医工结合视角下新型材料在尿道狭窄治疗中的应用进展

Application Progress of New Materials in the Treatment of Urethral Stricture from the Perspective of Medical Engineering Integration

摘要: 尿道狭窄是泌尿外科常见疾病，传统治疗方法经常面临复发率高、并发症多等许多挑战。近年来，医工结合领域的迅速兴起，使得新型材料在尿道修复重建领域展现出了巨大的潜力。本综述系统梳理了应用于尿道狭窄治疗的新型材料应用进展。重点探讨了各类材料的特性与应用策略：包括具有优异生物相容性、可降解性和力学适应性的新型尿道支架。研究表明，与传统治疗方法相比，这些材料在改善生物相容性、促进尿路上皮再生、抑制尿路纤维化以及实现药物精准递送方面具有显著成效，为克服传统治疗方式的瓶颈提供了新的思路。未来研究需进一步聚焦于材料的长期安全性、功能优化及临床转化应用等方面。

Abstract: Urethral stricture is a common disease in urology. Traditional treatment methods often encounter many challenges such as a high recurrence rate and numerous complications. In recent years, the rapid development of the medical engineering integration field has enabled new materials to demonstrate great potential in the field of urethral repair and reconstruction. This review systematically summarizes the progress of the application of new materials in the treatment of urethral stricture. It focuses on discussing the characteristics and application strategies of various materials, including new urethral stents with excellent biocompatibility, degradability, and mechanical adaptability. Studies have shown that compared with traditional treatment methods, these materials have significant effects in improving biocompatibility, promoting urothelial regeneration, inhibiting urinary tract fibrosis, and achieving precise drug delivery. They provide new ideas for overcoming the bottlenecks of traditional treatment methods. Future research should further focus on the long-term safety, functional optimization, and clinical translation application of the materials.

1. 引言

尿道狭窄是泌尿外科常见的一种梗阻性疾病，以排尿困难、尿流减弱及反复尿路感染为主要的临床表现。尿道狭窄的病例特征是缺血性海绵状纤维化，从而限制了液体的正常流动。研究表明，尿道狭窄在男性中更常见，其主要影响男性群体，全球患病率为0.2%至0.9%，其发病率的增加与年龄存在一定的相关性，据估计，55岁以上男性尿道狭窄的发病率约为1% [1] [2]。尿道狭窄的病因复杂，病因在全球范围内存在显著的地域差异。在发展中国家，外伤(如骨盆骨折、骑跨伤)是主要诱因，占病例的47.5%~60.3% [3]；而在欧美国家，医源性损伤(如导尿术、经尿道手术)占比高达23%~35%，成为第二大病因[4]。此外，特发性因素(如硬化性苔藓样变，LS)占8%~13%，尤其在长段前尿道狭窄中更为常见，其发病与自身免疫反应及TGF-β1介导的纤维化密切相关[5]。中国多中心研究显示，尿道狭窄发病率呈逐年上升趋势，其中医源性损伤比例从2013年的17.6%增至2022年的26.1%，这与前列腺手术及内镜操作的普及相关[6]。值得注意的是，LS在亚洲人群中的占比(8.3%)显著高于西方国家(4%~6%)，可能与遗传易感性及环境因素交互作用有关[7]。

目前，尿道狭窄的治疗主要包括尿道内切开术(DVIU)和尿道成形术。DVIU操作简便，但术后复发率高达60%~80%，尤其对长段(≥3 cm)或瘢痕化严重的复发性尿道狭窄效果有限[8] [9]。尿道成形术虽可显著降低复发率(5年成功率75%~85%)，但依赖自体组织(如口腔黏膜、皮瓣)，有取材受限、供区并发症(如口腔麻木、瘢痕增生)多等相关问题[10]。此外，复杂病例(如合并LS或多次手术失败者)因局部血供差、瘢痕广泛，传统修复手段失败率高达30%~40% [11]。尿道修复面临诸多工程学挑战，如力学失配，传统单层支架无法同时抵御尿液冲刷应力并维持结构稳定，易导致修复失败；纤维化抑制，修复过程中YAP信号通路过度激活，导致成纤维细胞异常增殖和细胞外基质过度沉积，形成瘢痕；上皮与血管再生导致，宿主细胞在支架上生长缓慢、血管化不足，导致组织成活困难[4]。在此背景下，医工结合的兴起，新型材料的研发为尿道狭窄的治疗提供了新的策略。近年来，新型材料(如生物可降解支架、载药纳米颗粒、3D打印个性化支架)通过促进组织再生、抑制纤维化及其精准修复机制，为尿道狭窄的治疗提供了一些突破性解决方案。例如，聚乳酸(PLA)支架在短段狭窄中成功率可高达85%，且可同步降解从而可以避免二次手术；载TGF-β抑制剂的纳米颗粒能靶向减少瘢痕形成，在动物模型中复发率降低30% [12] [13]。本文结合国内外最新研究，系统分析尿道狭窄领域新型材料的应用进展及临床转化前景，探讨尿道狭窄治疗方法的变化趋势，以期为尿道狭窄的个体化治疗提供更新、更全面的理论依据。

2. 新型材料的分类及作用机制

2.1. 生物可降解材料

生物可降解材料是一类能够在体内通过水解或酶解作用逐渐降解并被代谢吸收的高分子聚合物，这种材料的降解速率可通过调整材料组成和结构进行调控。可降解材料核心解决了传统不可降解材料导致的二次手术取出问题。它在体内完成支撑使命后能自行分解吸收，避免了长期异物反应。其降解过程能与组织再生速率相匹配，初期提供力学支撑防止塌陷，后期逐步将空间归还给新生组织，从而动态引导自身尿道的功能性重建。现在的材料主要包括聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸–聚己内酯共聚物(PLCL)和聚乙醇酸(PGA)等。其核心原理是通过模拟天然组织的力学特性并提供临时支撑，促进宿主细胞迁移和组织再生[14] [15]。在尿道狭窄治疗中，生物可降解材料被广泛用于构建支架或替代缺损组织。例如，Zhang等[14]利用PCL/PLCL混合材料3D生物打印尿道支架，其螺旋结构设计成功模拟了天然尿道的力学特性，同时结合纤维蛋白水凝胶负载自体细胞，实现了细胞高活性和增殖能力，为尿道再生提供了仿生微环境。此外，可降解支架(如PGA和PLA)通过临时支撑尿道管腔，避免了传统金属支架需二次手术取出的缺点，并减少长期异物反应风险[16]。还有研究表明，电纺技术制备的PLLA/聚乙二醇(PEG)复合支架结合人羊膜间充质细胞，可有效修复尿道缺损并促进上皮再生[17]。这些材料的成功应用显示了生物可降解材料在尿道组织工程中巨大的应用潜力，显示了其治疗尿道狭窄的独特优势。

可降解材料支架的优点在于其能够避免二次手术取出支架，减少了患者的痛苦和手术风险。然而，他的缺点也不容忽视。首先，可降解材料支架的机械性能通常不如金属支架，尤其是在长期负载条件下，可能会出现支架断裂或变形的情况，所以其临床应用仍然需要权衡效果与潜在的副作用。此外，可降解材料的制备成本较高，这就限制了其在大规模临床中的应用。研究显示，PDO材料因较高的拉伸强度和弹性模量，在尿道支架中表现优于PLLA/PCL复合材料，术后狭窄复发率较低[15]。然而，支架材料的降解速率与组织再生速度不匹配可能导致早期支架塌陷和炎症反应的发生。此外，Yang等[18]发现高能量激光处理可激活尿道瘢痕成纤维细胞的活性氧(ROS)通路，间接影响胶原沉积，提示材料降解副产品可能干扰局部微环境。此外，有部分报告指出生物可降解支架术后会出现短暂尿路刺激症状或感染风险增加[19]。尽管如此，生物可降解材料的优势仍显著：其可避免二次手术、降低尿道狭窄复发率，且通过表面功能化(如负载生长因子)可进一步优化组织整合[17]。未来还需要通过长期临床研究验证其安全性和耐久性。

2.2. 纳米材料

纳米材料因其独特的物理化学性质，如高比表面积、可调控的孔隙结构和仿生性能，在尿道狭窄修复中展现出显著优势。纳米材料凭借其小尺寸和可功能化特性，解决了传统材料的多个瓶颈：通过构建仿生多层结构改善了生物力学失配；通过负载并控释抗纤维化药物(如YAP抑制剂)，实现了对瘢痕增生的精准抑制；并通过表面修饰和复合生物活性分子，有效引导尿道上皮细胞的定向迁移与再生，加速功能重建。以聚左旋乳酸(PLLA)纳米纤维膜为例，其仿生设计模拟细胞外基质(ECM)结构，通过逐层自组装技术形成多孔支架，促进细胞黏附与组织再生。Song等[20]在临床前及临床试验中证实，PLLA膜具有优异的机械性能和生物相容性，用于前尿道成形术时，80%的患者术后33个月未出现狭窄复发。类似地，Wang等[21]开发的四面体框架核酸(tFNAs)通过抑制M2巨噬细胞极化和巨噬细胞–肌成纤维细胞转化(MMT)，有效缓解膀胱出口梗阻(BOO)引起的纤维化，其机制涉及调控STAT和TGF-β1/Smad通路。此外，电纺纳米纱与脂肪干细胞外泌体(ADSC-exos)的结合被证明可抑制炎症因子IL-6和胶原沉积，促进尿道上皮化和血管生成[22]。近年研究还探索了纳米材料的功能化设计，如Meng等[23]将吡非尼酮负载的纳米颗粒(NP/PFD)涂覆于导尿管表面，通过局部缓释抑制TGF-β1表达，显著减少兔模型尿道狭窄形成。这些技术通过精准调控微环境，为尿道狭窄的修复提供了多种可供选择的解决方案。

尽管纳米材料在尿道狭窄治疗中效果显著，但其临床应用仍需权衡疗效与潜在风险。临床研究显示，PLLA膜在25例患者中成功修复20例，但5例(20%)出现狭窄复发，可能与局部力学负荷或个体差异相关[20]。此外，基于DNA纳米材料(如tFNAs)虽能抑制纤维化，但其长期代谢途径和免疫原性尚未明确。功能性纳米载药系统(如NP/PFD导管)虽能减少纤维化，但药物缓释的时空控制仍需优化，以避免局部毒性或剂量不足[23]。另一方面，磁热疗法中使用的磁性纳米颗粒虽可持久沉积于前列腺组织，但可能引发急性尿潴留等并发症[24]。纳米材料的优势在于可定制化设计和精准靶向，例如缺氧模拟支架通过持续释放DMOG促进血管生成并调节炎症，但其复杂的制备工艺和高成本限制了其大规模化应用[25]。总体而言，纳米材料需进一步优化生物降解性、长期安全性及临床转化路径，以实现创新性与实用性应用。

2.3. 3D打印技术

3D打印技术通过逐层堆积材料的方式构建复杂三维结构，为尿道狭窄的个性化治疗提供了新途径，一次性解决了传统材料功能单一、个体化缺失、结构失配等诸多问题。其核心优势在于精准复制解剖结构并定制生物相容性材料，从而优化手术规划和组织修复。例如，Zhang等[26]利用CT成像数据3D打印骨盆骨折相关尿道模型，清晰呈现尿道狭窄与周围组织(如耻骨联合和直肠)的解剖关系，显著提升了复杂尿道狭窄手术的术前规划效率和安全性。类似地，Wang等[27]开发了一种基于海藻酸钠/明胶/还原氧化石墨烯(SA/Gel/rGO)的3D打印仿生补片，通过调控材料刚度和降解特性，有效抑制尿道纤维化并促进尿道上皮再生。该补片可响应尿液中钙离子，增强结构稳定性，避免水凝胶因尿液微环境导致的膨胀问题。此外，3D打印还被用于功能性医疗器械的制造，如Chen等[28]对比了3D打印与传统机加工尿道扩张器的力学性能，发现选择性激光烧结(SLS)尼龙材料在抗断裂性能上接近不锈钢，且成本更低，适合小批量定制化生产。在放射治疗领域，Saldi和D’Alimonte等[29] [30]通过3D打印定制表面施源器，实现高剂量率近距离放疗(HDR-BT)的精准剂量分布，避免了尿道狭窄等的并发症。这些应用表明，3D打印技术通过多模态设计(如解剖模型、生物支架和放疗工具)为尿道狭窄的精准治疗提供了创新性解决方案。

尽管3D打印在尿道狭窄治疗中效果显著，但其临床转化仍面临技术限制和潜在风险。临床研究显示，3D打印术前模型可减少术中直肠损伤风险并提高手术成功率，但其成本较高且依赖高质量影像数据[26]。生物打印支架(如SA/Gel/rGO补片)虽能促进无瘢痕修复，但材料降解速率与组织再生速度的匹配仍需优化，以避免局部炎症或机械失效[27]。3D打印的核心优势在于个性化与复杂结构制造，但其局限性包括材料选择有限、规模化生产成本高以及长期生物安全性数据缺乏。未来需进一步优化打印精度、开发新型生物墨水，并通过大样本临床试验验证其安全性和经济性。

2.4. 水凝胶

水凝胶因其优异的生物相容性、可调控的力学性能和仿生微环境构建能力，在尿道狭窄修复中展现出独特优势。多层结构设计：如三层水凝胶(D-H/Zein/BP)，通过刚性玉米蛋白(Zein)中间层抵抗应力，可以解决生物力学失配，并维持支架稳定。基于海藻酸钠/明胶/还原氧化石墨烯(SA/Gel/rGO)的3D打印补片通过响应尿液中的钙离子从而形成稳定结构，显著抑制膨胀并降低纤维化相关基因表达，促进尿道上皮化和血管生成[27]。类似地，可注射脱细胞细胞外基质(dECM)水凝胶通过负载脂肪干细胞外泌体(ADSC-exos)，在兔模型中减少胶原沉积并抑制炎症因子IL-6，实现无瘢痕修复[31]。透明质酸(HA)与羧甲基纤维素(CMC)复合水凝胶通过局部缓释调控TGF-β1/Smad通路，降低术后狭窄复发率，临床试验显示其可将复发率从22.9%降至9.4% [32] [33]。此外，聚氨酯–尿素(PUU)纤维水凝胶通过负载膀胱平滑肌细胞，在兔尿道缺损模型中显著改善尿道通畅性，减少狭窄和尿瘘发生率[34]。这些研究表明，水凝胶通过调控纤维化通路、促进细胞增殖及血管再生，为尿道修复提供了功能化微环境。

尽管水凝胶在尿道狭窄治疗中效果显著，其临床应用仍面临长期生物安全性不足等问题。例如，SA/Gel/rGO补片虽能抑制纤维化，但降解速度需进一步优化以避免局部炎症或机械失效[31]。透明质酸(HA)在动物模型中虽能减少胶原纤维厚度，但在急性损伤期连续应用5天未能显著改善修复效果，提示需延长给药周期或调整浓度[35]。临床研究显示，基于泊洛沙姆的热敏水凝胶可降低经尿道前列腺切除术后狭窄发生率(从12.2%降至2.5%)，但其胃肠道副作用仍需关注[36]。此外，低成本的熔融沉积建(FDM)水凝胶因力学性能不足，难以替代传统材料[28]。未来需通过材料复合(如rGO增强)和3D打印技术优化水凝胶的力学性能与降解可控性，并结合大样本临床试验验证他的长期安全性。

2.5. 复合型材料

复合型材料通过整合多种生物材料的优势，在尿道狭窄治疗中展现出独特的临床应用价值。其核心设计理念在于结合可降解基材的力学支撑能力与功能化涂层的生物学调控作用，以应对复杂病理环境下的多维度治疗需求。复合生物活性物质：将小肠黏膜下层脱细胞基质与外泌体复合，利用其旁分泌效应，促进细胞生长和血管生成。以聚乳酸–羟基乙酸共聚物(PLGA)为基础的复合材料因其可调控的降解特性和良好的生物相容性成为了研究焦点。Glybochko团队开发的PLGA网状–胶原混合支架，通过模拟天然尿道的力学特性(抗拉伸强度达12.5 ± 1.8 MPa)，显著提升了植入物的生物适配性。动物实验显示，该支架在12只兔的尿道替代中仅1例发生狭窄，且支架降解后新生尿路上皮完全覆盖修复区域[37]。这种“结构–功能”协同作用不仅避免了传统移植物供区并发症，还通过胶原的促细胞黏附特性加速了组织再生。载药型复合支架进一步扩展了治疗维度。Wang等将负载血管内皮生长因子(VEGF)的PLGA纳米球修饰膀胱脱细胞基质支架(BAMG)，实现了VEGF的持续释放(>28天)。在兔前尿道重建模型中，该材料使术后3个月再狭窄率降低62%，并通过促进微血管生成(CD31+ 细胞密度增加2.3倍)显著改善组织血供[38]。

尽管复合型材料在临床前研究中表现优异，其转化仍面临挑战：① 多材料界面可能诱发异物反应(PLGA-胶原复合物初期中性粒细胞浸润率达35%)；药物洗脱浓度与局部组织耐受性的平衡需个体化设计。未来研究可通过表面功能化修饰(如等离子体处理)增强生物整合性，并利用计算模型优化孔隙率与药物释放曲线，从而推动尿道修复从“解剖重建”向“功能再生”的跨越。

3. 临床应用现状及挑战

3.1. 临床转化进展

近年来，新型生物材料的临床转化在尿道狭窄治疗中取得了一系列显著突破，尤其在药物控释系统和可降解支架领域。Optilume药物涂层球囊(DCB)作为代表性技术，在复发性尿道狭窄治疗中展现出长期疗效优势。DeLong等对53例患者进行5年随访发现，紫杉醇涂层球囊使71.7%患者免于再次手术，最大尿流率从5.0 mL/s提升至19.9 mL/s [39]。这种球囊通过局部缓释抗纤维化药物，直接抑制瘢痕形成，同时避免全身毒性。此外，复合型可降解支架的临床应用逐步推进，如Glybochko团队开发的PLGA-胶原混合支架，在12例兔模型中仅1例发生狭窄，且新生尿路上皮覆盖率达92% [37]。近期研究还探索了动态响应材料，如剪切增稠水凝胶在排尿期模量提升了2倍，显著降低了支架移位的风险[40]。这些进展标志着尿道修复从传统解剖重建向功能再生的方向转变。

3.2. 现存挑战

尽管新型材料在临床前研究中表现优异，但其临床转化仍面临多重挑战。首先，材料–组织界面反应需进一步优化，如PLGA-胶原复合物植入初期中性粒细胞浸润率高达35% [37]，可能诱发慢性炎症。其次，药物释放动力学与个体化治疗需求存在矛盾，例如环丙沙星洗脱支架因药物结晶延缓降解并加重炎症反应[40]。第三，长期疗效证据不足，OPEN试验显示尿道成形术虽降低再干预率，但其成本较尿道切开术高2148英镑，且未显著改善生活质量[41]。此外，现有评价体系侧重解剖通畅性，缺乏对功能恢复(如尿流曲线形态)和分子稳态(如EMT逆转率)的多维度评估[39]。未来需通过多中心随机对照试验验证材料长期安全性，并开发基于人工智能的降解动力学预测模型，以实现尿道狭窄的精准治疗。

4. 未来研究方向

未来研究需聚焦材料创新、个体化治疗及多学科技术融合，以突破当前临床转化瓶颈。在材料创新方向，开发具有动态力学响应的智能支架是核心趋势。例如，Jin等设计的聚乙醇酸(PVA)多层水凝胶支架，其弹性模量(9~15 kPa)精准匹配天然尿道组织，并通过调控巨噬细胞极化促进尿道无瘢痕愈合。此类材料可通过3D打印技术实现形态自适应，结合剪切增稠效应在排尿期增强支撑力。个体化治疗需结合生物标志物与计算模型，如Tokuc等利用机器学习分析泛免疫炎症值(PIV)预测尿道成形术成功率，其算法AUC达0.82 [42]，未来可整合单细胞测序数据优化预测模型。多学科协作方面，AI辅助技术已展现潜力：Feng等开发的AI三维超声系统，通过U-Net算法实现尿道狭窄长度测量误差 < 1 mm [43]，而Eun等基于ResNet-50的内镜影像识别系统可实时定位狭窄区域(灵敏度0.96) [44]。此外，干细胞疗法需突破血管化难题，Zhu等通过FGFR2修饰脂肪干细胞(ADSCs)促进VEGFA分泌，使支架植入后微血管密度提升2.8倍[45]。未来方向应构建“材料–细胞-AI”协同平台，例如结合器官芯片模拟狭窄微环境筛选材料降解动力学参数，并通过数字孪生技术实现手术方案预演。

5. 结论

总之，新型材料通过促进组织再生、抑制瘢痕形成及精准修复，为尿道狭窄治疗提供了新策略。生物可降解材料与3D打印技术已在短段狭窄中取得突破，但长段修复及长 期安全性仍需突破。未来研究需聚焦材料优化与临床转化，以期实现材料降解动力学与个体尿路上皮再生速度的精准匹配，或者找出一种非侵入性的影像学或分子生物学标志物，可以用于实时监测植入材料的体内行为和组织整合情况，来推动尿道狭窄治疗向更微创化、更精准化发展。

基金项目

水飞蓟宾靶向GSK3β 及肿瘤相关成纤维细胞STAT3逆转膀胱癌顺铂耐药的机制研究(2021LJ-10)。

NOTES

^*通讯作者。