二线结核药物血药浓度与耐药结核疗效及药物性肝损伤相关研究进展

Research Progress on the Correlation Between Serum Concentration of Second-Line Tuberculosis Drugs and Treatment Efficacy of Drug-Resistant Tuberculosis as well as Drug-Induced Liver Injury

摘要: 全球范围内耐药结核病的负担依然沉重，2024年，世界卫生组织(WHO)提出了最新的耐药结核治疗方案。由于耐药结核患者存在个体差异，部分患者在按照WHO推荐剂量给药时，血药浓度无法达到目标治疗浓度，导致药物疗效不佳及各种不良反应发生，尤其是药物性肝损伤(DILI)。本文综述部分耐药结核二线药物，如：A组核心药物(莫西沙星或左氧氟沙星、贝达喹啉、利奈唑胺)血药浓度与疗效及药物性肝损伤之间的关系，并从药代动力学/药效动力学参数进行阐述，旨在为耐药结核患者的临床治疗提供参考。

Abstract: The global burden of drug-resistant tuberculosis remains significant. In 2024, the World Health Organization (WHO) proposed the latest treatment protocol for drug-resistant tuberculosis. Due to the individual differences among patients with drug-resistant tuberculosis, some patients cannot achieve the target therapeutic concentration of the drug in their blood when administered at the recommended dosage by WHO, resulting in poor drug efficacy and various adverse reactions, especially drug-induced liver injury (DILI). This article reviews some second-line drugs for drug-resistant tuberculosis, such as the core drugs of group A (moxifloxacin or levofloxacin, bedaquiline, linezolid), and discusses the relationship between the blood drug concentration and efficacy as well as drug-induced liver injury from the perspectives of pharmacokinetics/pharmacodynamics parameters. The aim is to provide a reference for the clinical treatment of patients with drug-resistant tuberculosis.

1. 引言

结核病(Tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌引起的，主要通过感染结核杆菌的患者将细菌排入空气中传播所引起的慢性传染病[1]。根据2024年WHO全球结核病报告，2023年结核病再次成为全球单一传染病的主要死亡原因[2]。估计感染人数达1080万，较2022年略有增加。其中，耐药结核病(尤其是耐多药结核病，MDR-TB)的感染人数约占结核病患者的比例有所增长[3]。已成为全球公共卫生的重大威胁。

近年来，耐药结核病的治疗方案取得了显著进展。2024年，基于beat-结核临床实验和endTB临床试验结果，WHO于2024年对于耐药结核病的治疗方案进行了更新。最新的6个月方案包括贝达喹啉(Bedaquiline)、德拉马尼(Delamanid)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、600 mg利奈唑胺(Linezolid)以及氯法齐明(Clofazimine)，简称BDLLfxC方案，相较于2022年的BPaLM为期6个月方案，适用范围更广；此外，WHO还推荐了多种组合方案，如贝达喹啉、德拉马尼、左氧氟沙星或莫西沙星、利奈唑胺、氯法齐明、和吡嗪酰胺(BLMZ、BDLLfxC、BDLLfxZ、DCLLfxZ和DCMZ)的不同组合[3]-[5]。综上所述，WHO更新的耐药结核病治疗的组成方案是治愈MDR-TB/RR-TB患者的关键[2]。WHO根据药物的有效性和安全性将治疗耐药结核药物分为A、B、C、D四组，A、B、C组为核心药物，D组为附加的非核心药物。其中，A组核心药物包括氟喹诺酮类药物(莫西沙星或左氧氟沙星)、贝达喹啉、利奈唑胺，本文主要论述三种核心药物血药浓度与耐药结核疗效性及药物性肝损伤的相关性，并根据其不同的药动力学特征分别进行综述。

2. 耐药结核药物血药浓度研究现状

耐药结核病治疗需要联合使用多种药物，且疗程较长。由于抗结核药物新药的研发进展有限，药代动力学/药效动力学(Pharmacokinetic/Pharmacodynamic, PK/PD)研究对于结核分枝杆菌耐药性的药物治疗方案、剂量调整尤为重要。PK/PD通过研究药物在机体吸收、分布、代谢和清除的动态过程，药物浓度–时间曲线动态反映出药物在机体特定部位的有效浓度范围和持续时间。结合病原微生物机体内外活性，能够有效评估药物在特定剂量和给药方案下的抑菌或杀菌效果[6]。根据PK/PD特点，抗菌药物分为浓度依赖性药物和时间依赖性药物。浓度依赖性药物，杀菌效果与其药物浓度呈正相关，由游离药物的血药峰浓度(Cmax)与最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration, MIC)的比值(Cmax/MIC)，以及游离血药的血浆药物浓度–时间曲线下面积(AUC_0~24)与MIC的比值(AUC_0~24/MIC)，均统称PK/PD指数。代表药物如氟喹诺酮类(Fluoroquinolones, FQs)。而时间依赖性药物其游离药物浓度在一定范围内，药物杀菌效果与浓度存在相关性。

大量研究证实，二线抗结核药物被要求达到有效抗菌效果，将BDQ、Lfx、Mfx、Lzd根据《抗结核药治疗药物监测临床专家共识》[7]制定了给药剂量。并且，根据已有的研究，耐药结核药物血药测定分析及预测抗结核治疗效果是具备临床研究价值的，也是目前耐药结核二线药物研究发展趋势。

3. A组核心抗结核药物浓度与药物疗效分析

3.1. 贝达喹啉(Bedaquiline, Bdq)

贝达喹啉是近几十年来首个获得批准应用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)的新型抗结核药物。2012年，FDA批准运用于治疗MDR-TB和XDR-TB [8]。并于2014年由WHO纳入MDR-TB核心治疗方案。贝达喹啉作为二芳基喹啉类药物的典型代表，其抗菌机制是通过特异性抑制结核分枝杆菌(MTB)ATP合成酶的活性发挥作用[9]。

早期有报道提出，贝达喹啉体外对耐药结核分枝杆菌的MIC为0.06 ug/mL。研究数据显示，该药物经口服给药后，其血药浓度在4~6小时内可达峰值[10] [11]。并且，抗结核药物动力学研究表明，作为重要的抗结核二线药物，贝达喹啉的药时曲线特征与给药方案以及剂量水平相关。单剂量给药情况下的BDQ最大血药浓度和药时曲线下面积(AUC)与给药剂量呈正比。在多剂量研究中，AUC和最大血药浓度均呈现线性动力学特征，且半衰期与剂量无关。

相关动物模型研究证实，该药物的AUC_0~24/MIC比值是其治疗效果的最佳药代动力学-药效学预测指标[12]。一项体外抗菌活性研究证实，贝达喹啉对MTB具有显著的抑制效果，其最低浓度(MIC)介于0.03~0.12 mg/L之间[11] [13]。临床药代动力学研究观察到，在标准给药方案下，服药后2小时(C2h)、6小时(C6h)和下次服药前(C24h)的血药浓度分别为0.01652 mg/L、0.88760 mg/L和0.11~4.14 mg/L，其中C6h的浓度值显著高于其他时间点[14]。并且，由于贝达喹啉作为剂量依赖型药物，半衰期较长。按照临床推荐给药方案为：初始2周每日400 mg，随后22周调整为每周3次、每次200 mg [10]。研究显示，在不同剂量但相同给药方式下，虽然贝达喹啉的峰浓度和谷浓度存在显著差异，但其血药浓度范围均维持在(0.1~5.0 pg/ml)的有效检测范围内[15]。这些研究结果表明，在适宜的剂量范围内维持稳定的血药浓度，可能有助于提高贝达喹啉对耐药结核病患者的疗效。

但BDQ药物浓度的临床相关研究在验证其治疗MDR-TB疗效及其安全性及耐药性论证过程中，相关研究采用随机、双盲、安慰剂对照方法表明，BDQ虽对MDR-TB治疗有效，但仍存在QTc间期延长等不良反应。

3.2. 利奈唑胺(Linezolid, Lzd)

近年来有文献报道，在临床应用中，针对耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的治疗，利奈唑胺的剂量调整与疗程确定仍面临较大的挑战。

Lzd作为恶唑烷酮类抗菌药物。通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用，其作用机制则是与结核分枝杆菌50S核糖体亚基结合，阻断mRNA与核糖体连接，进一步抑制70S起始复合物的形成，最终干扰蛋白质的早期合成阶段[16]-[18]。

根据Lzd药效学研究，多项体外实验显示，Lzd抗菌效果作用显著，其抗结核分枝杆菌MIC为0.125~1.00 mg/L，对于敏感菌和耐药菌的抗菌活性均相同。Lzd对于H37Rv的MIC为1 mg/L，并与Bdq联合使用时有协同杀菌作用。因而表明合理的药物浓度的最低值应该大于结核分枝杆菌的MIC值。基于中空纤维感染模型的研究表明，该药物的抗菌效果预测与AUC_0~24/MIC比值密切相关，当这一参数达到119时，可实现对结核分枝杆菌最佳的微生物杀灭效果[18]-[20]。

Lzd经口服给药后吸收快速，具有较好的组织渗透性，可达到100%的生物利用度。现有研究从不同剂量下300 mg/d、600 mg/d、1200 mg/d剂量下分析Lzd的抗菌疗效。有研究数据显示，在其治疗方案剂量可在300~1200 mg/d调整时，利奈唑胺疗程可持续1至36个月[21] [22]。更好的适用于抗结核疗程长的特点，并且，一定程度上给予患者个体化的剂量选择提供了一定的范围。2022年利奈唑胺抗结核治疗专家指南中，利奈唑胺的药效学研究利用中空纤维感染模型，发现利奈唑胺300 mg/d相较于600 mg/d表现更好。通过该模型体现出药物血药浓度与杀菌效果间的微妙关系，进一步用实验依据证实利奈唑胺300 mg/d优于600 mg/d剂量这一结论，相较于传统体外实验更符合临床用药规范。但有研究也提出有关600 mg/d这一特定剂量的临床疗效尚未达成明确共识[23]。相关研究表明600 mg/d的临床疗效欠缺充分的大样本临床数据，因而开展多中心、随机对照试验探索同剂量下不同人群的疗效与安全性差异研究更能提供精准的临床疗效。不少学者表明，在强化治疗阶段采用1200 mg/d的剂量可显著提升早期杀菌效果，但这一剂量与药物不良反应的发生率呈正相关[24]。因而仍需要进一步在未来临床试验中探讨最佳剂量[25]；由于有药代动力学研究表明利奈唑胺在体内的代谢过程呈现出非线性特征[25]，并进一步提出仅基于药物剂量预测不能准确反映其暴露–反应关系[18]-[20]。据此，在临床实践中，根据利奈唑胺窗口窄的特点，建议需根据患者个体情况，通过对利奈唑胺进行血药浓度监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)来优化个体化给药方案，在确保疗效的同时最大限度地降低不良反应的风险，通过TDM分析其个体最佳药物剂量[21] [26]-[28]。

3.3. 氟喹诺酮类(FQs)

氟喹诺酮类药物(FQs)，如左氧氟沙星、莫西沙星，对于增殖期和静止期结核分枝杆菌均表现出较为显著的抗菌活性。且这类药物具有不良反应发生率低的特点，在耐多药结核病(MDR-TB)治疗中发挥着重要作用。其作用机制主要是通过抑制拓扑异构酶II (DNA回旋酶)的活性，进而干扰结核分枝杆菌DNA复制和转录过程[29]。

FQs药物在各种组织液中分布广泛，经口服吸收迅速，服药1~2 h内可达血药峰浓度，部分FQs药物(包括左氧氟沙星、莫西沙星)生物利用度均维持在80%~95%。其中，左氧氟沙星、莫西沙星半衰期相对较长，约维持在6~18 h。

FQs作为浓度依赖性抗菌药物，具有一定的PAE，为评估其药物治疗抗感染的疗效、抗菌清除效果，PK/PD中AUC_0~24/MIC和Cmax/MIC是最佳的评价指标。Devyani Deshpande等研究者采用结核病中空纤维系统模型(HFS-TB)进行研究，发现左氧氟沙星对结核分枝杆菌(MTB)的最大杀菌效应和抑制获得性耐药性(ADR)的效果与AUC_0~24/MIC比值相关。在比较莫西沙星和左氧氟沙星的药代动力学–药效学(PK/PD)特征时，相关研究数据表明，左氧氟沙星在等效剂量下表现出更优的抗结核效果，同时能够最大限度降低ADR的发生风险。并且，研究通过数学模型相关算法分析确定，当AUC_0~24/MIC值达到160时，可预测获得理想的生物学治愈效果[30] [31]。

根据概率回归分析结果显示，采用25 mg/kg剂量的左氧氟沙星治疗耐药结核病患者，可获得90%以上的临床疗效。有关莫西沙星的小鼠模型模拟实验中，400 mg/d目标完成率仅有59%，而800 mg/d可提高至90%。这一结论人类的安全性尚未被证实。基于现有研究结论，25 mg/kg或1500 mg/d的左氧氟沙星剂量的治疗方案可替代大剂量莫西沙星用于MDR-TB的治疗[32]。综上，这些研究结果表明，左氧氟沙星在相对较低的剂量下即可达到治疗耐药结核所需的血药浓度，展现出良好的临床应用价值。

综上所述，监测二线药物血药浓度对于二线结核药物的剂量调整，减少药物不良反应十分必要。

4. 血药浓度与药物性肝损害相关性

抗结核相关性药物性肝损害(Anti-Tuberculosis Drug-Induced Liver Injury, ATB-DILI)是指在使用抗结核药物治疗过程中，由于药物本身或其代谢产物直接导致的肝细胞毒性作用，或机体对药物及其代谢产物产生异常免疫反应所引发的肝脏病理改变[33]。世界各国ATB-DILI发生率不同，据文献报道，ATB-DILI发生率在全球呈现出上升趋势，为1.13%~35.07% [34] [35]，我国占9.5%~14.1% [36] [37]。近年来国外部分地区及医院的非样本研究中，关于ATB-DILI发生率的报道达6% [38]，而我国有研究表明，住院期间患者发生ATB-DILI的概率可达8.1%~40.7% [39] [40]。二线抗结核药物治疗MDR-TB/RR-TB联合用药过程中，其中，吡嗪酰胺发生DILI频率较高，而氟喹诺酮类药物、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼发生DILI频率较低，有关利奈唑胺相关DILI的报道更为少见[41]-[46]。虽然大多数二线药物对于DILI发生频率低，但有研究指出，多药联合用药过程中药物相互作用是临床上ATB-DILI风险增加的危险因素。

目前，根据《抗结核药物性肝损伤诊疗指南》阐述，ATB-DILI确切的发生机制尚未完全阐明。根据现有研究，其发生可能与多种病理生理过程相关，如药物代谢异常、线粒体损伤、免疫功能损伤及遗传易感性等因素相关[46]-[48]。早期，有研究表明，ATB-DILI一定程度上会降低患者的依从性，更甚导致抗结核治疗的中断，致使结核杆菌产生耐药性。因此，对于药物血药浓度的监测减少临床实践中ATB-DILI的发生是至关重要的。

4.1. 贝达喹啉

贝达喹啉作为新型耐药结核药物，研究表明，其对肝损伤的风险相对较小。BDQ作为治疗MDR-TB的有效药物，主要经由肝脏细胞色素P450 CYP中的CYP3A4途径代谢，易导致药物蓄积引起肝脏毒性不良反应[49]。有文献报道BDQ组的死亡例数显著高于对照组，最可能原因是ATB-DILI [50] [51]。一项安全性实验结果显示，在MDR-TB患者中，接受BDQ治疗组发生DILI比例高于安慰剂对照组，其发生率分别为8.8%和1.9% [51]。一项全球II期、多中心、开放标签、单臂研究试验表明，233例受试者中共42例患者(18%)发现了DILI不良反应[52]。这说明一定程度BDQ血药浓度积聚有DILI发生的可能性。因而，有关新型药物的二线药物血药浓度与肝毒性的风险需要更多数据支撑。

4.2. 利奈唑胺

根据相关结核药物性肝损伤指南，利奈唑胺对于DILI的风险报道少。研究提出，利奈唑胺的谷浓度在0.25~2.00 mg/L间被认为是在安全且有效范围内。但随着浓度的聚积，其ADR的风险也会随之增加[53]。根据抗结核药物专家共识，利奈唑胺最主要的ADR包括胃肠道反应、骨髓抑制、周围神经炎和视神经炎。随着临床的广泛应用，Lzd药物血药浓度与DILI相互关系的研究逐步进展。一项大规模临床研究表明，Lzd发生DILI的累积发生率低于传统抗结核药物。另外，一项有关结核性脑膜炎患者的研究显示，Lzd联用常规抗结核药物治疗时无明显DILI风险。

因而基于现有现研究表明Lzd在抗结核治疗过程中其DILI风险较低。而针对肝功能不全患者可进一步导致药物蓄积作用，增加ADR风险。有关利奈唑胺的肝毒性分子机制研究需更在未来研究中进一步阐明，为建立更精确的TDM提高指导方案，提高探索药代动力学研究基础上优化抗结核治疗效果，并减低肝损伤的风险性。

4.3. 氟喹诺酮类药物

氟喹诺酮类药物(FQs)中左氧氟沙星(Lfx)或莫西沙星(Mfx)作为二线A组耐药结核药物发生药物性肝损伤(DILI)风险较小，但仍然存在诱发特异质DILI风险。常规剂量下的左氧氟沙星(0.3~0.6 g/d)或莫西沙星(0.4 g/d)，相关研究表明，两者ALT升高的发生率低于3%，一般多为可逆转。一项310例含左氧氟沙星或莫西沙星的抗结核方案中，DILI发生比例仅为7%，远低于一线抗结核方案的治疗[54]。其中，左氧氟沙星或莫西沙星最主要的ADR包括消化系统异常、过敏反应、神经系统异常、Q-Tc间期延长、肝功能异常等。相关研究表明，如长期或大剂量使用可能会引起肝功能指标异常。因而，通过监测结核药物的血药浓度以实现更为标准的用药方案，在一定程度上能减少DILI等不良反应的发生。

5. 展望

二线抗结核药物的PK/PD研究正在快速发展。通过血药浓度监测(TDM)优化个体化给药方案，能够有效减少DILI等风险发生，提高耐药结核患者的治疗效果。同时，面临低浓度所致药物疗效不达标，高浓度易导致血药浓度聚集引起不良反应的困境。通过研究二线抗结核药物血药浓度相关疗效解决此问题，对于PK/PD参数的研究也必不可少。面对二线抗结核核心药物治疗疗程长、治愈率低、药物毒副作用的困境下，TDM也成为突破瓶颈的关键一环。结合临床研究中相同剂量下因患者个体差异、体重、药物毒副作用与联合用药等因素作用所致的血药浓度差异，建议未来研究致力于确定更精确临床结局的PK/PD靶点，为疗效预测和毒副作用监测提供更多的循证依据，进而降低耐药程度升级的风险。因而为解决实际问题，聚焦并完善TDM技术的优化是当务之急。目前现有色谱法检测应提高时效性，缩短检测所需周期，以更好地提高临床效率。另外，TDM检测更应具备精准化，根据用药方案及稳定后的用药周期监测药物谷浓度和峰浓度，并结合临床药敏结果动态调整。未来，需进一步明确对于TDM的展望方向，致力于确定更精确临床结局的PK/PD靶点，为探索二线抗结核药物的血药浓度与疗效及肝毒性之间的关系，为临床实践提供更多依据。

基金项目

湖南省自然科学基金(Project Number: 2025JJ70052)。

湖南省卫生健康高层次人才重大科研专项资助(立项编号：R2023173)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。