新发TBC1D4基因突变致青少年糖尿病一例并文献复习

A Case of Adolescent-Onset Diabetes Caused by a Novel TBC1D4 Gene Mutation and Literature Review

摘要: 本研究报道了一例14岁女性患者因新发TBC1D4基因截断突变(c.2199-113A>G)导致的青少年糖尿病病例，总结患者临床资料，并结合相关文献进行回顾性分析。患者因发现血糖升高2年入院，曾被诊断为糖尿病并接受治疗，但血糖控制不佳。入院后完善检查发现胰岛素抵抗为主，糖耐量受损，且存在高尿酸血症和双侧卵巢多囊性改变。基因外显子测序发现TBC1D4基因的第11内含子存在未见文献报道的截断突变。结合患者临床症状、实验室检查、家族史及基因检测结果，最终诊断为单基因胰岛素抵抗综合征。给予患者生活方式干预、二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗后，血糖控制良好，体重减轻。本病例强调了基因检测在单基因糖尿病诊断中的重要性，以及针对胰岛素抵抗的运动等生活方式干预的有效性，为精准医疗提供了机会。

Abstract: This study presents the case of a 14-year-old female diagnosed with adolescent-onset diabetes resulting from a novel truncating mutation in the TBC1D4 gene (c.2199-113A>G). The patient’s clinical data are summarized and retrospectively analyzed alongside a review of relevant literature. She was admitted to the hospital due to hyperglycemia first detected two years prior. Although she had previously been diagnosed with diabetes and received treatment, her blood glucose levels remained poorly controlled. Comprehensive evaluation upon admission revealed predominant insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperuricemia, and bilateral polycystic ovarian morphology. Genetic exon sequencing identified an unreported truncating mutation in the 11th intron of the TBC1D4 gene. Based on clinical manifestations, laboratory findings, family history, and genetic test results, a diagnosis of monogenic insulin resistance syndrome was established. Following a combined therapeutic regimen of lifestyle modification, metformin, and liraglutide, the patient achieved improved glycemic control and weight reduction. This case underscores the importance of genetic testing in the diagnosis of monogenic diabetes and highlights the effectiveness of lifestyle interventions such as exercise for Insulin Resistance, offering opportunities for precision medicine.

1. 前言

糖尿病是一种异质性代谢疾病，根据2019年WHO分类标准，除常见的1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病外，“特殊类型糖尿病”大类(Other Specific Types of Diabetes)涵盖病因复杂、机制多样的多个亚型，其中单基因糖尿病占据了核心地位，约占0.5%~5%在所有糖尿病病例中[1]，识别它们是重要的，它们具有独特的治疗意义。单基因糖尿病由β细胞发育、功能或胰岛素信号通路相关基因突变所致，主要包括单基因胰岛素抵抗综合征、新生儿糖尿病(NDM)、青少年发病的成人型糖尿病(MODY)等。单基因胰岛素抵抗综合征(Monogenic Insulin Resistance Syndrome)主要分为胰岛素信号通路缺陷(如INSR、AKT2、TBC1D4突变)和脂肪组织异常(如MC4R、LEP、AGPAT2等突变) [2]。本病例报道一例新发TBC1D4基因截断突变c.2199-113A>G致青少年糖尿病家系的典型病例，阐述其临床特点、基因诊断、治疗及随访，并结合相关文献综合讨论，以期提高对本病的认识，探讨治疗策略。

2. 病例资料

患者，女，14岁，因“发现血糖升高2年”入院，患者2年前查体发现血糖升高，测空腹血糖16 mmol/l，于当地医院诊断糖尿病，予德谷胰岛素联合二甲双胍降糖，空腹血糖控制在5~6 mmol/l，半年后自行停用胰岛素。2024年6月因肥胖应用利拉鲁肽联合二甲双胍降糖减重，4月体重减轻2.5 kg后停药，改用二甲双胍、达格列净降糖治疗，空腹血糖控制在6~7 mmol/l，餐后血糖控制在8 mmol/l，为进一步诊治就诊于我科，为明确糖尿病分型2025年1日10日收入我院，诊断为“糖尿病”。患者既往体健，月经初潮年龄12岁，经期规则。父亲体健，母亲、舅舅、外祖父均患糖尿病，1姐体健，无其他特殊家族史。体格检查：体温36.0℃，脉搏99次/min，呼吸24次/min，血压118/70 mmHg，身高160 cm，历史最高体重：82.5 kg，体重80 kg，BMI 31.3 kg/m²，腰围94 cm，臀围：110 cm，腰臀比0.85，肥胖体型，神志清楚，精神良好，未见皮下脂肪萎缩，头发稀疏，无颈部、腋窝黑棘皮样表现，无腹部紫纹，甲状腺未触及肿大，心肺腹部查体无异常发现。腹部平软，无压痛及反跳痛。脊柱四肢无畸形，双下肢无浮肿。辅助检查：口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果(表1)提示胰岛素分泌高峰后移，糖耐量受损，胰岛β细胞功能尚可，符合胰岛素抵抗为主的2型糖尿病早期，糖化血红蛋白A1c6.4%↑，性激素6项测定：泌乳素912.800 mIU/L升高，FSH、LH、孕酮、泌乳素、雌二醇均正常，胰岛素自身抗体(IAA) 6.49 IU/mL (正常值 < 20 U/ml)，谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA) 4.52 IU/mL (正常值 < 30 U/ml)均阴性，尿常规：葡萄糖3+↑，比重1.038↑，肝功：总蛋白64.10 g/L↓，总胆红素24.84 umol/L↑，直接胆红素9.72 umol/L↑，高密度脂蛋白0.81 mmol/L↓，尿酸397 umol/L↑，25羟维生素D 9.70 ng/mL，胰岛素样生长因子、促肾上腺皮质激素、血浆皮质醇、甲状腺激素，肾功、电解质、大便常规均正常。经腹部妇科彩色多普勒超声检查示双侧卵巢多囊性改变。消化系统超声、心脏超声、泌尿系超声、甲状腺超声、颈部血管超声、下肢血管超声、胸部CT未见异常。

Table 1. Results of the oral glucose tolerance test in the patient

表1. 患者口服葡萄糖耐量结果

项目	0 min	60 min	120 min
血糖(mmol/l)	5.47	12.91	10.97
C肽(ng/ml)	2.46	7.98	9.34
胰岛素(μU/ml)	10.90	80.60	82.20

注：图中箭头所示为携带c.2199-113A>G突变；A为先证者基因测序图；B为其母亲基因测序图。

Figure 1. Sequencing chromatograms of the mutation in the patient and her mother

图1. 患者及患者母亲基因突变测序图

为明确患者是否有糖尿病相关致病基因，经患者及家属知情同意下签署知情同意书，医院伦理委员会批准同意，于2025年1月17日对患者采全血进行全外显子测序，结果提示TBC1D4基因突变，发现TBC1D4基因的第11内含子，编码区第2199位的碱基所在的外显子9的上游第113位碱基A被G取代(c.2199-113A>G)，为杂合变异，该突变位点既往未见相关文献报道。于同日取患者母亲血样，行全外显子测序，结果证实其母存在与患者相同变异体和基因突变(图1)，为明确患者突变来源及其家系特征，经家系成员同意，收集患者家系临床资料，构建家系图(图2)。家系成员资料显示，母亲、舅舅、外祖父均患糖尿病。

Figure 2. Pedigree chart of the proband in this case

图2. 本例先证者家系图

结合患者病史、典型症状及体征、辅助检查及基因检测结果，考虑诊断为“单基因胰岛素抵抗综合征”。该疾病需与以下疾病鉴别：B型胰岛素抵抗综合征：由抗胰岛素受体自身抗体引起，常合并系统性自身免疫疾病，主要表现为严重胰岛素抵抗、高血糖或低血糖、黑棘皮征，起病更急，病情更严重，该病诊断依赖高胰岛素血症、抗体检测[3]。青少年发病的成人型糖尿病(MODY)：发病年龄小于25岁，表现为胰岛β细胞功能缺陷而无显著胰岛素抵抗表现，确诊依赖于基因检测，可发现如HNF1A、GCK等突变，通常无需胰岛素治疗[4]。脂肪营养不良综合征如先天性全身性脂肪营养不良(Berardinelli-Seip综合征)，表现为脂肪组织缺失、严重胰岛素抵抗、肝脂肪变性、高甘油三酯血症等[5]，由AGPAT2、BSCL2等基因突变引起。治疗经过：给予先证者低盐低脂优质蛋白饮食教育、运动指导等生活干预，并给予二甲双胍1.0 g，每日两次，联合利拉鲁肽0.6 mg，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，并促进胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌，降低血糖。经上述治疗后，该患者规律随访4个月，患者监测血糖控制可，空腹血糖5~6 mmol/l，餐后血糖8 mmol/L，近1月减重5 kg，目标体重63 kg，复查胰岛素测定：26.60 uIU/mL↑，尿酸378 umol/L↑，高密度脂蛋白0.81 mmol/L↓，糖化血红蛋白A1c6.0%，肝功、肾功、电解质等未见异常。建议患者继续原方案治疗并适度增加运动等生活方式干预减重，病情仍继续随访。

3. 讨论

本文研究患者因“发现血糖升高2年”入院，完善检查行OGTT示胰岛素抵抗为主的2型糖尿病早期，高尿酸血症，妇科彩色多普勒超声检查示双侧卵巢多囊性改变，完善TBC1B4基因检测见11号内含子无义突变c.2199-113A>G突变，综合患者临床症状、实验室检查、家族史及基因检测结果，最终诊断为胰岛素作用缺陷为主的单基因突变的特殊类型糖尿病。患者平素饮食习惯欠合理，主食、肉类摄入多，菜类、奶类、蛋类摄入不足，饮食习惯不稳定。针对患者给予生活方式干预，积极减重，二甲双胍改善胰岛素抵抗，联合利拉鲁肽促进胰岛素分泌，随访后血糖控制良好。本病例报道了1例青少年发病的特殊类型糖尿病，其TBC1B4基因的c.2199-113A > G为首次报道位点。

人TBC1B4基因位于13号染色体q22.2，编码的蛋白质是一种Rab-GTP酶激活蛋白，包含两个磷酸酪氨酸结合结构域(PTB1和PTB2)，一个钙调素结合结构域(CBD)，一个Rab-GTP酶结构域，以及多个AKT磷酸化模序[6]。这个蛋白质被认为在维持葡萄糖体内平衡具有决定性作用，通过调节主要分布于肌肉和脂肪细胞中的胰岛素依赖的葡萄糖转运体4 (GLUT4)的转运，将细胞外的葡萄糖从血流中移除到骨骼肌和脂肪组织[7] [8]。在基础状态下，GLUT4储存于细胞内的囊泡中。当胰岛素与受体激活后，激活胰岛素受体PI3K-Akt信号通路，TBC1B4基因编码的蛋白质被AKT1磷酸化，从GLUT4囊泡中解离，促使储存GLUT4的囊泡向细胞膜迁移并融合，增加膜表面GLUT4数量，促进葡萄糖摄取[6]。研究表明TBC1B4基因表达减少破坏了胰岛素对GLUT4转运的正常调控，倾向于略微增加了基础GLUT4细胞膜水平，并显著减少胰岛素刺激的GLUT4细胞膜易位[9]。表明TBC1D4的突变可能导致人类胰岛素抵抗，其主要参与骨骼肌葡萄糖摄取，因此以影响餐后胰岛素、血糖反应为著，而非升高空腹血糖，并增加2型糖尿病的发病风险[9]。

目前全球研究已报道TBC1D4基因突变仅有7例(表2)，主要表现为无义突变、错义突变和重合重排。TBC1D4基因突变导致人类胰岛素抵抗的病例首次正式报道于2009年，英国剑桥大学(University of Cambridge)等研究机构在一个表现为黑棘皮病和餐后高胰岛素血症的家族中首次发现TBC1D4基因的R363X (c.1087C>T)截短突变，患者餐后胰岛素水平异常升高，且发现表型在肥胖或青春期最为明显[9]。已知肥胖状态下脂肪组织中GLUT4水平特异性降低，这一事实可以解释肥胖加剧这种表型的易感性[14]。在青春期和体重显著下降后症状得到显著改善，提示表型受体重和激素状态调节。2014年在格陵兰人群中发现的一个常见的TBC1D4基因R684X截短突变，研究表明携带该突变的个体在口服葡萄糖负荷后2小时的血糖和胰岛素水平高于非携带者，且2型糖尿病的发病风险增加[12]，因此提示携带TBC1D4突变的糖尿病前期或2型糖尿病患者若不进行OGTT有被漏诊的可能性，为理解2型糖尿病的遗传基础提供了新的视角。尽管目前研究证明TBC1D1介导的GLUT4易位与遗传性胰岛素抵抗糖尿病有关，但所涉及的具体分子机制尚未完全阐明。本例患者为TBC1B4基因的c.2199-113A > G位点突变，经多种剪接预测软件(SpliceAI等)评估该内含子变异后影响RNA剪接，造成转录的提前终止，但此仅为预测结果，其致病性证据需进一步的实验验证。本例患者青春期发病，肥胖体型，入院完善OGTT发现患者存在胰岛素分泌高峰后移，糖耐量受损，妇科超声示双侧卵巢多囊性改变，通过TBC1D4基因检测，最终诊断为特殊类型糖尿病分类中的通过影响胰岛素信号通路缺陷致病的单基因胰岛素抵抗综合征。

Table 2. Summary of globally reported TBC1D4 gene mutations

表2. 全球已报道TBC1D4基因突变汇总

病例	突变位点	突变类型
2006 [10]	R125W	错义突变
2009 [9]	R363X	无义突变
2009 [11]	N1206S	错义突变
2009 [11]	N655Y	错义突变
2009 [11]	N785K	错义突变
2014 [12]	R684X	无义突变
2024 [13]	DUP-TRP/INV-DUP	复杂重排

单基因糖尿病治疗目前无特异性药物，以改善胰岛素抵抗、预防糖尿病并发症影响为主[15]，同时对症处理。其预后相对较好，研究发现在青春期和体重显著下降后症状得到显著改善[9]。因此，以饮食调控与运动干预为核心构成的生活方式干预是提升治疗效果的关键策略，具有重要临床意义。运动使肌肉收缩可避开胰岛素信号缺陷，直接激活TBC1D1驱动GLUT4囊泡嵌入肌膜，从而增加葡萄糖摄入[16]，除此之外运动可以提高胰岛素敏感性[17]，降低血糖，改善糖尿病。有氧运动作为最常见的运动形式，指南建议胰岛素抵抗患者保持每周至少150 min (每周运动5 d，每次30 min)中等强度的有氧运动[3]，在具体运动形式选择上，可优先考虑步行、慢跑等易于开展的全身性运动，或太极拳、骑自行车等对关节冲击较小的运动类型，同时也可结合个人运动偏好，选择跳健身舞、做韵律操等兼具趣味性与运动效果的形式，以提升运动依从性，保障干预方案的长期落实。此外，抗阻运动如举哑铃、做仰卧起坐及俯卧撑、臀桥等不仅可改善胰岛素抵抗，还能通过对骨骼肌的机械刺激促进肌纤维合成，实现肌肉含量的提升。在运动方案设计中，可与有氧运动进行科学组合，进一步优化运动干预效果。

在本例患者体重显著下降后，其病情较前好转，空腹血糖正常，糖化血红蛋白恢复正常，尽管她仍然超重，餐后血糖尚未达标并具有较高胰岛素水平。结合当前疾病情况及基因检测结果评估，患者胰岛素抵抗状态仍具可逆空间，建议患者适度增加运动减重，优先选择适合的运动方式，以有氧运动为主，并联合低盐低脂的饮食指导等生活干预方案。患者目标体重为63 kg，目前我们仍需随访患者病情，并按时监测空腹及餐后血糖、胰岛素、HbA1c，以评估病情改善程度和决定后续治疗策略，指导以后临床工作。

总之，临床中应加强对单基因糖尿病的认识，需借助基因检测和实验室检查等手段实现准确诊断，TBC1D4突变的检测可能有助于预测具有显著胰岛素抵抗和仅餐后血糖异常的糖尿病前期和2型糖尿病患者，突破传统仅依靠临床症状的单一诊断模式。本例患者为该基因相关的单基因糖尿病的诊疗提供宝贵的经验，但目前TBC1D4突变的分子遗传机制仍需进一步研究以明确，为未来的精准诊疗提供更可靠的依据。

基金项目

国家自然科学基金青年项目(81800769)。

NOTES

^*通讯作者。