摘要: 目的：探讨肝内胆管异位肝细胞癌(EHCC)的临床病理特征、诊断及治疗策略。方法：回顾性分析1例肝内胆管EHCC患者的临床资料，并复习相关文献。结果：患者因梗阻性黄疸就诊，术前影像学及实验室检查误诊为肝内胆管癌，行右半肝切除 + 胆管重建术后病理证实为EHCC。免疫组化显示HepPar-1、Glypican-3阳性。术后1个月行预防性TACE，随访未见复发。结论：EHCC罕见且易误诊，联合影像学、肿瘤标志物及胆道镜活检有助于术前诊断，本病例通过根治性手术获得了良好的短期效果，与文献报道一致。
Abstract: Objective: To investigate the clinicopathological characteristics, diagnostic approaches, and management of ectopic hepatocellular carcinoma (EHCC) arising in the intrahepatic bile duct. Methods: Clinical data from one patient with EHCC were retrospectively reviewed, along with a literature review. Results: The patient presented with obstructive jaundice and was initially misdiagnosed with intrahepatic cholangiocarcinoma based on imaging and laboratory findings. EHCC was confirmed postoperatively via pathology and immunohistochemistry (HepPar-1+, Glypican-3+) after right hemihepatectomy with bile duct reconstruction. Prophylactic TACE was administered for one month postsurgery, with no recurrence during follow-up. Conclusion: Ectopic hepatocellular carcinoma (EHCC) is rare and prone to misdiagnosis. The combination of imaging, tumor markers, and cholangioscopy-guided biopsy facilitates preoperative diagnosis. This case achieved favorable short-term outcomes through radical surgery, consistent with literature reports.
1. 引言
异位肝细胞癌指的是生长于肝外器官或组织的肝细胞癌[1]。已有报道异位肝可发生于胆囊、胆管、腹膜后、肾上腺、胰腺、脾和膈肌，总的发病率大概为0.24%~0.47% [2] [3]，而异位肝细胞癌则更为罕见。在一定程度上，虽然异位肝的组织结构与正常肝脏组织结构相似，但因其结构功能不完善而导致胆汁引流不畅等，可能会促进其癌变[4]。本次报道的是1例生长于肝内胆管的肝细胞癌，并接受了手术治疗，术后病理提示为肝细胞癌。
2. 临床资料
患者，男，56岁，因上腹部疼痛1周于2024年2月16日入院。患者于1周前无明显诱因出现上腹痛，隐痛，伴腹胀，尿黄，查体可见皮肤巩膜黄染，上腹部轻压痛，无反跳痛。实验室检查：总胆红素(氧化法) 173.9 umol/L，直接胆红素(氧化法) 154.5 umol/L；肿瘤相关抗原199 (电化学发光) 330 U/ml，AFP 4.86 ng/ml；乙肝表面抗原168 ng/ml，乙肝e抗体 > 4.5 PEIU/ml，乙肝核心抗体 > 45 PEIU/ml；乙肝病毒DNA定量(HBV-DNA) 1.93 × 107 IU/ml；上腹部(肝脏、胆、脾、胰) CT平扫 + 增强(图1)：1. 肝门区及肝右叶胆管内铸形异常密度并其上游肝内胆管扩张，胆管型IPMN？建议结合ERCP检查；上腹部(肝脏，胆，脾，胰) MR平扫 + 增强(图2)：1. 肝门区胆管壁增厚、管腔狭窄，不除外胆管细胞Ca可能性大，肝内胆管扩张。初步诊断为肝内胆管癌。
患者接受了右半肝 + 尾叶切除术合并左肝管空肠吻合术(Roux-en-Y) + 局部淋巴结清扫 + 胆道镜探查术。术中切开胆总管，胆道镜探查示右肝管瘤栓，胆总管及左肝管未见肿瘤，术中冰冻示左肝管上切缘未见癌累及。术后切开右肝标本，见右肝管瘤栓充填(图3)，取出瘤栓送病检，见胆管内息肉样肿块向管腔突出，基底宽，周围胆管壁凹凸不平，考虑胆管癌。术后病理示(图4、图5)：1、“胆管内肿物”为肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤侵犯胆管壁；周边肝组织呈慢性肝炎肝硬化改变(G2S2)。2、(右肝胆管瘤栓)肝细胞肝癌。免疫组化(图6、图7)：AFP(灶+)、CD34(血管+)、Hepatocyte(+)、GS-6(部分+)、CK8(+)、Glypican-3(+)、CK(+)、Ki-67(约20%+)。术后患者肝功能等逐步恢复正常，好转出院。
2024年4月，术后1个月患者返院复查，行经导管肝动脉化疗栓塞术 + 化疗药物灌注 + 肝局部灌注 + 肝动脉造影(TACE)，术中将导管超选入肝动脉，于动脉导管内缓慢注入顺铂60 mg、氟尿嘧啶1.0 g行化疗，于表柔比星30 mg加碘化油2 ml栓塞。术中造影显示未见肿瘤显影。
Figure 1. CT demonstrates: abnormal cast-like density in the hepatic hilar region and bile ducts of the right hepatic lobe
图1. CT示：肝门区及肝右叶胆管内铸形异常密度
Figure 2. MRI demonstrates: thickening of the bile duct wall and luminal stenosis in the hepatic hilar region
图2. MRI示：肝门区胆管壁增厚、管腔狭窄
Figure 3. Tumor thrombus filling the right hepatic duct
图3. 右肝管瘤栓充填
Figure 4. Pathology: The “intrahepatic bile duct mass” is hepatocellular carcinoma with necrosis, and the tumor invades the bile duct wall
图4. 病理：“胆管内肿物”考虑为肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤侵犯胆管壁
Figure 5. Pathology: The “intrahepatic bile duct mass” is hepatocellular carcinoma with necrosis, and the tumor invades the bile duct wall
图5. 病理：“胆管内肿物”考虑为肝细胞肝癌伴坏死，肿瘤侵犯胆管壁
Hepatocyte
Figure 6. Immunohistochemistry: Hepatocyte(+), the “intrahepatic bile duct mass” is hepatocellular carcinoma with necrosis
图6. 免疫组化：Hepatocyte(+)“胆管内肿物”考虑为肝细胞肝癌伴坏死
Glypican-3
Figure 7. Immunohistochemistry: Glypican-3(+), the “intrahepatic bile duct mass” is hepatocellular carcinoma with necrosis
图7. 免疫组化：Glypican-3(+)“胆管内肿物”考虑为肝细胞肝癌伴坏死
3. 讨论
胆管异位的肝细胞癌(EHCC)极其罕见，全球报道不足50例[1] [5] [6]。本例的特殊性在于肿瘤原发于肝内胆管腔内而非肝实质，且具备典型肝细胞癌的病理特征(HepPar-1+, Glypican-3+)，却呈现胆管癌的临床表现(梗阻性黄疸、CA19-9显著升高)。这种矛盾现象可能源于肿瘤的解剖位置：胆管内的异位肝组织因胆汁引流障碍导致慢性炎症，促进癌变；而肿瘤生长又直接阻塞胆管引发黄疸。我们对本次案例的误诊进行深度分析，总结了以下原因：(1) 影像学误导性：CT/MRI显示胆管内占位伴上游胆管扩张(“软藤征”)，易误诊为胆管型IPMN或ICC。但本例动脉期强化程度高于典型ICC (后者多呈边缘轻度强化)，近年研究表明，EHCC在增强CT/MRI中可呈现“动脉期不均匀强化 + 延迟期部分退出”的混合模式，与胆管癌的渐进性强化不同[7]，此点未获充分关注。(2) 生物标志物陷阱：CA19-9升高(330 U/ml)符合胆道梗阻特征，但AFP正常(4.86 ng/ml)已提示HCC可能性低；若联合检测AFP-L3/PIVKA-II或可提高鉴别准确性[1]，联合检测血清异常凝血酶原(PIVKA-II)，可提高AFP阴性HCC的检出率[8]。
通过对现有文献的梳理，我们对EHCC的发病机制形成了新的认识。单细胞测序研究揭示：胆管周围腺体中的肝样干细胞可能分化为肝细胞表型并在慢性炎症下癌变[9]。本例的HBV感染及肝硬化微环境可能加速了这一过程，而Glypican-3阳性进一步支持肝细胞起源[10]。在治疗策略方面，我们提出以下优化方向：1. 术前诊断：对于影像学提示“胆管癌”而AFP正常的病例，建议完善多模态影像学评估并结合血清学标志物联合分析；2. 手术方案：根治性切除(如本例右半肝切除 + 胆管重建)，术中冰冻病理示胆管切缘阴性，遂保留左肝管行Roux-en-Y吻合，避免全肝切除，但需注意EHCC易沿胆管播散(瘤栓)，术中胆道镜评估切缘至关重要；3. 术后辅助治疗：对于预防性TACE的应用价值目前存在争议，由于EHCC的血供常不及典型HCC丰富，其疗效尚未得到充分证据支持[5]。
未来随着精准医学技术的发展，胆道镜下靶向活检联合快速现场免疫组化(ROSE-IHC)等技术可能为EHCC的术前确诊提供新的途径，其中HepPar-1/Arginase-1的双阳性表达模式显示出潜在诊断价值[9]。此外，针对EHCC特有的分子标志物探索及靶向治疗策略也值得进一步研究。
本研究为EHCC的临床管理提供以下启示：1. 诊断警示：面对“胆道梗阻 + CA19-9升高 + 肝内占位”的临床征象，应警惕EHCC可能，避免盲目诊断为胆管癌，需排查EHCC；2. 病理确诊：胆管内肿瘤建议进行免疫组化三联检测(HepPar-1/Arginase-1/CK19)，以明确细胞起源及鉴别诊断。3. 预后特征：胆管内EHCC具有较强的侵袭性，易发生脉管侵犯(如本例瘤栓形成)，其预后可能差于肝实质来源的HCC [6]。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
NOTES
*通讯作者。