中医药治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的研究进展

Research Progress on the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Traditional Chinese Medicine

摘要: 急性加重期的慢性阻塞性肺疾病患者，症状均加重，生命质量受到严重影响。中医药疗法具有副作用小、安全性高和成本低廉等优点，文章对近年来利用中医药方法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的研究进行综述，以期为临床研究者提供新的思路和方法。

Abstract: For patients with Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, their symptoms are aggravated, and their quality of life is seriously affected. Traditional Chinese Medicine therapies have the advantages of low side effects, high safety and low cost. This review summarizes the recent studies on the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease using Traditional Chinese Medicine therapies, aiming to provide new ideas and methods for clinical researchers.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以气流持续受限和呼吸道症状为特点的慢性气道疾病，严重危害人类健康[1]。在一年内有0.5~3.5次发生急性加重，是COPD患者死亡的首要原因[2]。西医常采用的治疗方法为抗生素、糖皮质激素等，虽在改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)患者的肺功能、再发率等方面疗效明显，但长期使用会引起不良反应[3]。中医根据临床特征将COPD归为“肺胀”、“喘证”的范畴，中医药在AECOPD治疗上具有优势[4]。本文梳理了中医药治疗AECOPD的研究，以期为今后研究AECOPD的治疗提供参考。

2. AECOPD病因病机

本虚标实是COPD的病理性质，AECOPD以实为主，此时可见痰热阻肺、痰湿阻肺或痰瘀互阻，兼气虚或气阴两虚。此时应秉持“急则治其标”的治则，清热、涤痰、活血、宣降肺气、开窍立法，兼顾气阴[1]。国医名师武维屏教授[5]认为肺气亏虚是病理基础，痰瘀是病理因素。孙增涛教授[6]认为AECOPD的核心病机是气虚痰瘀，外邪引动。总之，AECOPD的病因病机离不开气、痰、瘀。

3. 实验研究

3.1. 对炎症介质水平的影响

气道及全身炎症的增加与AECOPD相关[7]，故中医药可通过改善炎症介质的水平缓解AECOPD的病情程度。连翘苷是连翘提取物的成分之一，研究[8]显示连翘苷通过抑制环鸟苷酸–腺苷酸合成酶–干扰素基因刺激蛋白通路，升高AECOPD大鼠的呼气峰值流速(peak expiratory flow, PEF)、吸气峰流速(peak inspiratory flow, PIF)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)/肺活量(forced vital capacity, FVC)比值，降低白细胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)、IL-1β、肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平。金雀异黄酮[9]可通过调控TLR4/NF-κB通路升高PIF、PEF、FEV0.3/FVC，降低TNF-α、IL-1β、IL-6的水平及总白细胞数及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞数。虫草素[10]通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路降低IL-6、TNF-α水平，减轻中性粒细胞浸润程度。魏焱鑫等[11]发现通塞颗粒升高PEF，降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平的作用可能与表皮生长因子受体/细胞外信号调节激酶信号通路有关。此外，气道黏液高分泌的AECOPD患者炎症因子水平高，高水平炎症因子又可加重气道黏液高分泌状态[12]。连翘提取物[13]通过调节p38MAPK通路降低黏蛋白5AC (mucin 5AC, MUC5AC)、表皮生长因子受体表达量、IL-6、TNF-α、IL-8水平。综上，不同的中药活性成分和中成药可通过不同或相同的信号通路降低炎症因子的水平，改善肺功能。这些研究不仅提供了AECOPD的潜在治疗方法，同时也提出了新的研究方向：探讨某一疗法抗炎的其他机制或通路；信号通路激活剂对于研究结果的验证。

3.2. 对氧化应激水平的影响

AECOPD的发展与氧化应激有关[14]，丙二醛(Methylenedioxyamphetamine, MDA)水平随着AECOPD的病情严重程度加重而升高[15]。王海贺等[16]发现与模型组比较，藏红花素组可升高AECOPD大鼠的PEF、PIF、FEV0.3/FVC，降低脂质过氧化副产物MDA、肺组织NOD样受体蛋白3 (Nod-like receptor pyrin domain 3, NLRP3)表达水平，这说明藏红花素可能通过下调NLRP3表达，抑制氧化应激，改善肺功能。过氧化物歧化酶(Serum superoxide dismutase, SOD)是对肺组织有保护作用的氧自由基清除剂[17]。与模型组比较[18]，琥乙红霉素组及清肺化痰颗粒各剂量组可升高AECOPD大鼠的SOD水平，降低MDA水平，改善症状，提示清肺化痰颗粒改善症状的机制与氧化应激有关。与琥乙红霉素组比较，清肺化痰颗粒高、中剂量组效果更显著，说明作用强度呈剂量依赖性。综上，藏红花素和清肺化痰颗粒可通过调节氧化应激失衡，延缓AECOPD的发展。

3.3. 蛋白酶/抗蛋白酶失衡的影响

中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophil elastase, NE)与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)属于蛋白酶系统，在COPD病情发展的过程中发挥着重要作用[19]-[21]。研究[9]显示金雀异黄酮可通过调控TLR4/NF-κB通路降低血清NE水平。金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)属于抗蛋白酶系统，MMP-9/TIMP-1失衡可引起COPD气道重塑[22]。清肺化痰颗粒[18]可降低AECOPD大鼠MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1。综上，金雀异黄酮和清肺化痰颗粒可降低NE、MMP-9、TIMP-1水平、MMP-9/TIMP-1，调节蛋白酶/抗蛋白酶失衡，改善肺功能。

4. 临床研究

4.1. 中药汤剂

双合汤源于《回春》，金方有等[23]发现双合汤联合常规治疗可升高痰浊瘀阻证AECOPD患者的动脉血氧分压(Partial pressure of oxygen in artery, PaO₂)，降低中性粒细胞与淋巴细胞比率(Neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比率(Platelet to lymphocyte ratio, PLR)、红细胞分布宽度、动脉血二氧化碳分压(Partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂)、中医证候积分。清肺化痰、降逆平喘汤由定喘汤加减而来，宋刚等[24]发现与单纯西医治疗组比较，清肺化痰、降逆平喘方联合西医常规治疗可升高AECOPD痰热壅肺证患者的CD³⁺、CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺水平、FEV1、FVC以及FEV1/FVC、总有效率，降低CD⁸⁺水平、圣乔治呼吸问卷(St. George’s respiratory questionnaire, SGRQ)评分、改良英国医学研究学会呼吸困难指数(Modified medical research council dyspnoea scale, mMRC)和慢性阻塞性肺病评估测试(COPD Assessment Test, CAT)评分水平。李晓娟等[25]发现桑芩止咳汤联合定喘汤加减可升高痰热郁肺型AECOPD患者的CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺、FEV1、残气量、FEV1/FVC、总有效率，降低C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、降钙素原(Procalcitonin, PCT)、CD⁸⁺水平。补肺化痰定喘汤由玉屏风散联合定喘汤调整而得，杨华等[26]发现补肺化痰定喘汤联合西医常规治疗可升高肺肾亏虚型AECOPD患者的PEF、FEV1/FVC、总有效率，降低转化生长因子β1、缺氧诱导因子-1α、半乳糖凝集素-3、IL-6、MMP-2水平、CAT评分、中医证候评分。定喘汤虽然平常是治疗痰热郁肺证型，但是也可加减用于肺肾亏虚证型的治疗，符合中医同病异治的思想。刘磊等[27]发现清金化痰汤联合呼吸训练可升高AECOPD痰热壅肺型患者的PEF、FEV1/FVC、第1秒用力呼气容积占预计值百分比、总有效率，降低IL-1β、IL-17、TNF-α、MUC5AC、NE、MMP-9水平、中医证候积分。研究[28]显示，清金化痰汤、六字诀呼吸操联合西医常规治疗可升高AECOPD痰热壅肺证患者的CD³⁺、CD⁴⁺、CD⁴⁺CD⁸⁺、免疫球蛋白M、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、FEV1、FVC、FEV1/FVC、总有效率，降低中医证候积分、mMRC评分。张娜娜等[29]将110例AECOPD痰热郁肺型患者分为观察组和对照组，两组采用常规治疗，对照组采用复方异丙托溴铵治疗，观察组在对照组的基础上采用祛痰降逆平喘方，治疗2周后发现两组均升高肺功能指标，降低相关评分、气道炎症指标、24 h痰量，以观察组更明显，且观察组总有效率较高，临床症状消失时间更短。与采用西医常规疗法的西医组比较[30]，采用桑麻杏贝汤联合西医常规疗法治疗AECOPD痰热壅肺证的联合中药组改善中医证候总积分、CAT评分、炎症因子水平(CRP及PCT)、肺功能指标(PEF及第1秒用力呼气容积占预计值百分比)的效果良好。

综上，中药汤剂联合西医常规治疗或呼吸运动主要通过升高CD³⁺、CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺等免疫功能指标，降低NLR、PLR、CRP、PCT等炎症因子水平，起到改善肺功能、缓解临床症状的作用。

4.2. 中成药

4.2.1. 胶囊剂型

中成药是为方便患者服用，将中药做成颗粒剂、胶囊剂、注射剂等剂型的药物。石琛等[31]发现百令胶囊联合吸入用复方异丙托溴铵溶液可升高FVC、总有效率，降低TNF-α、可溶性髓系细胞触发受体-1、可溶性细胞间黏附分子-1水平。与西医常规治疗联合肺康复辅助治疗组比较[32]，苏黄止咳胶囊、西医常规治疗联合肺康复辅助治疗组升高了FEV1、FVC、FEV1/FVC、总有效率，降低了CRP、PCT水平、中医证候积分，且不良反应发生率差异无统计学意义。与单纯西医常规治疗组比较[33]，苏黄止咳胶囊联合常规治疗可升高CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺、PaO₂、动脉血氧饱和度(arterial oxygen saturation, SaO₂)水平、FEV1、FEV1/FVC、第1秒用力呼气容积占预计值百分比、总有效率，降低CD⁸⁺、IL-6、IL-8、TNF-α、PaCO₂水平、中医证候评分，且不良反应发生率无明显差异，该研究补充了对患者免疫功能水平的评价情况。

4.2.2. 颗粒剂型

蔡珍珍等[34]发现清咳平喘颗粒联合西医治疗可升高PaO₂，总有效率，降低PaCO₂、超敏C反应蛋白(high-sensitivity CRP, hs-CRP)水平，且清咳平喘颗粒联合西医治疗组与单纯西医治疗组的不良反应差异无统计学意义。杨雪芹等[35]将50例AECOPD患者分为对照组(常规治疗)和观察组(常规治疗联合消炎清肺颗粒)，结果发现与对照组比较，观察组可升高血氧饱和度，降低咳嗽症状消失时间、肺部体征消失时间和排痰量。

4.2.3. 注射液剂型

刘新艳等[36]发现痰热清注射液联合常规治疗可升高痰热壅肺型AECOPD患者的SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶水平、FEV1/FVC、FVC、第1秒用力呼气容积占预计值百分比，降低脂质过氧化物水平。张萌萌等[37]发现与单纯头孢他啶等西医常规治疗组比较，痰热清注射液联合头孢他啶等西医常规治疗改善hs-CRP、PCT、IL-6、FEV1、FVC、FEV1/FVC、mMRC、CAT评分、中医证候积分的程度更明显。林云霞等[38]将80例AECOPD患者分为对照组和联合组，对照组采用西医常规治疗，联合组加用痰热清注射液，结果发现与对照组比较，联合组可降低血清炎性因子水平，临床有效率高。此外，网络药理学筛选得到IL-6、MAPK1、AKT1等关键靶点，IL-17信号通路、PI3K-Akt信号通路等关键通路，低、高剂量痰热清注射液可降低MAPK1、IL-6、p-AKT、AKT、PI3K蛋白表达，说明痰热清注射液可能通过调控PI3K-Akt信号通路，降低AECOPD患者炎症水平。

综上，中成药治疗AECOPD以胶囊、颗粒、注射液为主要剂型，安全性高，能有效改善肺功能，提高临床疗效。

4.3. 针灸

针灸是通过针刺或灸法，对人体的穴位进行刺激，调和气血，通经活络，从而起到治疗疾病作用的疗法。周智恩等[39]将120例AECOPD困难脱机患者分为A、B、C组，三组均采用西医常规治疗，A组采用针刺治疗，B组采用参苓白术散联合针刺治疗，C组采用参苓白术散联合针刺、肺康复治疗，结果发现三组均可有效改善肺功能指标、炎症指标、免疫功能指标及营养状况，且C组效果最为显著；与A、B组比较，C组可升高脱机成功率，缩短机械通气时间及ICU住院时间，增大呼吸机相关性肺炎发生率及28 d病死率的下降幅度。与单纯西医常规治疗组比较[40]，皮内针联合西医常规治疗可升高PaO₂、总有效率，降低TNF-α、IL-6、PCT、hs-CRP、PaCO₂、中医证候积分、mMRC评分、气管插管率，缩短机械通气时间、EICU住院时间，提示皮内针联合西医常规治疗通过抑制炎症反应改善临床症状。脐灸是通过艾灸温热的作用，刺激神阙穴，产生扶正补虚、调理气血作用的疗法。与采用单纯西医常规治疗的对照组比较[41]，在对照组基础上加以脐灸和参芪利水颗粒治疗阳虚水泛型AECOPD，可升高PaO₂、SaO₂水平、总有效率，降低PaCO₂、mMRC评分、CAT评分、PCT、TNF-α、IL-6水平。提示脐灸联合参芪利水颗粒可提高血气水平，降低炎性因子水平，提升疗效。雷火灸是通过燃烧由药粉和艾绒做成的艾灸条，刺激相应穴位，发挥温通经脉作用的灸法。耿艳娜等[42]发现雷火灸联合呼吸康复训练可升高老年AECOPD患者的PaO₂、SaO₂水平、峰值摄氧量、峰值换气比值、FEV1、FVC、FEV1/FVC，降低PaCO₂水平、CAT、mMRC和SGRQ评分。与早期肺康复训练比较[43]，督灸联合早期肺康复训练可升高FEV1、FVC、FEV1/FVC、出院后1个月世界卫生组织生存质量测定量表简表评分，降低CAT评分。潘小丹等[44]发现雷火灸辅助西医常规治疗可升高调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)比例、IL-10、肺功能指标、血气指标水平，降低辅助性T细胞17 (T helper 17 cell, Th17)比例、Th17/Treg、血清趋化因子配体18、IL-5、肺血管阻力指标水平、随访1年内急性加重次数、单次急性加重持续时间。提示雷火灸辅助西医治疗可调节Th17/Treg免疫平衡，改善免疫反应。综上，针灸可调节AECOPD患者的不同指标水平，减轻临床症状。

4.4. 穴位贴敷

穴位贴敷是通过药物刺激人体穴位，发挥经络传导作用，达到疾病康复目的的方法。研究[45]表明穴位贴敷联合清气化痰汤可升高FEV1、FVC、FEV1/FVC，降低MMP-2、MMP-9、MMP-12、IL-6、IL-8、PCT的水平。何咏等[46]采用益肺温阳贴贴敷双侧肺俞穴、心俞穴、膈俞穴联合西医治疗，与单纯西医治疗组相比，穴位贴敷联合西医治疗组可升高总有效率，降低CRP、TNF-α及IL-6水平，该研究在白芥子涂方的基础上加以淫羊藿、肉桂、丁香、小茴香，不仅减轻白芥子的刺激作用，也增强了疗效，所以要不断优化治疗方案。与常规护理组比较[47]，穴位贴敷联合半夏厚朴汤合三子养亲汤雾化吸入可升高CD⁴⁺/CD⁸⁺、PEF、FEV1/FVC、第1秒用力呼气容积占预计值百分比、用力肺活量占预计值百分比，降低MMP-9、TNF-α、IL-4水平及咳嗽、喘息气短、咳痰、肺湿啰音中医症候积分，穴位贴敷直达病机，雾化吸入可使药物直达病灶，两者的联合使得疗效更优。与西医常规治疗的对照组比较[48]，在此基础上加用中药汤剂和穴位贴敷的研究组可升高FEV 1、FVC、FEV1/FVC%水平、PaO₂、SaO₂水平，降低中医证候评分、PaCO₂、HCO3-水平、IL-6、CRP、红细胞沉降率水平、CAT评分。

综上，穴位贴敷可作为中药汤剂、西医常规治疗、中药雾化吸入的辅助疗法，通过对炎症反应、免疫功能的改善，提升临床疗效。

4.5. 中医情志疗法

中医情志疗法是在中医理论的指导下，采用情志方式对疾病进行干预的疗法。刘芮芮等[49]将80例老年AECOPD患者分为对照组和观察组，对照组采用N-乙酰半胱氨酸干预，观察组在对照组的基础上联合中医情志疗法，结果发现与对照组比较，观察组可升高FVC、FEV1、6 min步行最长距离及生活质量各维度评分，降低IL-6、IL-8、TNF-α水平及焦虑自评量表、抑郁自评量表评分，这说明中医情志疗法对AECOPD具有疗效。

5. 总结与展望

近年来，中医药在AECOPD方面的研究取得了一定的进展。实验研究中，中药活性成分及中成药主要调整炎症介质水平(降低IL-6、TNF-α等)、改善氧化应激水平(升高SOD、降低MDA)、纠正蛋白酶/抗蛋白酶失衡(下调MMP-9、NE，调节MMP-9/TIMP-1)。临床研究中，中药汤剂、中成药、针灸、穴位贴敷及情志疗法可显著提升患者肺功能(FEV1, FVC, FEV1/FVC)、血气指标(PaO₂, SaO₂)水平及免疫功能(CD⁴⁺、CD⁴⁺/CD⁸⁺、Treg比例)，同时降低炎症因子(CRP, PCT)、各项评分(mMRC, CAT, SGRQ)。

尽管中医药治疗AECOPD的研究取得进展，但现有证据仍存在多方面局限：一是研究设计方面的缺陷，例如双合汤研究[23]样本量60例，痰热清注射液研究[38]样本量80例，部分研究采用单中心、小样本设计，缺乏多中心协作及样本量。二是结局指标不统一，部分研究侧重于短期疗效，部分研究侧重于长期指标，缺乏统一的核心指标。

目前研究存在的深层挑战有：一是中医药治疗AECOPD的个体化与标准化之间的矛盾，中医“辨证论治”的个体化是中医治疗的特色所在，但一证多方等现状导致疗法难以标准化，有碍于中医临床推广；二是中医诊断客观化，临床研究依赖于主观辨证，如何利用现代技术(多组学等)将舌脉症状转化为客观指标成为新的方向。

纵观最新发表的文献，今后的研究需同时聚焦于局限性的优化和深层挑战的突破，可从以下思路入手：一是优化研究的局限性，开展多中心和大样本随机对照试验，构建统一的核心指标集，加强外治法机制探索，拓展疗法类型与效果比较，推进中医情志疗法研究。二是突破研究的深层挑战，针对AECOPD的主要证型，可联系多位专家，规范证型的核心用药，同时利用多组学技术筛选证型特异性分子标志物，将辨证与分子标志物结合，解决辨证主观性强的痛点。

NOTES

^*通讯作者。