1. 引言
支气管哮喘(Bronchial asthma, BA)是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，临床表现为反复喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，其过程伴随着气道高反应性和可变气流受限，随着疾病发展会导致气道结构的改变，这种情况称之为气道重塑[1]。在临床中，这些症状通常会在夜晚或凌晨出现并加重，对患者的生活质量造成了一定的负面影响[2]。
支气管哮喘慢性持续期指的是病人虽然没有哮喘急性发作，但在相当长的时间内仍有不同频度和不同程度的喘息、咳嗽、胸闷等症状。可伴有肺通气功能下降。因相当部分哮喘患者未能很好控制症状，致使哮喘慢性持续期患病率较高，一方面在控制不佳的情况下趋向反复的急性发作，或在控制良好的情况下，趋向进入缓解期，但大部分患者因持续期工作以及生活状态优于急性发作期而忽视此阶段治疗，处于急性发作期和慢性持续期的反复状态中，肺功能呈持续减退。另一方面，由于慢性持续期的治疗药物用量及应用时间均少于急性发作期，患者发作程度也轻于急性发作期，因此，也使得本期成为治疗支气管哮喘的关键切入点，成为治疗哮喘的主要阶段。总而言之，慢性持续期处于支气管哮喘发作期和缓解期的中间阶段，是左右病情变化的关键时期，在疾病防疗过程中尤为重要。
在中医学理论中支气管哮喘通常被称为“哮病”，以喉中哮鸣有声、呼吸困难甚至喘息不能平卧为主要症状。
2. 哮病的病因、病机及病位
2.1. 病因
本病的发生，主因于肺中之伏痰，触发之诱因常为外感侵袭、饮食不当、情志刺激、体虚劳倦，各种相关因素致使痰阻于气道，肺气上逆，气道出现挛急而发为哮病。
2.2. 病机
哮病的发生是由于脏腑功能失调，肺不能正常宣发肃降，脾不能正常运化水液，肾不能正常输布排泄津液，于是会造成津液凝聚成痰的情况，而痰邪凝于肺中，久之则演化表现为哮喘的症状。在上文提到的多种诱因中，气候变化因素为主要的诱因，在一些中医经典文献中有相关的记载。如《景岳全书·喘促》曰：“喘有夙根，遇寒即发，或遇劳即发者，亦名哮喘。”另外在《症因脉治·哮病》指出：“哮病之因，痰饮留伏，结成窠臼，潜伏于内，偶有七情之犯，饮食之伤，或外有时令之风寒束其肌表，则哮喘之症作矣。”故治疗宜因时、因地制宜。值得注意的是，在一些专家的研究过程中，发现其他一些因素也是哮病的诱因。例如，田梅等[3]通过查阅相关文献记载与特定临床实践发现，肺血虚的状态下也可导致哮病的发生，提出在哮喘的临床治疗过程中血虚也是值得注意的因素。如张伟[4]等在其参与的临床动物实验中证实，养血方(即四物汤，其组成为当归、熟地黄、白芍、川芎)可显著提高血清IgG及IgA水平(P < 0.01)，同时可使FVC、FEV1.0和MMF (P < 0.05)的功能得到一定程度的改善。因血能载气，故肺血虚可影响肺的宣发肃降功能，使得肺气不降而致哮。此外。朱丹溪的“哮喘专主于痰”理论证明了痰是哮病的主要病理因素。如《圣济总录》中记载，在哮病发病过程中，痰饮与气于喉间搏结，随着呼吸而发出类似“呀呷”的声音称为呷嗽，这个现象的描述便强调了痰邪这个诱因。原文表述为“咳而胸中多痰……随其呼吸，呀呷有声，故名呷嗽”[5]。哮病发作时痰阻气闭，表现为痰鸣气喘，此时以邪实为主。例如分别以寒、热、以及外寒内热为病因的寒哮、热哮和寒包热哮。另外也可表现为以正气耗伤，素体肺肾不足为主因的虚哮。在缓解期以肺、脾、肾虚为主，表现为短气、疲乏，常有轻度哮喘。
2.3. 病位
哮病的病位主要在肺，同时与肝、脾、肾密切相关。肺主气，主宣发肃降，若外邪侵袭或他脏病气上犯，皆可使肺失宣肃，气机上逆，发为哮鸣气喘。陈聪等[6]通过文献记载，对哮喘的病因、病位、病机进行概括，指出哮病致病因素分寒热的不同，可由寒邪致病，亦可由热邪致病。另外因情志失调，肝失疏泄，气机不利，津滞为痰，上逆犯肺；饮食不当，脾失健运，积湿生痰，上贮于肺，均可影响肺气的升降；肺为气之主，肾为气之根，哮病日久，肺虚及肾，摄纳失常，每可使病情发作加重。
3. 支气管哮喘(哮病)慢性持续期(肺肾气虚证)的病因病机
哮病即支气管哮喘的慢性持续期，中医学认为，其发生多因于日久伏于肺中之夙痰，哮病反复发作以致肺气不足、脾失健运、肾纳气失常，终致脏腑功能之虚损，故其治疗关键之处在于“健脾化痰、补肺益肾”[7]。杨继等[8]指出，支气管哮喘慢性持续期一个重要病机被描述为“肺肾亏虚以致伏痰难化，风动气逆终致肺气失宣”，据此应特别注意的是，虚实兼见是其重要病性。这是此期治疗上的重要的理论基础。李金[9]等在一项加味解痉祛风汤治疗支气管哮喘慢性持续期风哮证的随机对照研究中，其对照组为沙美特罗替卡松治疗，观察组为对照组基础之上合用加味解痉祛风汤，两组患者在得到1个疗程的治疗后，发现其观察组总有效率为97.37%，显示高于对照组的73.68%，差异有统计学意义(P < 0.05)，同时，两组患者治疗后其相关之中医证候积分均低于治疗前，且观察组的数据低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)，以上数据证明加味解痉祛风汤治疗支气管哮喘慢性持续期临床疗效佳。这为前文“肺肾亏虚以致伏痰难化，风动气逆终致肺气失宣”提供了实验数据支持。周琪等[10]在前人研究成果的基础上提出，久病必瘀，久病必虚，痰瘀互结、虚实夹杂或为支气管哮喘慢性持续期之所以迁延不愈的根本原因。
此期的肺肾气虚证，是由于支气管哮喘患者咳喘日久伤及肺气，久病则肺伤及肾；或自身耗伤太过、先天不足，体虚年迈，肾气亏虚以及摄纳失当所致。且肺为气之主，肾为气之根。肺气久虚致肃降失常与肾气虚以致摄纳无权相互影响，表现为动则气急喘促、呼吸表浅以及呼多吸少等，从而引发哮喘。肺气虚所致肺宣降失职或肾气虚所致肾的气化失常，可影响津液代谢障碍，终而聚水成痰，使患者出现咳痰的症状。
4. 肺与肾的关系的论述
4.1. 呼吸运动
肺与肾的关系，首先表现于此方面。肺主呼吸及一身之气，而肾功能纳气。肺之肃降将清气下输于肾，而肾之纳气则可维持呼吸深度以及避免呼吸表浅。这阐释了“肺为气之主，肾为气之根”的理论。肺虚日久则肃降失常，同时肾气不足会影响其摄纳功能，肺与肾互为影响，即表现为喘促气急、呼吸表浅、呼多吸少等肾不纳气的情况。
4.2. 津液代谢
《素问·水热穴论》中曾有记载：其本在肾，其末在肺，皆积水也。这说明津液代谢是肺肾关系的重要一环。肺者，水之上源。功能通调水道，向外向上宣发津液，使津液化为汗出体表；向内向下肃降，使水液至肾为尿而外排。肾主水，可升清降浊，清者上升至肺，浊者下降至膀胱。肺与肾两脏的功能正常是津液的输布与排泄功能正常的前提。若肺宣降失常或肾气化失常，可致津液代谢障碍，聚水成痰或发为水肿。
4.3. 阴液互资
在这方面，可以概括为“金水相生”，或可称为“母子相生”。肺五行属金，肾五行属水，而金生水，故在五行中肺为肾之母。一方面，金能生水，肺阴充足，下输于肾，使肾阴充盈；水可润金，肾阴可上入于肺而充肺阴，肺阴依赖肾阴向上之滋养而充盛。
5. 支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证发病过程在肺肾关系中的体现
在肺肾关系上，支气管哮喘肺肾气虚证的发病主要体现在呼吸运动和津液代谢这两方面。
5.1. 在呼吸运动方面
支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证最突出的特点就是“慢性持续期”这五个字。在此期之前的急性发作期，由于病势较急迫，可在数小时或数天内病情加重，甚至有可能在数分钟内危及生命，因而在临床中多应用起效迅速、见效快的现代医学方法进行治疗。根据《支气管哮喘中西医结合诊疗中国专家共识》[11]，现代医学方法临床治疗支气管哮喘急性发作期的药物，主要包括支气管舒张剂(以短效β2受体激动剂为主)、糖皮质激素以及茶碱类药物，其中前两者是最常用的药物。以糖皮质激素为例，可通过溶液雾化吸入、口服或静脉三种方式来应用。向治俞[12]等提出，长期且大剂量应用糖皮质激素时，会出现组织损伤、骨质疏松、葡萄糖耐量受损的现象，且同时伴有高血压等一系列副作用的表现。其原因主要是长期应用糖皮质激素会增加肾脏负担，致肾气虚损，在慢性持续期表现为肾不纳气，无法维持正常的呼吸深度。且长期应用激素类药物易形成依赖性，进而患上激素依赖型哮喘(steroid-dependent asthma, SDA)，这种情况下若减量使用易导致疾病的复发[13]。同时，因SDA而反复发作的哮喘会使得肺气严重损耗，使肺的宣发肃降功能出现异常，无法维持正常的呼吸运动，且增加了患者在慢性持续期中的痛苦。
5.2. 在津液代谢方面
上文提出，在支气管哮喘急性发作期，最有效且常用的药物为糖皮质激素。它的副作用不仅对人的呼吸运动产生不良影响，同时也影响津液的正常代谢。糖皮质激素长期使用引发的SDA，会导致肺、脾、肾三脏亏虚，肺气虚无法正常宣发肃降水液，肾气虚不能有效地对水液进行升清降浊。故遇到风、寒、湿等外感六淫之邪则会凝津为痰，人体的津液代谢便会出现异常。同时，气虚无力运化水液时会出现阴虚，最终炼液成痰，成为支气管哮喘进一步加重的诱因。武维屏等[14]认为，SDA患者病程长且难以治愈，机体亏虚，肾、脾、肺等不足，长期服用激素则伤及脾胃，无法正常运化水液，机体呈阴虚火旺的表现，从而聚湿生痰，痰阻气滞，气滞则血瘀，于是痰瘀阻塞气道，肺宣肃功能失常。因此，在支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证中，气虚所导致的痰凝是典型的津液代谢异常表现，气虚所致的阴虚火旺、炼液成痰等则是另一个重要的表现形式。
6. 基于气道免疫–炎症机制和气道重塑现象论述支气管哮喘的中药用药
支气管哮喘作为一种异质性疾病，病机并不明确，发作时间临床多见于夜间或凌晨。支气管哮喘发作时气道黏膜分泌增加，大量炎症细胞浸润、聚集，合成并释放出导致哮喘患者气道炎症反应的主要介质(多种细胞因子)，包括IL-17、IL-10、IL-4、IL-6在内的多种炎症介质都发挥了重要的作用。作为调节血管通透性的主要细胞，内皮细胞、支气管平滑肌细胞及嗜酸性细胞都发挥着重要的作用，而内皮功能紊乱会导致血管通透性增加，组织液渗入肺泡并沉积在血管壁，使哮喘患者的气道炎性症状加重，促进哮喘的发作。而气道的慢性炎症反复发生，会导致患者对部分刺激的敏感性较常人提高，从而使得气道反应性随之上升，改变气道结构从而发生气道重塑现象。
中药治疗支气管哮喘有疗效长期可靠、毒副作用小、调理通路全方位的特点[15]。在临床过程中，常见的治疗哮喘的中药药材有黄芪、甘草、苦杏仁、淫羊藿、牛蒡子等。黄芪是其中使用比较频繁的中药药材，主要含三萜皂苷类以及黄酮类成分。麦麦提图孙·亚力坤等[16]在相关动物实验中，采用多重酶联免疫吸附试验方法检测室内尘螨诱导的急性哮喘小鼠模型中支气管肺泡灌洗液内Th2型细胞因子(包括IL-4、IL-5和IL-13)与Th-17型细胞因子(包括IL-17A、IL-17F和IL-17E)的表达水平。实验结果显示，模型组小鼠中的Th2型细胞因子的表达有明显升高的趋势，这提示过敏性炎症反应的激活；同时，IL-17A和IL-17F的表达也出现同步性的上调情况，反映了Th17型免疫应答的参与。其实验情况说明，黄芪可能协同调控Th2/Th17的免疫通路，从而有效抑制过敏性炎症反应。而另有专家实验研究发现[17]，黄芪中的有效成分黄芪多糖能有效改善哮喘大鼠气道炎症以及肺I型上皮损伤，并可明显抑制NF-κB/MAPK的信号通路活性，故据此可推测出黄芪多糖治疗哮喘的作用机制可能与调节相关炎症因子水平以及与抑制其NF-κB/MAPK信号之通路活性有关。甘草与苦杏仁也是治疗支气管哮喘的常用中药。甘草次酸是甘草的重要有效成分，陈伟[18]在相关动物实验中发现甘草次酸能调节哮喘大鼠肺组织中的NF-κB、IL-5以及IL-6mＲNA蛋白表达水平，故其推测甘草次酸可能通过调控NF-κB信号通路的方式去完成大鼠哮喘时氧化应激反应的拮抗作用。对于苦杏仁中的有效成分苦杏仁苷，单丽沈[19]在实验中发现，通过抑制JNK通路的活化减少免疫球蛋白E (IgE)的表达，可对炎症细胞增长产生抑制作用，从而降低白细胞介素IL-4、IL-5、IL-13等炎症因子的浸润，以达到减轻哮喘小鼠的气道炎症之目的。淫羊藿、牛蒡子这两种中药材治疗哮喘的作用则与气道重塑的机制有关。袁丽粉等[20]在一个研究淫羊藿苷对RSV感染诱发哮喘小鼠体内PGD2水平之作用的动物实验中，予以实验小鼠淫羊藿苷后，哮喘小鼠肺功能相较治疗前有明显改善，哮喘小鼠血清和BALF中的PGD2水平呈现明显下降之趋势，与治疗前相比差异具有统计学意义(P < 0.05)。该研究证实了淫羊藿苷的使用可以促进炎性介质PGD2的生成明显的减少，显著改善了哮喘小鼠的哮喘症状及气道重塑的情况。牛蒡苷元是牛蒡子的一个有效成分，雷俊等[21]研究发现能使IL-4、IFN-γ等因子的水平降低，同时也降低了IgE的含量，并升高了IFN-γ的水平，且能抑制TLR4/TRAF6/NF-κB通路，使得Th1/Th2免疫平衡向Th方向转移，有效缓解了气道炎症、气道重塑以及肺组织损伤。
7. 基于肺肾关系理论对支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证中医治疗的论述
7.1. 肺肾关系理论对支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证治疗的影响
支气管哮喘慢性持续期，在中医的哮病治疗过程中又称为缓解期。患者经历了急性发作期时的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，脏腑尤其是肺和肾的气血受到了一定程度的损耗，表现出气血两虚的证候。董竞成认为[22]，哮喘的急性发作期除了明显的“肺实”表现，还表现为一定的“肾虚”状态。而哮喘的缓解期既存在“肾虚”的表现，也有一定程度上的“肺实”之意。其在一项随机对照实验中[23]，依据“发时治肺兼顾肾，平时治肾兼顾肺”及“以肾治肺”等中医理论观念，使用补肾益气药物寿而康(附片、生地黄、黄芪、何首乌、黄精、淫羊藿、菟丝子及枸杞子等) 和大剂量二丙酸倍氯米松吸入方式治疗哮喘，具体措施为将106例中重度哮喘患者随机分为观察组和对照组。经其一年余之随访，相关情况表明，大剂量二丙酸倍氯米松(BDP)对哮喘急性发作的控制和慢性顽固性哮喘的治疗的有效性都很高，但停药后仍然有着较高的复发率。其结果表明，单用BDP的对照组中，症状复发率为40%，但观察组加用补肾中药寿而康后症状复发率为26.9%，两组之间的差异有统计学意义(P < 0.05)。在《支气管哮喘中西医结合诊疗中国专家共识》[11]中，专家认为哮喘缓解期之“肺实”表现为气道炎症、黏液分泌增加、支气管痉挛和气道重塑，因此提出“发时治肺兼顾肾，平时治肾兼顾肺”的新治则，这个“平时”指的就是支气管哮喘的慢性持续期(缓解期)，即在此期要根据病机的变化来统筹兼顾，继而合理的组方用药以达到治疗目的。此理论主要强调在缓解期肺气虚的大背景下也要意识到“肺实”这个客观事实，在补肺中同时采取清肺、化痰等方法，即在“缓则治其本”的基础上防止“标”的继续出现。
7.2. 肺肾关系理论对治疗过程中组方用药的影响
肺肾关系理论不仅对支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证宏观的治则方面产生影响，也对具体的治法以及组方用药有一定的指导意义。现举三例。
7.2.1. 金水六君煎加味
谷如珍等[24]认为，在哮喘缓解期，由于反复发作，易使得正气亏虚，久之会出现正虚邪实的病机。肺气亏虚，日久及肾，导致肺肾俱虚。肾气虚无力蒸腾水液易致肾阳虚，阳虚水泛成痰，痰作为诱因阻塞气道引发痰鸣、喘息、胸闷的哮喘典型症状，从而在慢性持续期一派虚象的情况下仍会间断表现出实证。这正如《临证指南医案》所记载：“若夫哮证，亦由初感外邪，失于表散，邪伏于里，留于肺俞，故频发频止，淹缠岁月。”对于这种肺肾亏虚，兼有实邪的证候，临床常以金水六君煎为基础进行治疗。张利君[25]在临床研究中以金水六君煎加味方为对照组，其组成包含经典方剂六君子汤和补血养血之当归、滋肾水之熟地，并在该基础上增加了黄芪、陈皮、桂枝、附子这几味药，意在补气养血，化痰平喘的基础上兼补肾阳，并可补脾肺之气，燥湿化痰。其研究结果显示观察组总有效率为94.12%，高于实验中对照组的76.47%，差异有统计学意义(χ2 = 6.337, P < 0.05)。另外，实验组FEV1、PEF、CD3+、CD4+均高于对照组，CD8+低于对照组，结果提示金水六君煎加味方既可提高临床疗效，又对肺功能和免疫功能的改善有着促进作用。全方既补肺肾之气及肾阳来针对本虚，同时又以补肺脾气、燥湿化痰的方式来祛除标实，达到补肺益肾，祛痰定喘的功效，能有效缓解患者的症状。
7.2.2. 固本平喘汤
固本平喘汤中的“本”指的就是肾，在肺肾关系中，只有肾气得固才能维持其充盈的状态，如此就不会轻易产生哮喘的宿根——痰，气道通畅，呼吸深度及力度正常，自然肺气得固，哮喘难发。若肾气不足则生“宿痰”，触及相关诱因，痰气相互作用，相互搏结，气道被塞，致肺失其宣降，气促痰动，终致痰鸣，气息喘促[26] [27]。黄波等[28]在临床试验中以固本平喘汤作为观察组治疗支气管哮喘肺肾气虚、寒痰内伏证。其方中包含药物有：黄芪、补骨脂、五味子、白芥子、桔梗、麻黄、苦杏仁、射干、地龙、全蝎、细辛、紫苑、款冬花、法半夏、桃仁。方中重点以黄芪、补骨脂、五味子三味药固肾益肺，以白芥子温中散寒豁痰，以桔梗来宣肺祛痰，从而使全方形成宣肺祛痰、温中散寒、止咳平喘的功效，使患者在慢性持续期的状态得到改善，症状得以缓解。其试验结果显示，在西医常规治疗的同时使用固肾平喘方对支气管哮喘慢性持续期进行治疗，临床有效率达93.75%，明显优于对照组77.08%，差异有统计学意义(P < 0.05)。同时，观察组ACT各单项评分及总体评分高于对照组，哮喘的日间症状和夜间症状评分、SGRQ评分和肺肾气虚、寒痰内伏证评分均显示为低于对照组，观察组的肺功能情况的改善程度也优于对照组，这些数据提示此固肾平喘方可改善支气管哮喘慢性持续期状态并能减轻其临床症状，对改善患者生活质量有一定帮助。
7.2.3. 自拟固肾定喘汤
肺肾关系理论不仅在一些治疗支气管哮喘的经典方剂中影响组方用药，同时也指导着一些临床研究中自拟方的药物配合。经查阅文献发现，周晓渝[29]在临床观察中以自拟固肾定喘汤为治疗药物进行治疗的方法作为试验组，并与对照组中的常规对症治疗方法进行对比。两组患者经3个月的药物治疗后，试验组中发现显效数为26例，有效数8例，对照组则为显效18例、有效10例，数据差异均有统计学意义(P < 0.05)。在肺功能方面，经过治疗后，试验、对照两组患者FEV1、FEV1/FVC数据均有上升，与治疗前的差异有统计学意义(P < 0.05)，且试验组以上两项指标的改善效果优于同期的对照组(P < 0.05)。试验结果显示其自拟固肾定喘汤可以对支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证患者的临床疗效进行有效优化，且患者的肺功能也得到一定程度的改善。周晓渝[29]认为，肺肾气虚则津液气化失常，痰浊滋生于机体；肾气运行不足，纳气出现异常，造成阳虚水泛，增加了生成的痰液量，于是病情会进一步加重。故此方的重要作用为补肺肾，化痰定喘。此固肾定喘汤药物组成为：黄芪、白果仁、生麻黄、杏仁、款冬花、蛤蚧、茯苓、蝉蜕、法半夏、地龙、僵蚕。此方一方面可补肺气、健脾以及益卫固表，另一方面又可敛肺、宣肺定喘及燥湿化痰，突出了其肺肾同治、标本兼顾的特点。
8. 小结
支气管哮喘是呼吸系统的常见病，该病发病迅速，临床症状较重，如喘息、气急、胸闷等，严重影响人体的正常呼吸，甚至会危及人的生命。在急性发作期给予相关治疗后，支气管哮喘会进入慢性持续期，即中医所称的缓解期。在该期虽无急性发作的哮喘症状，但病情仍然缠绵反复，且在当今的临床医疗水平下无法治愈，只能达到缓解的作用。肺肾气虚证是支气管哮喘慢性持续期的常见证型，其中医发病机制中蕴含着中医基础理论中的肺肾关系理论，即在呼吸运动、津液代谢这两方面影响着此证型疾病发作的过程和临床症状表现。通过了解、研究肺肾关系在肺肾气虚证中的作用，可以指导相关中药药材的使用及临床组方用药，用相关的中药、经方、经方加减方以及医者自拟方来治疗支气管哮喘慢性持续期肺肾气虚证，经过相关的临床疗效观察，证明其组方及用药在患者的治疗过程中有着一定的效果，从而能有效缓解该期患者的临床症状，达到治疗的目的。同时，肺肾关系理论也为该证型的转归及预后提供了一定的方法和启示。
NOTES
*通讯作者。