糖尿病足发病机制研究进展

Research Progress on the Pathogenesis of Diabetic Foot

摘要: 糖尿病足(DFU)是糖尿病最严重的慢性并发症之一，以足部神经病变、血管病变及感染为核心病理特征，可进展为溃疡、坏疽甚至截肢，严重影响患者生活质量并增加社会医疗负担。近年来，随着分子生物学及临床研究的深入，其发病机制的多维度复杂性逐渐被揭示，本文从核心病理环节、关键调控因子及相互作用网络三方面，对糖尿病足发病机制的研究进展进行综述。

Abstract: Diabetic Foot Ulcer (DFU) is one of the most severe chronic complications of diabetes mellitus. Characterized by core pathological features including foot neuropathy, angiopathy and infection, it can progress to ulceration, gangrene and even amputation, which seriously impairs patients’ quality of life and increases the social medical burden. In recent years, with the in-depth development of molecular biology and clinical research, the multi-dimensional complexity of its pathogenesis has been gradually revealed. This article reviews the research progress on the pathogenesis of DFU from three aspects: core pathological links, key regulatory factors and their interaction networks.

1. 前言

糖尿病(DM)是一种代谢性疾病，其特征是胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗。国际糖尿病联合会预计全球糖尿病患病率将大幅上升，预计到2045年将增至10.9%，这将影响约7亿人[1]。糖尿病足溃疡(Diabetic Foot Ulcer, DFU)是糖尿病常见且严重的并发症[2]，WHO将糖尿病足定义为：糖尿病患者由于合并神经病变及各种不同程度末梢血管病变而导致下肢感染、溃疡形成和(或)深部组织的破坏[3]。据报道全球超过5%的糖尿病患者伴发糖尿病足[4]，也是导致患者截肢与死亡的主要原因。其病理机制涉及神经血管病变及机械性压力损伤等，导致足部组织损伤并继发感染[5]，尽管目前对糖尿病足的研究不断深入，但发病机制研究深度不足[6]。本文对糖尿病足发病机制进行总结，分析糖尿病足溃疡难以愈合的原因，旨在为糖尿病足的预防与诊治提供理论依据。

2. 糖尿病足发病的核心病理环节

糖尿病足的发生并非单一因素作用，而是神经病变、血管病变及感染三者相互叠加、互为因果的结果，构成了疾病发生发展的“三角病理模型”。

2.1. 糖尿病周围神经病变：感知与调节功能的“信号失灵”

糖尿病神经病变是糖尿病足的重要致病因素之一，有研究显示：高达66%的糖尿病患者有下肢周围神经病变[7]。目前，高血糖被认为是导致糖尿病足神经病变的关键因素[7]。其核心机制是长期高血糖状态引发的代谢紊乱与氧化应激损伤，导致神经纤维变性、传导功能障碍，具体表现为三大功能异常：

感觉神经病变：最为常见，高血糖通过激活多元醇通路、己糖胺通路、晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End Products, AGEs)蓄积等途径[7]，损伤感觉神经纤维，导致足部痛觉、温度觉及触觉减退或消失。值得注意的是，周围神经病变并不会直接导致糖尿病足溃疡，而是通过诱发远端肢体血流灌注障碍和神经功能受损间接引起的[8]。同时远端血流灌注障碍和神经功能受损也是导致患者远端肢体疼痛或感觉消退的重要原因，患者无法感知鞋袜摩擦、异物硌压等微小损伤，使足部反复遭受“无痛性创伤”，成为溃疡形成的起始环节。

运动神经病变：损伤导致足运动神经部肌肉萎缩、肌力失衡，可引起跖骨和足尖变形，增加足底压力，造成足弓力学失衡，改变足部压力分布，使跖骨头、足跟等部位成为压力集中区，长期受压导致局部皮肤缺血、角化过度，最终诱发溃疡[9]。

自主神经病变：自主神经功能障碍导致足部皮肤汗腺分泌减少、温度调节异常、屏障功能受损，造成足部畸形、皮肤干燥开裂，成为细菌侵入的缝隙；同时动静脉分流及毛细血管温度调节机制受损、去交感神经和交感神经功能障碍，损害毛细血管对感染的反应性及正常组织的血液供应，影响血管舒缩功能，使足部微循环对温度、压力等刺激的调节能力下降，进一步加重局部组织缺血缺氧状态[10]。

2.2. 糖尿病下肢血管病变：组织灌注的“通路阻塞”

糖尿病下肢血管病变(Diabetic Lower Extremity Arterial Disease, DLEAD)是糖尿病足进展的关键推手，以动脉粥样硬化为主要病理改变，且相较于非糖尿病患者，其病变具有“多节段、弥漫性、累及小血管”的特点。

有研究表明，约90%的糖尿病足溃疡截肢与下肢血管病变有关[11]。初期症状并不明显，主要表现为足部温度低，足背动脉搏动减弱甚至消失，易被患者忽视，后期病情逐步加重，足部皮肤变薄、萎缩、溃疡甚至坏疽，最终导致糖尿病足的形成[12]。因此，早期发现和治疗至关重要，周围血管病变在糖尿病足发生过程中主要是由于其能够延迟伤口和坏疽的愈合[13]-[15]。

长期高血糖状态下，血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cell, VEC)功能受损是病变的起始环节：高血糖直接激活蛋白激酶C (Protein Kinase C, PKC)通路，促进内皮素-1 (Endothelin-1, ET-1)释放，抑制一氧化氮(Nitric Oxide, NO)合成，导致血管收缩与舒张功能失衡；同时，AGEs与血管内皮细胞表面受体(RAGE)结合，引发炎症反应，促进血小板聚集、脂质沉积及平滑肌细胞增殖，逐渐形成动脉粥样硬化斑块[16]。

随着斑块进展，下肢动脉管腔狭窄甚至闭塞，导致足部组织供血供氧不足，不仅降低皮肤抵抗力，还使微小损伤难以愈合——当局部组织氧分压低于30 mmHg时，成纤维细胞增殖及胶原合成受阻，创面修复过程陷入“停滞状态”，最终发展为慢性溃疡或坏疽[17]。

2.3. 感染：溃疡进展的“助推器”

感染并非糖尿病足的初始病因，但一旦发生，将显著加速病变进展，是导致截肢的重要危险因素。糖尿病患者足部感染的易感性及严重性，与神经病变、血管病变引发的“防御缺陷”密切相关：

由于长期血糖过高，导致机体免疫力下降，白细胞的游走性和吞噬能力降低，微小的创伤易引起微生物的侵袭与感染[18]。血管病变导致的局部缺血，使中性粒细胞等免疫细胞无法有效聚集至感染部位，杀菌能力减弱；皮肤屏障功能受损进一步增加了细菌定植风险。研究[19]-[21]表明，微生物群失调不仅加重了代谢功能障碍和胰岛素抵抗，还可能增加全身性感染的风险。

此外，糖尿病患者的肠道菌群失调是感染易感性增加的另一个重要因素[22]。

感染的特殊性：糖尿病足感染以混合感链球菌及厌氧菌等，且易出现多重耐药菌感染。糖尿病足感染中，69.81%的多重耐药菌株具有生物膜形成能力，其作为细菌耐药核心机制，可抵御抗生素渗透与宿主免疫[23]。最新研究发现，传统抗生素难以突破成熟生物膜结构，而富含血小板血浆(PRP)虽对多重耐药菌有短暂抗菌活性，但对生物膜形成及成熟生物膜均无影响。但是以革兰阴性菌感染为主，常见致病菌包括金黄色葡萄球菌、为糖尿病足感染的主要细菌[24]，感染后产生的毒素及炎症因子进一步加重局部组织坏死，形成“感染–缺血–坏死”的恶性循环，使溃疡深度加深、范围扩大，甚至引发全身脓毒血症。

3. 糖尿病足发病的关键调控因子

近年来，随着分子生物学技术的发展，除传统病理环节外，多种细胞因子、信号通路及非编码RNA被证实参与糖尿病足的发病调控，为疾病机制研究提供了新的靶点。

3.1. 晚期糖基化终末产物及其受体(AGEs-RAGE)通路：核心调控枢纽

AGEs是葡萄糖与蛋白质、脂质等大分子物质发生非酶促糖基化反应的终产物，正常组织内AGEs生成水平很低，可在细胞内外沉积，当血糖浓度升高时，可发生糖基化反应，使AGEs合成明显加速[25]。AGEs在糖尿病患者体内长期蓄积，通过与受体RAGE结合激活下游信号通路，成为连接高血糖与神经、血管病变的“桥梁”。高糖环境驱动的细胞衰老在创面难愈中起关键作用，但其具体调控机制仍处于探索阶段。目前研究提示，衰老细胞分泌的炎性因子可加剧创面慢性炎症状态，抑制干细胞修复活性。骨膜牵张技术通过激活SDF-1/CXCR4信号轴，促进间充质干细胞迁移归巢，可能通过替代衰老细胞或抑制细胞衰老通路改善创面修复微环境，相关分子机制待进一步解析[26]。

在神经病变中，AGEs-RAGE通路激活可促进神经细胞内活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)生成，引发氧化应激，导致神经纤维髓鞘损伤及轴突变性；在血管病变中，该通路不仅损伤内皮细胞功能，还可促进血管平滑肌细胞增殖及胶原沉积，加速动脉粥样硬化进程。此外，AGEs还可与足部皮肤胶原蛋白结合，使皮肤弹性下降、脆性增加，易受外力损伤。在创面难愈方面，AGEs与受体结合，在急性期影响中性粒细胞的迁移聚集能力，使炎症期创面抗炎细胞减少，在增殖期则影响血管新生和侧支循环建立，使肉芽组织缺血；在愈合期则影响创面成纤维细胞的活性[27]。因此在糖尿病足下肢神经病变和创面难愈等方面都存在重要影响。

3.2. 多元醇代谢异常

多元醇代谢异常通过渗透压损伤和氧化应激加剧双重作用，破坏糖尿病足局部皮肤及神经的结构与功能，是其发生发展的重要病理基础。

其核心机制可分为两步：

1. 高糖激活代谢通路

当血糖升高时，葡萄糖会大量进入神经细胞、皮肤细胞等不依赖胰岛素的细胞，激活“多元醇通路”。细胞内的醛糖还原酶(AR)会将过多葡萄糖转化为山梨醇，而山梨醇脱氢酶(SDH)将山梨醇转化为果糖的速度较慢[28]。

2. 双重损伤引发病变

渗透压损伤：山梨醇因极性强难以透过细胞膜，在细胞内大量蓄积，导致细胞内渗透压升高，水分内流引发细胞肿胀、变性甚至坏死，直接损伤足部皮肤细胞和周围神经细胞。

氧化应激加剧：该通路激活过程中会消耗大量的还原型辅酶Ⅱ (NADPH)，而NADPH是维持细胞内抗氧化物质(如谷胱甘肽)活性的关键物质。NADPH减少会导致细胞抗氧化能力下降，活性氧(ROS)大量堆积，进一步加重神经和血管损伤[29]，降低足部组织的修复能力，增加感染和溃疡风险。

3.3. 氧化应激

活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)是伤口愈合各阶段的关键调节剂。在生理浓度下，活性氧作为重要的第二信使，转导参与各种生物过程的细胞内信号，当活性氧的异常产生超过抗氧化防御系统的缓冲能力或当抗氧化酶有缺陷时，就会产生过量的氧化应激[30] [31]。低水平的ROS能起到对抗外部病菌侵害促进伤口愈合的作用，而由高血糖引起的过量ROS产生，氧化还原失衡，是导致糖尿病伤口无法愈合的主要原因之一。在炎症期，过度的氧化应激触发促炎介质的释放并引发炎症级联反应，其特征性表现是促炎细胞因子表达增加和炎症细胞浸润[32] [33]。在增殖期，氧化应激反应会损害内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞，减少其增殖、迁移和分化，减缓组织血管的再生，造成溃疡难以愈合[34]。在血管重塑期，由于过度的氧化应激和持续的炎症反应，胶原生成显著减少，延缓伤口愈合[35]。

3.4. 炎症因子网络：病理过程的“放大器”

慢性低度炎症是糖尿病及其并发症的共同特征，在糖尿病足中，炎症因子网络的失衡进一步加重组织损伤并抑制创面愈合。

促炎因子过度表达：肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)等促炎因子在糖尿病足溃疡局部显著升高，一方面通过招募炎症细胞引发过度炎症反应，破坏局部组织微环境[36]；另一方面抑制成纤维细胞增殖及血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)表达，阻碍肉芽组织形成及血管新生。

抗炎因子表达不足：白细胞介素-10 (IL-10)等抗炎因子可抑制过度炎症反应、促进创面修复，但在糖尿病足患者中其表达水平明显降低，导致炎症反应持续存在，创面长期处于“慢性炎症状态”，难以进入增殖修复阶段。此外，MANF蛋白作为一种抗炎蛋白发挥着重要作用，不仅有助于慢性创面炎症反应的改善，也是治疗糖尿病足溃疡的一种措施[37]。

3.5. MMP/TIMP失衡

MMP/TIMP失衡是糖尿病足溃疡(DFU)难愈的核心机制之一，其本质是基质金属蛋白酶(MMPs)过度激活或组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)活性不足，导致创面细胞外基质(Extra Cellular Matrix, ECM)降解远超合成，破坏创面修复微环境。具体作用可从修复关键环节理解：

1. ECM过度降解

MMPs (如MMP-9、MMP-2)能分解胶原蛋白、纤维连接蛋白等ECM成分，而TIMPs本应抑制其过度活性。失衡时，ECM持续被破坏，无法为成纤维细胞、内皮细胞等修复细胞提供“支架”，导致肉芽组织难以形成。

2. 干扰细胞功能

过度的MMPs会降解创面的生长因子(如VEGF、EGF)，同时阻碍修复细胞的迁移和增殖，直接延缓创面再上皮化和血管新生过程[38]。

3. 加剧慢性炎症

糖尿病足创面常处于慢性炎症状态，炎症细胞会大量分泌MMPs，进一步放大MMP/TIMP失衡，形成“炎症–MMPs过度激活–修复障碍”的恶性循环[39]。

3.6. 非编码RNA：新兴的调控靶点

非编码RNA (如微小RNA、长链非编码RNA)在糖尿病足发病中的作用近年来受到广泛关注。有研究表明，部分lncRNA参与了糖尿病足溃疡的发病及愈合过程。例如，间充质干细胞来源的外泌体lncRNA H19通过损害mir-152-3p介导的磷酸酶和肌腱蛋白同源物(PTEN)抑制作用来抑制成纤维细胞的凋亡和炎症，促进糖尿病足溃疡的伤口愈合过程[40]。此外，长链非编码RNA MALAT1可通过调控炎症因子表达及氧化应激反应，参与糖尿病神经病变及溃疡形成过程，为糖尿病足的机制研究及治疗提供了新的方向[41]。

3.7. 免疫代谢紊乱

免疫代谢紊乱是糖尿病足创面迁延的核心环节。高血糖可导致巨噬细胞极化失衡，M1型巨噬细胞过度活化释放促炎因子，M2型抗炎修复功能受抑。最新研究证实，骨膜牵张成骨可诱导巨噬细胞从M1型向M2型转化，通过释放白细胞介素-10和血管内皮生长因子(VEGF)，同时调控跨皮质血管系统参与炎症调节，打破免疫代谢紊乱恶性循环[42]。此外，PRP与抗生素联合使用可对部分耐药菌株产生协同作用，提示其可能通过调节局部免疫微环境增强抗感染能力。

3.8. 机械力传导研究

机械力传导异常与创面愈合障碍密切相关，张力–应力法则的应用成为研究热点。骨膜牵张技术通过黏着斑、细胞骨架等结构传导力学信号，激活SDF-1/CXCR4通路，上调VEGF等促血管因子表达，促进微血管再生与神经修复。同时，牵张力可通过上调低氧诱导因子-1α，增强干细胞迁移能力与成纤维细胞活性，加速上皮化进程[43]。负压治疗技术则通过机械负压扩张血管、增加局部血流，为创面提供营养支持，已在临床证实可加速深创面愈合，其与细胞力学信号通路的关联机制正逐步明确。

4. 核心病理环节的相互作用网络

糖尿病足的发病并非神经病变、血管病变及感染的简单叠加，而是三者通过复杂的相互作用形成“恶性循环”，推动疾病进展：

神经病变与血管病变的相互影响：自主神经病变导致血管舒缩功能障碍，加重局部缺血，而缺血又进一步损伤神经纤维，形成“神经–血管”双向损伤循环；运动神经病变引发的足部畸形改变压力分布，使局部血管受压，进一步减少血流灌注，加速血管病变进展。

神经–血管病变与感染的相互促进：神经–血管病变导致的局部防御缺陷为感染创造条件，而感染引发的炎症反应不仅直接损伤神经纤维及血管内皮细胞，还可通过增加局部组织代谢需求，加重缺血缺氧状态，使神经、血管病变进一步恶化[44]。

5. 总结与展望

糖尿病足的发病机制是一个涉及代谢紊乱、氧化应激、炎症反应及细胞调控的多维度、复杂网络，神经病变、血管病变及感染构成了疾病发生的核心三角，AGEs-RAGE通路、炎症因子网络及非编码RNA等在其中也发挥关键调控作用。目前，针对糖尿病足的治疗仍以控制血糖、改善循环、抗感染及局部清创为主，但基于发病机制的靶向治疗(如AGEs抑制剂、炎症因子拮抗剂等)已进入临床研究阶段。未来，随着对疾病分子机制的深入探索，有望开发出更精准的早期诊断标志物及靶向治疗药物，为降低糖尿病足的发生率及截肢率提供新的策略。

6. 挑战与展望

当前糖尿病足研究面临多重挑战：核心争议集中在神经病变与缺血的发病优先级、感染菌群界定及生物标志物临床价值；知识空白体现在个体易感性分子机制、创面愈合阶段特异性调控及神经骨关节病早期机制；技术上受限于早期诊断敏感性不足、研究模型模拟度低及精准干预实施障碍。

未来对特定分子靶点和通路进行研究，如进一步探究神经元和施万细胞中自噬和内质网功能的变化以及高血糖和胰岛素缺乏环境下线粒体ROS产生的具体机制，可能会为开发靶向疗法以及预防、管理或逆转糖尿病患者的DPN提供新的途径[45]。另外，未来5~10年，多组学驱动的精准分型、创面微环境动态调控及智能诊疗技术研发将成核心方向。治疗上，靶向Wnt/β-catenin通路、IL-17/IL-23炎症轴、菌群代谢产物受体及RANKL/OPG平衡轴等新靶点[46]，有望突破现有瓶颈，推动糖尿病足从经验性治疗迈向精准化、阶段化干预新阶段。

NOTES

^*通讯作者。