PCSK9抑制剂的心血管保护作用及其在心衰治疗中的研究进展

Cardiovascular Protective Effects of PCSK9 Inhibitors and Research Progress in Their Application for Heart Failure Treatment

摘要: 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)与心力衰竭(HF)疾病负担沉重，而他汀类药物存在局限性。前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)抑制剂是一种新型强效降脂药，能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，减少主要不良心血管事件(MACE)发生，且安全性良好。本文综述了PCSK9抑制剂在ASCVD和心衰中的研究进展。尽管其通过稳定斑块及减少心肌梗死的发生来间接预防心衰，但对于已经发生心衰的患者临床获益尚无定论，被称为“治疗悖论”。但PCSK9抑制剂可能通过抑制心肌细胞死亡、抗炎和抗纤维化等降脂机制发挥直接心脏保护作用。未来研究需聚焦于PCSK9抑制剂在不同心衰表型中的疗效，并探索PCSK9作为生物标志物的价值，以明确其在心衰治疗中的地位。

Abstract: Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and heart failure (HF) represent major burdens in cardiovascular disease, while statins have their limitations. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibitors are a novel class of potent lipid-lowering agents that significantly reduce low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels, decrease major adverse cardiovascular events (MACE), and exhibit a favorable safety profile. This review summarizes recent advances in the research of PCSK9 inhibitors in ASCVD and HF. Although they indirectly prevent HF by stabilizing plaques and reducing the incidence of myocardial infarction, their clinical benefits for patients with established HF remain inconclusive, a phenomenon referred to as the “treatment paradox.” However, PCSK9 inhibitors may exert direct cardioprotective effects through lipid-independent mechanisms such as inhibiting cardiomyocyte death, anti-inflammatory actions, and anti-fibrotic effects. Future studies should focus on their efficacy across different HF phenotypes and explore the value of PCSK9 as a biomarker to clarify its role in HF treatment.

1. 引言

动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)是全球疾病负担的核心构成，其作为首要致死病因的地位已被多项大型流行病学研究证实。根据2023年美国心脏协会(AHA)统计数据，心血管疾病占全球总死亡构成的32%，其中ASCVD是主要亚型，每年导致约1860万人死亡，超过所有恶性肿瘤死亡总和[1]。在中国，ASCVD相关死亡率呈持续上升趋势，年龄标化死亡率达299.6/10万，占心血管疾病死亡的61% [2]。心力衰竭(心衰)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损，进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。它是多种心血管疾病的严重和终末阶段。根据左心室射血分数(LVEF)心衰主要分为射血分数降低的心衰(HFrEF)、射血分数保留的心衰(HFpEF)，此外，心衰还包括射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF) (LVEF在41%~49%)和射血分数改善的心衰(HFimpEF) (原LVEF ≤ 40%，再次测量>40%且较基线增加≥10%)。心衰患病率随年龄增长显著上升，女性患病率略高于男性(1.0% vs 0.7%)。近年来，我国心衰患者住院期间病死率呈下降趋势，但心衰的长期预后仍然较差，出院后远期死亡率较高，HFrEF患者的5年生存率仅为34%，甚至高于某些恶性肿瘤。我国心衰的病因谱也发生了显著变化：从过去以风湿性心瓣膜病为主，转变为现在以冠心病和高血压为首要病因。值得注意的是，动脉粥样硬化是心衰、特别是射血分数降低的心衰的主要病因之一，而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)则是ASCVD病理进程的核心因素[3]。

流行病学研究证实LDL-C水平与心血管事件风险呈线性对数关系，大规模随机对照试验(如他汀类药物研究)证实，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%~23% [4]；无论干预方式(他汀、依折麦布或PCSK9抑制剂)，降低LDL-C可显著减少心血管事件[5]，其效应强度与降幅成正比。

他汀类药物作为ASCVD防治的基石，能显著降低LDL-C水平，被大型随机对照试验(如CTT荟萃分析)证实可有效降低主要心血管事件风险约20%~23% [4]，且总体安全性良好、严重不良反应发生率低[6]。然而，其临床应用仍面临三大挑战：1) 他汀不耐受，ILEP指出研究中肌肉症状报告率达7%~29%较高，但其中38%~78%可归因于“反安慰剂效应”，即非药物本身引起的症状[7]；2) 降脂达标困难，尤其见于家族性高胆固醇血症(FH)患者基线LDL-C极高，或超高危患者(如复发性ASCVD、糖尿病合并靶器官损害等)需LDL-C < 1.4 mmol/L且降幅≥50% [5]；3) 循证医学支持“LDL-C低一些更好”理念[8]，传统他汀类单药治疗难以使所有高危患者达标。在此背景下，PCSK9抑制剂(如依洛尤单抗、阿利西尤单抗、英克司兰)作为突破性新药崛起，通过靶向抑制PCSK9大幅增强LDL-C清除(降幅约达50%~60%)，在他汀治疗基础上进一步显著降低心血管残余风险[9] [10]，在GAUSS-3试验[11]他汀不耐受患者中，依洛尤单抗因肌肉症状停药率(0.7%)显著低于阿托伐他汀组。

2. PCSK9的作用机制

PCSK9主要在肝脏合成与分泌，通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)结合来调节肝LDLR的表达[12]，其核心作用机制为：通过结合LDLR的EGF-A结构域，促进LDLR溶酶体降解，减少肝细胞对LDL-C的摄取，从而升高血浆LDL-C水平[13] [14]。抑制PCSK9功能可增加LDLR数量，显著增强LDL-C清除。另外他汀类药物通过激活SREBP-2上调PCSK9表达，从而升高血浆LDL-C水平，这导致了“他汀逃逸”现象[15]，部分使用他汀类药物降脂的患者可能存在逃逸现象，这也揭示了单药降脂的局限性，需通过联合靶向药物(如依折麦布、PCSK9抑制剂)突破降脂瓶颈，这对降低ASCVD残余风险至关重要。PCSK9在动脉粥样硬化的发生和发展中扮演了多重角色，包括调节脂质代谢、促进炎症反应、影响血小板功能以及促进血栓形成[16]。针对 PCSK9 的抑制剂已成为预防和治疗动脉粥样硬化的重要策略。

3. PCSK9抑制剂的分类与药理

目前临床上常用的PCSK9抑制剂代表药物分为单克隆抗体及小干扰RNA (siRNA)，如表1所示。单克隆抗体(Monoclonal Antibodies, mAbs)的代表药物为阿利西尤单抗(Alirocumab)、依洛尤单抗(Evolocumab)，药物通过结合循环中的PCSK9，阻止其与LDLR结合，降低LDL-C，降幅约达50%~60%，减少心血管事件风险15% (ST段抬高型心肌梗死患者达20%) [9] [10]。Alirocumab半衰期为17天至20天，每两周75 mg或150 mg皮下注射；Evolocumab半衰期约11~17天，每2周140 mg或每月420 mg皮下注射。小干扰RNA代表药物为英克西兰(Inclisiran)，通过在肝细胞内干扰PCSK9 mRNA，抑制PCSK9蛋白合成，ORION-10/11试验得出，英克西兰可使LDL-C水平降低49%~52% [17]，该药作用持久(每半年给药一次)，属超长效PCSK9抑制剂，这增加了患者的治疗依从性。

Table 1. Classification, representative agents, and key characteristics of PCSK9 inhibitors

表1. PCSK9抑制剂的分类、代表药物及关键特性

分类 (Classification)	代表药物 (Representative Agent)	作用机制 (Mechanism of Action)	给药方案与频率 (Dosing Regimen & Frequency)	LDL-C降幅 (LDL-C Reduction)	半衰期 (Half-life)	关键临床试验 (Key Clinical Trials)
单克隆抗体(mAbs)	依洛尤单抗(Evolocumab)	与循环中PCSK9结合，阻止其与LDLR相互作用	140 mg每2周 或420 mg每月	约60%	11-17天	FOURIER [9]
	阿利西尤单抗(Alirocumab)	与循环中PCSK9结合，阻止其与LDLR相互作用	75 mg或150 mg 每2周	约62%	17~20天	ODYSSEY OUTCOMES [10]
小干扰RNA(siRNA)	英克西兰(Inclisiran)	在肝细胞内干扰PCSK9 mRNA，抑制蛋白合成	284 mg初始剂量后，第3个月再次给药，之后每6个月一次	约50%	长效(5~9小 时*，但作 用持久)	ORION-10/11 [17]

注：英克西兰本身半衰期较短，但其通过RNA干扰机制实现长效作用，半衰期不直接反映其药理持续时间。

4. PCSK9抑制剂关键临床疗效

PCSK9抑制剂在已接受他汀治疗的动脉粥样硬化性心血管疾病患者中可以进一步降低LDL-C约50%~60% (中位LDL-C降至30 mg/dL)，同时显著减少心血管事件的发生。FOURIER试验中：在确诊ASCVD患者中显著降低主要不良心血管事件(MACE)风险(中位随访2.2年)，其主要终点包括心血管死亡、心梗、卒中、血运重建等相对风险降低15% (HR 0.85)。ODYSSEY OUTCOMES试验中：Alirocumab治疗组的患者LDL-C水平较基线平均降低了约62%，Alirocumab治疗组与安慰剂组相比，MACE的发生风险显著降低了15% (HR: 0.85)，在基线LDL-C水平 ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L)的患者中，风险降低更为显著，达到20% (HR: 0.80)。ORION-10/11试验是两项III期临床试验[17]，研究了Inclisiran在低密度脂蛋白胆固醇水平升高患者中的疗效和安全性，Inclisiran显著降低了患者的LDL-C水平，与安慰剂相比，降幅达到50%以上，这种降低效果在低频给药(每6个月一次)的情况下得以持续维持，安全性与安慰剂相当。以上明确证实PCSK9抑制剂在强化降脂基础上可进一步降低心血管事件风险。我国血脂管理指南[18]强调强化风险分层，提倡“早期联合”，若中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂LDL-C仍不能达标者，若基线LDL-C ≥ 4.9 mmol/L (未用他汀)或≥2.6 mmol/L (已用他汀)，且预估他汀联合依折麦布难以达标的ASCVD超高危患者，应联合PCSK9抑制剂；若他汀不耐受者，应考虑使用PCSK9抑制剂或胆固醇吸收抑制剂。

5. PCSK9抑制剂与心功能

PCSK9抑制剂已经成为临床上降低动脉粥样硬化的有效药物，但目前为止，PCSK9水平的影响因素尚未完全阐明，血浆PCSK9水平在健康人群中波动超过100倍(33 ng/mL~2988 ng/mL) [19]，在AMI患者中，性别、心房颤动病史、白细胞计数及血尿酸水平与PCSK9水平显著独立相关[20]。BIOSTAT-CHF研究显示循环PCSK9水平与HF死亡、住院风险正相关[21]，这或许提示PCSK9可作为心衰严重程度的生物标志物的角色。但目前大型临床研究显示PCSK9抑制剂未显著降低心衰住院风险[9] [22]，阿利西尤单抗对有、无HF病史患者的LDL-C和脂蛋白(a)降低幅度相似，但仅无HF组转化为临床获益：可显著降低无心力衰竭(HF)病史的急性冠脉综合征(ACS)患者的主要不良心血管事件(MACE) (HR 0.78, 95% CI 0.70~0.86)，但对有HF病史的患者无益(HR 1.17, 95% CI 0.97~1.40)；在无HF病史组中全因死亡风险显著降低(HR 0.80, 95% CI 0.67~0.95)，而有HF病史组无获益(HR 0.99)；在HF病史组中，阿利西尤单抗反而增加非致死性心梗风险(HR 1.30, 95% CI 1.02~1.64)，而无HF病史组显著降低(HR 0.78)。

尽管PCSK9抑制剂在ASCVD中的获益明确，但其与心力衰竭的关系复杂且目前临床上尚无1定论。本节将重点探讨其在心衰预防与治疗中的新兴角色。

5.1. 通过强效降脂间接改善心功能与预后

PCSK9抑制剂通过显著降低LDL，从根本上抑制动脉粥样硬化的发生和发展。它能够稳定斑块、防止易损斑块破裂，甚至逆转动脉粥样硬化斑块[23] [24]，从而极大降低急性心肌梗死和不稳定型心绞痛等急性冠脉综合征的发生风险。心肌梗死是导致心力衰竭，尤其是射血分数降低的心衰的最主要原因[25]。我国CREATE研究发现[26]，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心梗后7 d内心衰的发生率为19.3%。这主要是由于心梗后心肌细胞大量丢失，引发一系列心脏结构和功能的重塑所致[25]。通过预防心梗，PCSK9抑制剂从源头上防止了心功能因缺血事件而恶化，即通过保护血管来保护心脏，避免心功能受损，间接预防部分心衰、尤其是射血分数降低的心衰发生。但依据大型RCT研究数据再分析得出对于有HF病史患者，抑制PCSK9未转化为临床获益[22]。阿利西尤单抗对有、无HF病史患者的LDL-C和脂蛋白(a)降低幅度相似，可显著降低无心力衰竭(HF)病史的急性冠脉综合征(ACS)患者的主要不良心血管事件，但对有HF病史的患者无益；在无HF病史组中全因死亡风险显著降低，而有HF病史组无获益。小规模的EVO-HF试点研究显示，Evolocumab未能降低合并冠状动脉疾病的稳定型HFrEF患者的心肌肌钙蛋白水平[27]，这提示在已证实的心衰阶段，其降脂外的直接获益可能有限。可能的原因包括HF患者因心脏泵衰竭、心律失常等竞争性风险，抵消PCSK9抑制剂的动脉粥样硬化保护作用，这或许意味着在已确立的、严重的心衰阶段，动脉粥样硬化进程已不再是主要矛盾，而代谢紊乱、神经激素激活、炎症等成为主导。PCSK9抑制剂是否主要为通过预防心梗预防心衰，而非治疗已发生的心衰？同时心衰是多种心血管疾病的严重和终末阶段，其病理生理机制复杂，不同分类差异巨大，未来需要更多区分心衰类型的研究去明确这一问题。

5.2. 潜在的降脂外直接心脏保护作用

除了间接益处，临床前研究揭示了PCSK9抑制剂多种潜在的降脂外直接心脏保护机制，包括抑制心肌细胞死亡、抗炎、抗心脏纤维化等。心肌缺血-再灌注损伤时，PCSK9表达上调，可能与硫辛酸合成酶(LIAS)结合并激活铜死亡通路。张波教授团队的动物研究揭示了这一新机制[28]，通过靶向LIAS介导的铜型偏形调节来缓解心肌缺血–再灌注诱导的心脏重塑和功能障碍，这可能是缺血性心肌病患者的一种新治疗策略。另外有动物研究提示PCSK9抑制剂可能通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL这一经典的坏死性凋亡通路，改善AMI大鼠心功能[29]。炎症反应在动脉粥样硬化斑块的形成、不稳定以及心脏重构过程中扮演关键角色。多项临床研究表明PCSK9与动脉粥样硬化炎症有关，有小鼠实验提示PCSK9可能是动脉粥样硬化发病机制中的炎症介质[30]，这或许与TLR4/NF-κB信号通路有关。PCSK9抑制剂能在降低胆固醇的同时，显著减少冠状动脉粥样硬化斑块的微钙化活性和炎症活动[31]，表明它可能通过改变斑块成分、增强斑块稳定性来带来心脏获益。针对抗心脏纤维化，PCSK9通过激活“TLR4/MyD88/NF-κB信号轴”上调NLRP3信号传导和心脏成纤维细胞的促纤维化活性[32]。体外实验提示，PCSK9抑制剂可通过抑制炎症反应和TGF-β1/Smad3这一关键的促纤维化信号通路，降低促纤维化蛋白的表达，减轻缺血–再灌注损伤后的心脏纤维化进程，从而延缓心力衰竭的进展[33] [34]。上诉基于PCSK9抑制剂有抑制心肌细胞死亡、抗炎、抗心脏纤维化的临床前研究，其实验小鼠为缺血–再灌注损伤及动脉粥样硬化模型，而缺血–再灌注损伤如心肌梗死是射血分数降低的心衰HFrEF的主要病因之一，我们可以提出PCSK9抑制剂的抗炎和抗纤维化等作用可能使其在HFrEF的治疗中更具潜力。其余心脏保护机制还有PCSK9诱导心肌细胞凋亡、焦亡、铁死亡及自噬失调，从而加重心肌损伤[35]，PCSK9上调Lp(a)水平并通过氧化磷脂水解和NF-κB/BMP通路加速瓣膜钙化[36]，通过上诉机制，PCSK9抑制剂在理论上可以直接起到保护心脏的作用，从而在心衰治疗中发挥巨大的潜力。

6. PCSK9抑制剂安全性与耐受性

尽管PCSK9抑制剂与心功能的关系复杂，但大量证据表明PCSK9抑制剂本身具有良好的心脏安全性和总体耐受性。PCSK9抑制剂安全性良好，其常见不良事件包括注射部位反应、鼻咽炎、上呼吸道感染等，EBBINGHAUS亚组分析[37]提示仅注射部位反应轻微增加(2.1% vs 1.6%)，其严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性脑卒中和神经认知事件等不良反应发生率与安慰剂相似[38]。极低LDL-C (<30 mg/dL)水平未发现安全性问题，支持“越低越好”策略，长期随访未发现极低LDL-C与不良事件相关[39]。

在35,135名接受心脏磁共振(CMR)检查的UK Biobank参与者中也均未发现与左心室质量(LVM)、左室射血分数(LVEF)等11项CMR指标显著关联(所有P > 0.05)，这表明PCSK9功能缺失变异与心脏结构改变无关。PCSK9抑制剂的使用与心衰风险也并无关联[40]，这反驳了小鼠研究中PCSK9缺失可能加重射血分数保留的心衰(HFpEF)的代谢紊乱，从而导致心衰[36]的结论，其中最重要的一点就是要明确存在物种差异，即小鼠PCSK9缺失导致心肌脂代谢异常，但人类中未观察到类似表型。以上为PCSK9抑制剂的心脏安全性提供遗传学证据。

7. PCSK9抑制剂的未来及当前挑战

PCSK9抑制剂患者的依从性与长期管理至关重要，涉及多方面挑战与策略。皮下注射的给药方式本身构成关键障碍、高昂的治疗费用是依从性的重大制约因素、长期坚持治疗的重要性不容忽视。首款口服PCSK9抑制剂(MK-0616) [41]，在他汀基础上额外降低LDL-C，其幅度与注射剂相似[42]，该药安全性、耐受性良好，无严重不良反应报告，这有望提升长期用药依从性，使更多患者接受有效的LDL-C降低治疗，但其心血管终点获益需III期试验验证。另外在动物模型中，靶向PCSK9的mRNA疫苗使LDL-C降幅达60%，且耐受性良好，相较于传统疗法，mRNA疫苗具有可定制性(靶向多通路)、长效性(如自扩增mRNA)和潜在依从性优势(减少给药频次) [43]。PCSK9抑制剂的高成本和注射给药方式限制其可及性；反义寡核苷酸、基因编辑和疫苗是未来发展方向，但这些新型疗法仍面临诸多技术瓶颈与临床转化难点。例如，口服PCSK9抑制剂虽在吸收与肝脏靶向递送方面显示出潜力，但其生物利用度、代谢稳定性及个体间药代动力学差异仍是研发中需克服的关键障碍[44]；mRNA疫苗在LDL-C调控中虽具备可定制性与潜在长效优势，但其免疫原性控制、制剂稳定性以及在不同人群中的免疫应答持久性仍是技术难点[45]。

当前的降脂试验广泛排除关键人群、多病共存患者代表性不足、外部有效性受限，PCSK9抑制剂试验样存在排除标准过严问题，未充分纳入老年人/多病共存患者，心衰/肾衰患者排除率高[9] [10]，大于75岁老年人他汀治疗证据不足[46]，女性患者占比少，PCSK9抑制剂在女性中的效果和副作用需更多证据[47] [48]，我们呼吁设计更多包容性试验(如纳入女性、老年人、多病共存患者)，关注更多群体，从而更好地将药物运用于临床，增加临床实践中的适用性。针对未来研究方向，建议开展更多以影像学指标(如心脏磁共振评估心肌纤维化程度)或血液生物标志物(如NT-proBNP、hs-CRP)为主要终点的机制探索性研究，以系统评估新型降脂疗法在降脂之外的心血管保护潜力与组织水平效应。此外，应推动针对特定高危人群的精准医疗试验，结合基因分型与表型特征，探索个体化治疗策略，以上将为临床获得更客观的药物疗效及安全性数据等提供进一步的证据。

8. 结论

PCSK9抑制剂作为当代降脂治疗的突破性进展，通过高效抑制PCSK9从而显著降低LDL-C、同步降低Lp(a)，在大型研究中展现出明确的心血管事件风险下降获益，且总体安全性良好，其核心价值在于有效解决他汀等药物遗留风险，启动PCSK9抑制剂的治疗主要用于ASCVD高危人群及常规降脂药物困难人群等。当前主要挑战集中于治疗成本与长期依从性，在未来随着循证证据的积累和用药路径的优化，PCSK9抑制剂将为动脉粥样硬化性心血管疾病的防控提供更全面的解决方案。

循环PCSK9水平是否应成为心衰风险分层和治疗决策的生物标志物？抑制PCSK9可能改善患者心衰结局，通过抑制心肌细胞死亡、抗炎、抗心脏纤维化从而为心衰治疗提供新靶点，PCSK9抑制剂能否用于治疗特定类型(如缺血性)的心衰，未来也需要更多大型临床研究去明确PCSK9抑制剂在心衰治疗上的作用。在未来或许可以在除降脂治疗外的其他领域，如心衰人群治疗中看到PCSK9抑制剂的身影。

NOTES

^*通讯作者。