究发现腰围、TG、HDL-C、UA、胱抑素C、CRP是高血压发病的相关风险因素，同时发现UA水平与高血压发病之间存在正向非线性剂量–反应关系。

Abstract: Objective: To study the influencing factors on the development of hypertension and provide a scientific basis for the prevention and treatment of hypertension. Methods: Based on the China Health and Retirement Longitudinal Study (CHARLS) database, 1946 patients with new-onset hypertension during the 4 follow-ups between 2011 and 2018 as the case group, and selecting a control group of subjects who did not develop hypertension during the same period using a 1:1 individual matching method based on age (±2 years) and gender, a total of 3668 subjects were included in the study. Conditional logistic regression models, restricted cubic spline models, and gradient boosting machines (GBM) models were employed to explore the influencing factors of hypertension onset. Results: The multifactorial conditional logistic regression model showed that triglyceride (TG), C-reactive protein (CRP), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and waist circumference were associated with hypertension, with OR values of 1.01 (95% CI: 1.00~1.02), 1.01 (95% CI: 1.00~1.03), and 1.01 (95% CI: 1.00~1.01), 1.03 (95% CI: 1.02~1.03). Restricted cubic spline modeling results showed a positive nonlinear dose-response relationship between uric acid (UA) levels and the development of hypertension (UA: P total trend = 0.012, P nonlinear = 0.026), and in GBM modeling based on SHAP values showed a large positive effect of cystatin C on the development of hypertension. Conclusion: This study found that waist circumference, TG, HDL-C, UA, cystatin C, and CRP are influencing factors for the onset of hypertension. Additionally, a positive non-linear dose-response relationship was observed between UA levels and the risk of hypertension development.

1. 引言

高血压已成为威胁人类健康的主要慢性疾患之一[1] [2]，同时是导致心脑血管疾病死亡的最大的危险因素[3]。最新数据表明：2018年我国年龄 ≥ 18岁成人高血压加权患病率为27.5%，患病率总体呈增高趋势，尤以青少年更明显，其知晓率、治疗率和控制率有明显改善，但总体仍处于较低的水平，这说明我国高血压的防治仍面临巨大的挑战。目前影响我国高血压发病的重要危险因素有高钠、低钾饮食、超重和肥胖、年龄、吸烟、过量饮酒、心理社会因素、空气污染、肿瘤治疗、高海拔和其他的危险因素如家族史和教育程度等[4]。准确识别其关键影响因素是制定有效干预措施、应对挑战的前提。基于此，本研究利用CHARLS数据库，采用巢式病例对照研究方法，探寻影响高血压的发病因素，旨在为预防其发病提供基础性的数据支持。

2. 材料与方法

2.1. 数据来源

本研究基于CHARLS数据库，该研究对中国28个省份45岁或以上的居民进行了调查。研究中，我们主要采用了2011年~2018年血检指标完整的数据。根据研究需要，选取45岁及以上的中老年人的人口背景资料、健康状况与功能资料、人体测量学资料以及血检资料进行分析，总计得到研究样本5349例，纳入随访人群中新发的1946例高血压患者为新发病例组，按照年龄(±2岁)和性别1:1个体匹配的方法，选取同期未发生高血压患者为对照组，最终纳入研究对象3668例。如图1所示。

Figure 1. Participant screening flowchart

图1. 研究对象筛选流程图

2.2. 诊断标准及相关定义

高血压：(1) 收缩压(SBP) ≥ 140 mmHg 或舒张压(DBP) ≥ 90 mmHg，或自我报告在调查时使用抗高血压药物(化学药物或传统中草药产品)，(2) 自我报告在调查之前被医生诊断为高血压。TyG、CCR及体重指数(Body Mass Index BMI)公式：TyG = Ln[甘油三酯(TG) (mg/dL) × 空腹血糖(Fasting Plasma Glucose FPG) (mg/dL)/2] [5]；CCR = 肌酐(Creatinine Cr) (mg/dL)/胱抑素C (mg/L) × 100 [6]；BMI = 体重(Kg)/身高(m²) [7]。

2.3. 统计分析

数据整理分析采用SPSS26.0和R.3.1.6软件。连续性资料采用平均数 ± 标准差($\overline{x}\pm s$ )描述，分类变量采用例数、构成比(n, %)描述，采用χ²检验和t检验比较新发病例组与对照组的基线特征差异。采用单因素条件Logistic回归分析可能影响高血压发病的因素，将单因素Logistics回归分析中具有统计学意义因素纳入多因素Logistics回归模型中进行分析。为了评估CRP、HDL-C、UA及TG水平与高血压发病风险之间的剂量–反应关系，使用了有四个节点(第5、35、65和95节点)的限制立方样条(RCS)模型。梯度提升机(GBM)模型可视化高血压发病相关影响因素。

3. 结果

3.1. 研究人群的基线特征

本研究中共纳入3668名研究对象，新发病例组的BMI、FPG、CRP、糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin HbA1C)、UA、腰围、TyG及TG均显著高于对照组(P值均 < 0.05)，具有统计学意义，见表1。

Table 1. Baseline characteristics of the study participants

表1. 研究人群基线特征表

变量	新发病例组(n = 1834)	对照组(n = 1834)	总人群(N = 3668)	统计检验量	P值
BMI, kg/m^2				24.406	P < 0.05
<18.50	104 (5.67)	149 (8.12)	253 (6.90)
18.50~24.99	1301 (70.94)	1358 (74.05)	2659 (72.49)
25.00~29.99	375 (20.45)	295 (16.09)	670 (18.27)
≥30.00	54 (2.94)	32 (1.74)	86 (2.34)
年龄				0.000	1.000
45~54	666 (36.31)	666 (36.31)	1332 (36.31)
55~64	743 (40.51)	743 (40.51)	1486 (40.51)
65~74	357 (19.47)	357 (19.47)	714 (19.47)
≥75	68 (3.71)	68 (3.71)	136 (3.71)
性别				0.100	0.921
男	935 (50.98)	938 (51.15)	1873 (51.16)
女	899 (49.02)	896 (48.85)	1795 (48.94)
吸烟				0.081	0.776
否	1209 (67.88)	1254 (68.38)	2463 (68.13)
是	580 (31.62)	572 (32.12)	1152 (31.87)
BUN, mg/dl	15.66 ± 4.73	15.58 ± 4.27	15.60 ± 4.51	−0.549	0.583
胱抑素C，mg/dl	0.99 ± 0.22	1.00 ± 0.21	0.99 ± 0.22	0.934	0.350
CCR	79.44 ± 20.30	78.89 ± 18.67	79.17 ± 19.51	−0.846	0.398
Cr, mg/dl	0.77 ± 0.23	0.77 ± 0.18	0.77 ± 0.21	0.112	0.911
FPG, mg/dl	109.45 ± 35.48	105.12 ± 27.50	107.29 ± 31.81	−4.126	P < 0.05
HDL-C, mg/dl	52.31 ± 16.10	52.48 ± 15.28	52.39 ± 15.69	0.330	0.741
LDL-C, mg/dl	116.82 ± 34.94	116.53 ± 32.30	116.67 ± 33.64	−0.268	0.789
CRP, mg/l	2.57 ± 5.99	2.14 ± 5.76	2.35 ± 5.88	−2.228	P < 0.05
HbA1C, %	5.29 ± 0.87	5.20 ± 0.69	5.25 ± 0.79	−3.327	P < 0.05
UA, mg/dl	4.43 ± 1.28	4.32 ± 1.15	4.38 ± 1.22	−2.607	P < 0.05
腰围，cm	84.05 ± 10.51	81.00 ± 11.16	82.53 ± 10.95	−8.501	P < 0.05
TyG	8.62 ± 0.64	8.56 ± 0.58	8.59 ± 0.61	−3.029	P < 0.05
TG, mg/dl	123.55 ± 86.94	116.36 ± 70.53	119.96 ± 79.24	−2.749	P < 0.05

注：BMI、BUN、Cr、FPG、HDL-C、LDL-C、CRP、UA、TG分别为体重指数、尿素氮、肌酐、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、C-反应蛋白、尿酸、甘油三酯。

3.2. 高血压发病的多因素条件Logistics回归分析

如表2所示，将相关因素纳入多因素条件Logistics回归分析，我们发现TG、CRP、HDL及腰围与高血压存在关联，其OR值分别是1.01 (95% CI: 1.00~1.02)、1.01 (95% CI: 1.00~1.03)、1.01 (95% CI: 1.00~1.01) 1.03 (95% CI: 1.02~1.03)。限制性立方样条模型结果显示，UA水平与高血压发病之间存在正向非线性剂量–反应关系(UA：P总趋势 = 0.012，P非线性 = 0.026)。如图2所示。

Table 2. Multivariable conditional logistic regression analysis for hypertension development

表2. 高血压发病的多因素条件logistics回归分析

变量	B	SE	Wald χ^2值	OR	95% CI	P值
BMI, kg/m^2
<18.50			1.156			0.764
18.50~24.99	0.139	0.148	0.885	1.149	0.860~1.536	0.347
25.00~29.99	0.156	0.183	0.726	1.168	0.817~1.672	0.394
≥30.00	0.270	0.287	0.889	1.311	0.747~2.299	0.346
TG, mg/dl	0.010	0.003	12.146	1.010	1.001~1.025	0.000
TYG	−0.103	0.399	0.067	0.902	0.412~1.972	0.796
FPG, mg/dl	0.004	0.003	1.743	1.004	0.998~1.0105	0.187
HDL-C, mg/dl	0.005	0.003	4.404	1.005	1.000~1.011	0.036
LDL-C, mg/dl	0.000	0.001	0.062	1.000	0.998~1.002	0.804
CRP, mg/l	0.013	0.006	4.614	1.013	1.001~1.025	0.032
HbA1C, %	0.032	0.064	0.258	1.033	0.911~1.171	0.611
UA, mg/dl	0.059	0.031	3.501	1.060	0.997~1.127	0.061
腰围，cm	0.026	0.004	37.577	1.026	1.018~1.034	0.000

Figure 2. Dose-response relationship between CRP, HDL, TG, and UA and the development of hypertension

图2. CRP、HDL、TG、UA相关影响因素与高血压发病的剂量–反应关系

3.3. 基于GBM模型相关影响因素与高血压发病的关联

如图3所示，ROC曲线下的面积为0.91，即此模型性能良好，为了使模型具有较强的可解释性，使用SHAP方法展示在GBM模型中各特征的重要性程度。根据SHAP值显示，胱抑素C、WHTR、腰围、FPG、CRP对高血压的发病具有较大的正向影响。

Figure 3. SHAP contribution of influencing factors based on the (gradient booster) GBM model

图3. 基于(梯度提升机) GBM模型的影响因素的SHAP贡献值

4. 讨论

高血压是心血管系统中最常见的疾病，我国居民高血压的患病率呈持续增高趋势[4]，其导致的公共卫生问题愈发严峻。本研究依托CHARLS数据库，采用巢式病例对照研究探究其发病的危险因素，结果表明腰围、TG、HDL-C、UA、胱抑素C、CRP是高血压发病的危险因素，此外本研究发现UA水平与高血压发病风险之间存在正向非线性剂量–反应关系。

超重及肥胖已被认为是胰岛素抵抗、2型糖尿病的重要危险因素，尤其值得注意的是其与高血压发病的也有关联[8]。在临床和流行病学领域，肥胖症的评估主要基于人体测量学参数，体质指数(BMI)和腰围(WC)分别用于识别全身性和腹部肥胖[9]，其中，中心性肥胖尤为关键，它会诱发代谢紊乱加剧心血管疾病风险，从而增加高血压的发病率和死亡率[10]。Xu，Y. [11]等基于一项横断面研究发现腰围是男性和女性高血压发病预测模型中关键的预测因子。Sun，J. Y. [12]等基于中国全国性队列人群的研究发现，腰围每增加10 cm，高血压风险就会增加18%。有关潮州市人民肥胖状态与高血压关系的一项研究表明，腰围与高血压患病关联强度呈非线性剂量–反应关系(非线性检验，P < 0.001) [13]。同时，一项横断面研究显示与腰围正常者相比，腰围增高者(男性腰围 ≥ 94 cm，女性 ≥ 80 cm)患高血压的可能性高34%，且BMI和高血压的发病无显著关联[14]。从病理生理机制来看，肥胖会激活交感神经系统和肾素–血管紧张素–醛固酮系统，同时也会介导氧化应激及炎性反应引起血管痉挛、水钠潴留及血管内皮功能障碍，从而导致血压升高[15]。本研究基于CHARLS数据库，采用倾向性得分匹配，控制了年龄和性别这两个混杂因素后证实了腰围升高与高血压患病率增加存在相关性。腹部脂肪在肥胖和代谢综合征的发病机制中起关键作用[16]，国际动脉粥样硬化协会和国际心脏代谢风险学会的专家共识强调，应常规测量腰围作为“生命体征”，以全面评估与脂肪分布相关的代谢风险[17]。因此，在临床实践和公共卫生干预中，加强腰围控制对于高血压的预防和管理具有重要的意义。

甘油三酯在分解过程中释放的游离脂肪酸，会干扰一氧化氮(NO)的血管舒张反应，此外血浆中游离脂肪酸浓度的升高会导致乙酰胆碱(Ach)介导的血管舒张作用减弱，从而促进血压的上升[18]。血流介导的肱动脉血管舒张(FMD)是内皮依赖性血管舒张的指标之一[19]，研究已证实与血清甘油三酯水平的增加有关，随着甘油三脂的升高，FMD降低[20]，这也将导致血压升高。本研究发现TG的水平会增加高血压的发病风险，David E Laaksonen等[21]和Yusuke Tomita等[22]通过前瞻性研究结果发现，TG水平的升高会增加高血压的患病风险，与本研究结论一致。本研究中，HDL-C水平升高会增加高血压发病风险，这可能与目前将HDL认为是“好的胆固醇”相反。一项横断面研究采用高分辨率3%聚丙烯酰胺凝胶管电泳法和Lipoprint系统对HDL亚组分进行分析，将HDL分为10个亚组分。研究结果显示，大颗粒HDL (亚组分1~3)在高血压人群中较低，而小颗粒HDL (亚组分8~10)则较高[23]，此外，另一项横断面研究在调整BMI后发现，HDL-C与高血压发病率呈正相关(P < 0.001)，HDL-C增加1 mg/dl后高血压风险增加0.2% [24]。值得注意的是，一项针对意大利人群的研究进一步揭示，高血压患者的HDL-C水平与心血管事件之间存在非线性U形关联[25]，后期还可探究HDL-C水平与心血管系统中具体疾病的关联。

近二十年来，高尿酸血症作为心血管疾病的潜在危险因素，日益受到人们关注[26]。有研究证实尿酸水平的升高与高血压的发病率的增加密切相关[27] [28]，一项来自日本的回顾性队列研究发现高尿酸血症患者(男性 >7.0 mg/dL，女性 ≥ 6.0 mg/dL)与正常尿酸血症者5年内高血压的累积发病率为14.9% vs 6.1% (P < 0.001) [29]，也有横断面研究表明高血压患者的平均血清尿酸水平显著高于对照组，高尿酸血症在高血压组中的患病率为46.9%，显著高于对照组的16.9% (P < 0.001)。进一步分析显示，高血压合并高尿酸血症患者中微量白蛋白尿和左心室肥厚的发生率也显著高于尿酸水平正常高血压患者[30]。这些结果表明，高尿酸血症与高血压患者靶器官损害(包括肾脏和心脏)的发生密切相关，而本研究发现尿酸与高血压发病率存在非线性剂量–反应关系，这一发现与既往的研究结果相似，同时进一步揭示了二者之间的复杂关系。高尿酸诱导氧化应激，减少内皮一氧化氮的生物利用率，并激发血浆及肾脏内肾素–血管紧张素系统的活性，进而引起肾脏血管收缩、组织缺血和氧化损伤，这一系列变化可激发免疫系统，进而引起持续的肾血管收缩和盐敏感性高血压的发生[29]。对高尿酸血症的早期干预可能有助于阻断这一病理进程，因此，在临床实践中应重视尿酸水平的监测和管理，为高血压及其并发症的防治提供新的思路。本研究通过GBM模型分析发现胱抑素C，其作为一种监测肾功能的敏感生物标志物，与高血压的发病风险呈现正相关关系。与此相似，Kestenbaum [31]等人也揭示了胱抑素C浓度与高血压发生率之间的关联，即胱抑素C浓度每增加0.2 mg/L，高血压的发生率相应增加15%。

越来越多的研究表明，炎症可能与高血压的发生发展有关[32]。C-反应蛋白是一种同源五聚体的急性期炎症蛋白，在炎症性疾病中表达会增加[33]。我们发现，CRP水平的升高与高血压的发病率呈正相关。Sung K. C.等[34]证实在BMI < 25 kg/m²的韩国人中，无论性别，CRP四分位数与高血压患病风险的关系对男性和女性均具有统计学意义，此外一项针对老年高血压的研究结果显示在老年人群中，CRP升高组(CRP > 10 mmol/L)的血压水平显著高于正常组(0 < CRP ≤ 10 mmol/L)，CRP升高组的高血压患病率高于正常组[35]，这与本研究结果相似。CRP能够激活包括单核细胞在内的炎症细胞，促进其对低密度脂蛋白的摄取，进而形成泡沫细胞激活内皮细胞，增加其粘附分子和炎症信号的表达，并减少血管舒张物质如一氧化氮的生成，同时CRP还能激活血管平滑肌细胞，使其增殖活性增强，此外CRP能够通过增强血管内皮的僵硬度并降低其通透性，从而增大醛固酮对血管内皮机械特性的作用，最终导致血管阻力上升。这些机制的共同作用构成了CRP引起血压升高的病理生理基础[36]。CRP不仅作为炎症标志物与高血压密切相关，更通过多种分子机制直接参与高血压的病理生理过程，这为理解高血压的发病机制提供了新的视角。

高血压作为最常见的慢性病，其发生机制涉及基因和环境等多重因素[37]，目前对高血压影响因素的研究仍不足[38]。本研究依托CHARLS数据库采用巢式病例对照研究设计，有效提高了因果关联分析的准确性，同时运用机器学习模型对高血压发病的影响因素进行可视化分析，研究方法严谨，可为后续相关研究提供了有益的参考。但研究仍存在一定局限性：首先，高血压发病的影响因素众多，数据库可能未全面涵盖其他潜在危险因素；其次，研究样本的代表性可能受到数据库来源的限制。因此，建议后续研究进一步扩大样本量，纳入更多相关指标进行综合分析。

综上，本研究揭示了腰围、TG、HDL、UA、胱抑素C及CRP与高血压发病之间的关联，并发现UA水平与高血压发病风险之间存在正向非线性剂量–反应关系，随着高血压发病率的上升，可通过体育锻炼、合理膳食以及戒烟限酒控制上述相关风险因素，以预防和降低高血压的发病风险。

声 明

本研究使用的数据来源于中国健康与养老追踪调查(CHARLS)项目。该项目已获得北京大学伦理审查委员会的批准，主调查的伦理审批号为：IRB00001052-11015；生物样本收集的伦理审批号为：IRB00001052-11014。

NOTES

^*通讯作者。