早期三阴性乳腺癌患者免疫治疗相关不良反应与预后关系

Relationship between Immunotherapy-Related Adverse Events and Prognosis in Patients with Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer

摘要: 本文综述了早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者在接受免疫治疗过程中出现的不良反应与预后之间的关系。三阴性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白的表达，因此不能使用激素治疗或靶向HER2的治疗。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂，为这类患者提供了新的治疗选择。文章首先概述了免疫治疗在三阴性乳腺癌中的应用。接着，文章重点分析了不良反应与患者预后之间的关系。研究显示，某些免疫治疗相关的不良反应可能与更好的治疗反应和更长的生存期相关。文章还讨论了有免疫相关不良事件患者预后更好的可能原因。最后，文章指出了认识这一现象对临床工作的参考及改进意义。并探讨了未来的研究方向。综上所述，本文为临床医生提供了关于早期三阴性乳腺癌患者免疫治疗相关不良反应与预后关系的全面概述，并强调了合理管理不良反应的重要性，以期提高治疗效果和患者的生活质量。

Abstract: This review summarizes the relationship between immune-related adverse events (irAEs) and prognosis in patients with early-stage triple-negative breast cancer (TNBC) undergoing immunotherapy. TNBC is an aggressive subtype of breast cancer characterized by the lack of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and HER2 protein expression, rendering it unresponsive to hormonal or HER2-targeted therapies. Immunotherapy, particularly immune checkpoint inhibitors (ICIs), has emerged as a novel therapeutic option for this group of patients. The article first provides an overview of the application of immunotherapy in TNBC. It then focuses on analyzing the correlation between immune-related adverse events and patient prognosis. Studies have shown that certain irAEs may be associated with better treatment responses and longer survival. The article further explores potential mechanisms underlying the improved prognosis observed in patients who experience irAEs. Finally, it discusses the clinical implications of understanding this phenomenon and its significance for improving patient care. Future research directions are also proposed. In summary, this review offers clinicians a comprehensive overview of the relationship between immunotherapy-related adverse events and prognosis in early-stage TNBC patients and emphasizes the importance of managing irAEs effectively to enhance treatment outcomes and patient quality of life.

1. 研究背景

三阴性乳腺癌(TNBC)作为一种侵袭性较高的乳腺癌亚型，其特征表现为缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及HER2基因扩增[1]，导致传统针对这些靶点的治疗手段无法适用于TNBC患者[2]。然而，随着对乳腺癌发生机制、复发及肿瘤转移机制等领域的研究不断深入，手术、放疗等局部治疗手段以及化疗、靶向治疗、免疫治疗等系统治疗技术的进展，TNBC患者的预后已显著改善[3] [4]。尽管如此，免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂(ICI)为TNBC患者带来了新的治疗策略[5]。然而，免疫治疗虽具备抗癌效应，但亦可能引发多种不良反应，这些不良反应不仅影响患者的生活质量，而且与患者的预后密切相关[6]。深入探究早期TNBC患者接受免疫治疗相关不良反应与预后之间的关系，对于优化治疗方案、提升患者预后具有极其重要的意义。临床试验表明[7]，免疫检查点抑制剂与化疗的联合治疗方案能够显著提升患者的无进展生存期和总生存期，这不仅为患者提供了新的治疗选择，也为TNBC的生物标志物研究提供了新的方向。

2. 免疫治疗相关不良反应与预后的关系

研究揭示，在早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者中，免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后出现免疫相关不良事件(irAEs)可能与事件无进展生存(EFS)、总生存期(OS)和病理完全缓解率(PCR)的改善存在相关性。Marhold M等的研究[8]纳入了35例早期TNBC患者，均接受ICI治疗。长期随访数据表明，新辅助或新辅助后irAE的出现与pCR显着相关(irAE患者的pCR率为72.2%，无irAE患者的pCR率为30.8%；p =  0.03。在一定可控范围内，免疫相关不良事件与病理完全缓解之间存在相关性；此外，早期停止化疗的患者pCR率较低。具体而言，免疫相关不良事件的发生与病理完全缓解(pCR)显著相关，发生免疫相关不良事件的患者病理完全缓解率显著高于未发生免疫相关不良事件的患者(72.2% vs. 30.8%, p = 0.03)。Maximilian Marhold等的研究[8]化疗中加入Pembrolizumab现在是治疗早期三阴性乳腺癌(eTNBC) (临床II-III期)的标准治疗。Pembrolizumab是一种程序性细胞死亡蛋白1单克隆抗体，已知在相当一部分患者中引起免疫相关不良事件(irAE)。在eTNBC治疗的情况下，关于irAEs的发生率、类型和治疗策略的真实世界数据很少。在这项多中心回顾性分析中，我们描述了Pembrolizumab和化疗联合作为eTNBC新辅助治疗的irAEs真实世界发生率和治疗结果，例如病理完全缓解(pCR)。我们发现所有等级的irAEs发生率为63.9%，3级或更高等级的irAEs发生率为20%。在总人群中，观察到pCR率为57.1%。irAEs的出现与pCR显著相关(72.2%对30.8%；p = 0.03)。第12周前停止新辅助化疗与较低的pCR率显著相关。据我们所知，这是第一项评估化疗和Pembrolizumab新辅助联合治疗eTNBC的真实世界疗效和安全性的研究，证明了irAEs和pCR之间存在显着相关性。由于AE而提前停止新辅助治疗导致pCR率降低。Liang X等[9]的荟萃分析显示，当ICIs用于没有程序性死亡配体1 (PD-L1)选择的患者时，PFS、OS和pCR有改善的趋势，无显著差异。根据贝叶斯排名概况，Pembrolizumab联合化疗在TNBC患者的生存率方面优于其他治疗方案。PD-L1阳性人群的亚组分析显示相似的结果，Atezolizumab联合化疗提供了更好的生存结果。在≥3级trAEs和任何等级irAEs中，不同的ICI药物之间没有统计学上的显著差异。ICIs联合化疗与≥3级irAEs的发生率较高相关。根据排名概率，ICI联合化疗组更可能与≥3级trAE、任何等级irAE和≥3级irAE相关。甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症是接受ICI的患者最常见的irAE。Ezdoglian A等研究发现[10]，通过检测患者血液中的免疫指标，深入探究了irAEs的发生与患者免疫系统激活程度之间的关系。Robin Reschke研究结果显示[11]，irAEs患者的血液中，活化T细胞的比例呈现出显著提升，同时细胞因子如IFN-γ、TNF-α等的水平也显著增高。这些免疫指标的变化与肿瘤的缩小和患者的预后改善密切相关，提示irAEs的发生可能与患者免疫系统的激活程度有关，从而影响治疗效果和预后。这个研究为更进一步揭示irAEs的发生与肿瘤的预后关系提供了有益的探索。

Rios-Hoyo A等研究者对早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者中不同严重程度的免疫相关不良事件(irAEs)与预后之间的关系进行了分析[12]，在发生任何级别irAE的患者中，56%达到pCR，而未发生irAE的患者中这一比例为40% (P = 0.309)。发生irAE的患者的EFS比未发生irAE的患者有所改善。在总体人群中，风险比(HR)为0.25 [95%置信区间(CI) 0.09~0.66，p = 0.024]。在界标分析中，HR为0.19 (95% CI 0.06~0.55, p = 0.014)。有和没有irAE的患者的48个月EFS率分别为93%和66%。同样，发生irAE的患者的48个月OS率为92%，而未发生irAE的患者为78% (HR 0.42; 95% CI 0.14~1.27, p = 0.17)。

Chen S等研究者对早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者中不同严重程度的免疫相关不良事件(irAEs)与预后之间的关系进行了比较分析[13]，研究结果显示，经历低级别(1~2级) irAEs的患者，其无进展生存期(PFS)中位数为41周，总生存期(OS)中位数显著延长；而经历高级别(3~4级) irAEs的患者，其PFS和OS中位数亦显示出显著差异性，这暗示irAEs的发生可能与治疗效果的改善存在正相关性。该研究结果与ASCO2021年公布的IMpower130、IMpower132和IMpower150临床试验报告相吻合[14]-[16]，该报告指出，在接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，经历免疫相关不良事件(irAEs)可能预示着更佳的治疗结果，且irAEs的发生与更长的总生存期(OS)相关。这表明irAEs的严重程度可能与患者的预后存在正相关性，但同时高级别irAEs的管理需要更为积极，以确保患者的安全。

Liu H等研究者利用免疫组织化学和基因测序技术，深入探讨了早期TNBC患者肿瘤组织的免疫特征与irAEs发生及预后之间的关联。研究发现[17]，经历irAEs的患者肿瘤组织中淋巴细胞浸润和肿瘤突变负荷(TMB)显著增加。与未发生irAEs且肿瘤免疫特征不显著的患者相比，这些患者的PFS和OS均有显著提升，这表明肿瘤的免疫特征可能是影响irAEs发生及其预后的关键因素。

免疫治疗相关不良事件(irAEs)是免疫治疗领域中普遍关注的现象，探讨其与患者预后之间的关系对于治疗方案的优化和预后评估具有重要价值。KEYNOTE-522研究[18] (2021年)是一项针对新辅助帕博利珠单抗联合化疗的III期临床试验。研究结果表明，经历irAEs的患者中位无进展生存期(PFS)达到23.1个月，而未经历irAEs的患者PFS为15.4个月，两组间风险比(HR)显著为0.62 (HR小于1表明经历irAEs的患者群体疾病进展或死亡风险较低，暗示irAEs的发生可能与疾病控制效果较好相关)。在总生存期(OS)方面，差异更为显著，经历irAEs的患者OS为29个月，未经历irAEs的患者OS为21个月。这表明在新辅助帕博利珠单抗联合化疗方案中，irAEs的发生与患者更佳的生存结果存在相关性，可能意味着irAEs的出现反映了机体免疫系统的有效激活，从而对肿瘤产生更有效的抑制作用。IMpassion031研究[19] (2020年)是一项旨在评估免疫治疗药物阿替利珠单抗(Atezolizumab)在肿瘤治疗中的疗效和安全性的关键研究。阿替利珠单抗是一种靶向PD-L1蛋白的单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。尽管阿替利珠单抗在多种肿瘤治疗中显示出显著的疗效，但在治疗过程中可能会出现甲状腺功能异常等免疫相关不良反应。甲状腺功能异常可能表现为甲状腺功能亢进(甲亢)或甲状腺功能减退(甲减)，这些症状可能与治疗效果存在某种关联。该研究重点分析了接受阿替利珠单抗治疗的患者中，出现甲状腺功能异常的患者与未出现此不良反应患者的生存率差异。研究结果揭示，在接受阿替利珠单抗治疗的患者群体中，出现甲状腺功能异常的患者，其3年总生存率(Overall Survival, OS)达到78%，而未出现甲状腺功能异常的患者3年生存率为64%。统计学分析显示这一差异具有显著性(p = 0.02)，表明甲状腺功能异常与较高的生存率之间存在一定的相关性。这一发现提示，甲状腺功能异常可能是免疫治疗中机体免疫系统特定激活模式的一个标志。这种激活模式可能有助于提高患者对肿瘤的免疫反应，从而改善长期生存率。

近年来，肿瘤治疗领域中，免疫联合抗血管生成疗法备受关注，该策略旨在通过多种机制的协同作用，有效抑制肿瘤的生长与转移[20]。然而，此治疗方案亦可能诱发免疫相关不良反应。深入研究这些不良反应对患者生存状况的影响，对于明确治疗获益人群、识别潜在风险以及优化治疗方案具有重要意义。FUTURE-C-PLUS试验[21] (2024年)专注于分析≥2级免疫相关不良事件(irAEs)对患者生存状况的影响。≥2级irAEs通常意味着不良反应已达到一定严重程度，可能对患者的生活质量及治疗进程产生显著影响，但同时也可能与治疗效果之间存在某种潜在的关联。研究结果表明，相较于未发生≥2级irAEs的患者，发生≥2级irAEs的非小细胞肺癌患者的无进展生存期(PFS)显著延长，具体表现为13个月与9.3个月的对比，延长了40%。这表明≥2级irAEs的发生可能与肿瘤细胞受到更强烈的免疫攻击相关，从而更好地控制了肿瘤的进展，延长了患者的无进展生存期。在总生存期(OS)方面，出现irAEs的患者与未出现irAEs的患者相比，中位OS显著延长。这表明，在免疫联合抗血管生成治疗方案中，≥2级irAEs的发生与患者PFS的延长及OS的改善存在紧密联系，提示≥2级irAEs可能是评估该治疗方案疗效及患者预后的一个重要指标。

3. 有免疫相关不良事件患者预后更好的可能原因

1、免疫系统激活

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的机制基础在于阻断程序性死亡受体1 (PD-1)及其配体(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)等免疫检查点通路，从而发挥其治疗效应[22]。在生理条件下，这些免疫检查点发挥着负性调节免疫系统的作用，以防止免疫系统的过度激活对自身组织造成损害[23]。然而，肿瘤细胞会利用这些免疫检查点通路以逃避免疫系统的攻击。ICI药物的应用能够打破免疫抑制状态，释放免疫系统的“制动”，使得T细胞得以充分激活。例如，JAK抑制剂与ICI的联合治疗已被证实能够逆转T细胞的耗竭状态，并重新激活ICI的免疫增强效应[24]。

2、免疫反应与肿瘤微环境

肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)是肿瘤细胞生存与发展的特异性环境，其中涵盖了包括肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞以及细胞外基质等多种复杂成分[25]。在肿瘤的发生与进展过程中，TME会逐步演化形成一种免疫抑制状态，从而使得肿瘤细胞得以规避免疫系统的监控与攻击[26]。

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗通过激活免疫系统，显著改变肿瘤微环境的免疫状态。ICI药物的应用导致免疫细胞如T细胞的激活，并大量浸润至肿瘤组织，进而可能改变肿瘤微环境，提升其对免疫治疗的敏感性。这些浸润的免疫细胞包括T细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)等，它们能够识别并杀伤肿瘤细胞。同时，免疫细胞通过分泌包括促炎性细胞因子(如IL-6、IL-1β和TNF-α)和抗炎性细胞因子(如IL-10和TGF-β)在内的多种细胞因子，以及趋化因子(如CCL2)，进一步调节肿瘤微环境(TME)的免疫状态[26]。这些因子通过激活信号通路(如JAK/STAT、NF-κB)和趋化因子受体(如CCR2和CCR4)，影响免疫细胞的迁移和功能，从而可能使TME从免疫抑制状态转向免疫激活[24] [27]。

3、免疫治疗的个体差异

患者对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的反应表现出显著的个体差异，这一现象受到遗传背景、免疫状态以及肿瘤特征等多种因素的综合影响。遗传背景在免疫治疗反应性中扮演着关键角色[28]。例如，研究者们已经识别出某些基因变异，这些变异涉及免疫细胞中修饰蛋白结合过程的遗传改变，它们在自身免疫性疾病高风险人群中较为常见。这些基因变异可能导致特定蛋白质结合能力的改变，例如PU.1在中性粒细胞中的作用，进而对免疫系统的发育、功能及调节产生影响。同时，某些基因的多态性亦可能对免疫细胞表面受体的表达及其功能产生影响，从而调节免疫系统对肿瘤细胞的识别与攻击能力[29]。此外，遗传因素还可能影响药物代谢酶的活性，进而调节ICI药物在体内的代谢过程及其疗效[30]。

在TNBC患者irAEs与疗效并存的机制中，“共享抗原假说”(Shared Antigen/Antigen Mimicry Theory)提供了有力理论依据，即某些抗原既在肿瘤组织中表达，也在正常器官中存在，从而在ICI激活下使免疫系统既攻击肿瘤也引起irAEs。Berner等人提出，肿瘤与皮肤、肺等器官之间抗原表达重叠与irAEs的发生关联密切[31]。在黑色素瘤(Melanoma)与非小细胞肺癌(NSCLC)中，已有研究检测肿瘤与irAE受累组织中T细胞克隆的重叠(Overlap of Clonotypes)支持这一机制。TNBC特别具有较高突变负荷、新抗原(Neoantigen)多样性和免疫浸润特点，这使其更容易包含与皮肤，甲状腺等组织共表达的抗原，从而在激活抗肿瘤反应的同时引发器官特异性irAEs。

4、irAEs管理中的临床权衡

在临床中，中重度的irAEs标准处理是糖皮质激素(Systemic Steroids, SS)或其他免疫抑制剂，但其对抗肿瘤免疫的潜在影响仍具争议。研究显示，在Melanoma患者中，irAE经类固醇管理者的总生存期(OS)优于未发生irAE者，此提示类固醇本身未必削弱疗效[32]。一项系统评价指出，若类固醇用于非irAE指征，可能降低ICI反应和生存，但若合理用于irAE管理，其不良影响有限[33]。在肾细胞癌(RCC)等肿瘤中，类固醇治疗irAE的患者PFS有下降趋势，但OS差异不显著[34]。因此，在TNBC中需综合考量irAE类型与严重度、激素启用的时间、剂量和疗程，以及替代性免疫抑制手段。未来预测模型不仅应纳入irAE的发生情况，还应包括具体的管理策略，以更精准评估疗效与生存影响。

4. 对临床工作的参考及改进意义

1、预后预测指标

免疫相关不良事件(irAEs)的发生已被证实与非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的预后密切相关[35]，这一现象同样适用于早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者，使其成为免疫治疗预后的一个重要预测指标。在评估患者的预后时，临床医师应充分考虑irAEs的发生情况。对于出现irAEs的患者，尤其是那些患有特定类型irAEs(例如皮肤相关或内分泌相关irAEs)的患者，临床医师可以更有信心地预测，他们可能从免疫治疗中获益更多，其无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)可能相对延长。这有助于临床医师为患者制定更为合理的治疗计划和随访方案。

2、增强患者信心

医务工作者应向患者明确阐释免疫相关不良事件(irAEs)与疾病预后之间的关联性，此举有助于增强患者对治疗方案的信任度。当患者理解到irAEs的出现可能象征着免疫系统正在积极地对抗肿瘤时，他们通常会更加积极地参与治疗过程。此外，医务工作者应把握此教育时机，向患者详尽解释irAEs的管理策略，以减轻患者对不良反应的焦虑情绪。

3、未来研究方向

(1) 深入机制研究

未来研究应深入探究免疫相关不良事件(irAEs)与免疫治疗效果之间的生物学机制。研究内容应涵盖irAEs发生的免疫细胞和分子机制，以及它们与肿瘤微环境、免疫系统激活之间的相互作用。例如，利用单细胞测序技术，对发生irAEs患者的肿瘤组织和外周血中免疫细胞亚群变化进行分析，以确定哪些免疫细胞亚群在irAEs发生和肿瘤免疫攻击中发挥关键作用。现有研究表明，与非黑色素瘤的皮肤引流淋巴结(SLNs)相比，黑色素瘤SLNs中的效应记忆αβT细胞受体(TCR)克隆性和γδT细胞选择性增加，这与抗肿瘤免疫反应的激活相一致[36]。同时，研究还发现携带黑色素瘤的SLN中存在免疫耐受环境，表现为自然杀伤(NK)细胞数量减少和功能受损，以及CD8⁺ CD57⁺ PD-1⁺细胞水平升高，这些细胞已显示出对黑色素瘤的杀伤能力降低。Bukhari在研究利用单细胞RNA测序分析了接受PD-1抑制剂的癌症患者外周血T细胞，比较了不同器官型免疫相关不良事件(irAEs)与无irAE患者的免疫特征。结果发现，不同irAE类型在基线时已存在特征性T细胞亚群差异：关节炎患者的CD8中枢记忆T细胞比例较低，肺炎患者CD4 T_H2亚群比例升高，而甲状腺炎患者CD4 T_H17亚群比例明显增加[37]。结果表明，特定的T细胞亚群可能在irAE发生前就已决定易感性，同时提示单细胞免疫谱可作为预测irAE类型和风险的重要生物标志物。

(2) 优化治疗策略

基于对免疫相关不良事件(irAEs)机制的深入理解，开发更有效的治疗策略以优化免疫治疗效果。例如，研发新型的免疫调节剂，既能增强免疫系统对肿瘤的攻击能力，又能减少irAEs的发生。此外，研究旨在通过精准的生物标志物筛选，识别出更适合免疫治疗且irAEs风险较低的患者群体，从而进一步提升免疫治疗的精准度和安全性。

(3) 多中心临床研究

进行大规模、多中心的临床研究，进一步验证免疫相关不良事件(irAEs)与患者预后之间的关联，并探索不同类型、不同严重程度的irAEs的优化管理策略。例如，一项非小细胞肺癌患者的多中心研究揭示了irAEs的发生谱系及其与预后关联性[38]，而另一项研究则专注于迟发性和慢性irAEs的临床表征[39]。通过多中心研究，能够收集更为丰富的数据，增强研究结果的信度和普适性，为临床实践提供更为坚实的证据支持。

5. 结论

在早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者群体中，接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后所引发的免疫相关不良事件(irAEs)与无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)的延长显示出显著的相关性。深入研究此现象将有助于深化对免疫治疗作用机制的理解，为临床实践提供理论指导，并促进患者制定更为个性化的治疗策略。