MP-DNA载量与气道黏液高分泌关系的研究进展

Research Progress on the Relationship between MP-DNA Load and Hypermucus Secretion in the Airway

摘要: 肺炎支原体性肺炎(MPP)是由肺炎支原体(MP)感染引起的非典型肺炎。MP感染可能直接损伤呼吸道纤毛柱状上皮细胞，或导致免疫损伤，从而影响纤毛和黏液的清除功能。这可能导致炎症渗出和管腔狭窄，同时增加呼吸道黏液分泌，导致黏液积聚和黏液栓的形成，进而导致气道阻塞，影响气道的通气和气体交换。伴有气道黏液高分泌(AMH)的儿童通常预后不良，这严重影响了他们的生活质量。目前关于肺炎支原体性肺炎(MPP)伴气道黏液高分泌(AMH)发病机制的研究相对较少。AMH的机制尚未完全阐明，但近年研究表明可能与MP感染后引发的炎症反应、免疫反应等以及随后的纤毛运动障碍、下呼吸道微生物群有关。研究发现，MP-DNA的载量可作为评估MP感染的新标准，在MP感染后，MP-DNA会在上呼吸道持续存在一段时间。目前气道黏液高分泌已成为MPP的研究热点及治疗目标，探讨MP-DNA载量与气道黏液高分泌的关系及发病机制，可以为气道黏液高分泌所致的难治性MPP感染的治疗及降低MPP的发生率有一定帮助。本文综述了MP-DNA载量与气道黏液高分泌关系的最新研究进展，旨在为临床医生在MPP伴发气道粘液高分泌的早期诊断和临床治疗提供一定的理论支持。

Abstract: Mycoplasma pneumoniae pneumonia (MPP) is an atypical pneumonia caused by infection with Mycoplasma pneumoniae (MP). MP infection may directly damage respiratory ciliated columnar epithelial cells or cause immune impairment, thereby affecting ciliary and mucus clearance functions. This can lead to inflammatory exudation and luminal narrowing while increasing respiratory mucus secretion, resulting in mucus accumulation and mucus plug formation. Consequently, airway obstruction occurs, impairing airway ventilation and gas exchange. Children with airway mucus hypersecretion (AMH) typically have a poor prognosis, significantly impairing their quality of life. Research on the pathogenesis of Mycoplasma pneumoniae pneumonia (MPP) with AMH remains relatively scarce. The mechanisms underlying AMH are not fully elucidated, but recent studies suggest potential associations with inflammatory and immune responses triggered by MP infection, subsequent ciliary dysfunction, and lower respiratory tract microbiota. Research indicates that MP-DNA load serves as a novel criterion for assessing MP infection, persisting in the upper respiratory tract for an extended period post-infection. Currently, AMH has emerged as a research focus and therapeutic target for MPP. Investigating the relationship between MP-DNA load and AMH, along with its underlying mechanisms, may contribute to treating refractory MPP caused by AMH and reducing MPP incidence. This review summarizes recent research advances on the relationship between MP-DNA load and excessive airway mucus secretion, aiming to provide theoretical support for clinicians in the early diagnosis and clinical management of MPP complicated by excessive airway mucus secretion.

1. 引言

肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, MP)肺炎是一种肺部的急性炎症改变，由MP感染引发，它是导致儿童和青少年在社区中获得性呼吸道感染的主要病原体[1]。在过去的几年中，该疾病的发病率持续增长，仅落后于链球菌肺炎，其在社区获得性肺炎中的发病率大约是10%~40% [2] [3]。在最近的几年中，由于抗生素的普遍应用和抗生素对药物的耐药性持续上升，MP感染的发病率也呈现出年年增长的趋势。MP感染可能直接损伤呼吸道纤毛柱状上皮细胞，或导致免疫损伤，从而影响纤毛和黏液的清除功能。这可能导致炎症渗出和管腔狭窄，同时增加呼吸道黏液分泌，导致黏液积聚和黏液栓的形成，进而导致气道阻塞，影响气道的通气和气体交换，形成气道黏液高分泌(High secretion of airway mucus, AMH)。伴有AMH的儿童通常预后不良，这严重影响了他们的生活质量。目前关于MPP伴AMH发病机制的研究相对较少。AMH的机制尚未完全阐明，但近年研究表明可能与MP感染后引发的炎症反应、免疫反应等以及随后的纤毛运动障碍、下呼吸道微生物群有关。研究发现，MP-DNA的载量可作为评估MP感染的新标准，在MP感染后，MP-DNA会在上呼吸道持续存在一段时间。本文综述了MP-DNA载量与气道黏液高分泌关系的最新研究进展，旨在为临床医生在MPP伴发气道粘液高分泌的早期诊断和临床治疗提供一定的理论支持。

2. MP的感染以及其致病机制

肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, MP)主要通过飞沫传播，进入呼吸道后，会与其黏膜表面的神经氨酸受体结合可造成呼吸道黏膜上皮的破坏，抑制受体的作用也可以减轻MP造成的损害。MP感染会释放其有毒代谢产物，如蛋白酶、氨、过氧化氢及神经毒素等，以及引起一定的损害。另外，有研究发现在感染者的胸腔积液、皮损疱疹液、血液、中能培养到MP，可见MP感染可进行血行播散。MP感染后先产生IgM，后产生IgG、sIgA，初次感染时IgM不高，随着MP的反复感染其抗体效价随之升高，小儿常因其增强的免疫应答反应，因此出现相关临床症状。而抗胸腺血清可以抑制其免疫反应。另外，MP抗原可与人体自身组织具有相容性，一旦感染，可形成免疫反应复合物，造成肺内肺外的多器官、系统的损害。

可见，MP感染是由其直接侵犯和免疫损伤两者共同作用的结果，与病情严重程度呈正比。而一种干扰素在MP感染的病程中恢复期比急性期高。可见细胞免疫在抗MP感染和恢复期中有着重要作用。

3. 气道黏液高分泌及其机制

气道黏液，作为呼吸道抵御外界病原体侵袭的重要屏障，具备清除有害颗粒和维持气道湿润环境等功能，其在呼吸道的防御机制中扮演着关键角色。MP感染可能直接损伤呼吸道纤毛柱状上皮细胞，或导致免疫损伤，从而影响纤毛和黏液的清除功能。这可能导致炎症渗出和管腔狭窄，同时增加呼吸道黏液分泌，导致黏液积聚和黏液栓的形成，进而导致气道阻塞，影响气道的通气和气体交换。气道黏液分泌这一过程是经迷走神经调节，由气道上皮细胞、杯状细胞以及黏液腺完成。

黏膜纤毛清除就是通过咳嗽来清除黏附在气道上的异物及病原微生物的这一过程。黏膜纤毛清除的最佳效率取决于黏蛋白(MUC) [4]，目前在人类基因组中被识别的21种黏蛋白基因中，能在痰液和肺泡灌洗液中检测到的有MUC5AC、MUC5B、MUC2、MUC8，常见的有MUC5AC、MUC5B等。气道黏液分泌主要受到MUC5AC和MUC5B基因调控。健康情况下小气道中产生和分泌的主要黏蛋白是MUC5B，而当气道炎症反应期间上调时主要分泌的黏蛋白MUC5AC，[5] [6]是最主要的组成部分，主要由气道杯状细胞分泌，在病理情况下表达明显增强，此时气道黏液分泌量增加，黏稠性增高，同时伴有气道阻塞，使气道炎症恶化，其含量和转录水平代表了气道黏液产生分泌的强度。当黏蛋白比例失衡时，可引起气道黏膜受损，纤毛功能障碍，从而引起支气管黏液高分泌，黏液高分泌主要与呼吸道上皮细胞的完整性受损有关，其主要是由于粘蛋白合成障碍导致气道粘液过度分泌，因此研究气道粘液高分泌机制具有重要意义。

4. MP感染引起气道黏液高分泌的分子机制

肺炎支原体感染引发的炎症反应是机体对抗气道感染的重要防御机制，但过度或不适当的炎症反应也可能导致气道炎症性疾病的发生和发展。蔡等人的研究发现肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)患儿的外周血白细胞计数升高、中性粒细胞浸润、淋巴细胞计数降低以及白蛋白降低均与气道黏液高分泌发生密切有关[7]。关于MP引起气道黏液高反应性的分子机制的研究仍方兴未艾。

根据Hao等学者的研究结果，肺炎支原体可以激发白细胞介素IL-4、IL-6、IL-13以及转录激活因子1 (phosphorylation signal transducer and Activator of transcription 6, p-STAT6)、STAT3以及表皮生长因子受体(EGFR)信息传递，从而促进黏蛋白5AC (mucin 5ac)的合成，从而引起机体的免疫反应。通过改变MUC5AC和MUC5B的表达水平，可以显著降低粘蛋白的生成，从而阻断其转录过程中的酶活性，从而影响叉头框结构A2 (fork-head boxa2, FOXA2)的功能[8]。

Kraft等人则认为MP通过toll样受体2 (TLR2)通路刺激气道上皮细胞中的MUC5AC mRNA和蛋白质表达，从而引起气道粘蛋白的生成[9]。申等人研究发现沉默膜联蛋白A2 (AnxA2)通过介导人气道上皮细胞EGFR/核因子κB (NF-κB)信号活化和粘蛋白表达参与MP抗原诱导的气道病变[10]。目前，多名学者通过MP的分子通路寻找可能的靶点靶向治疗。根据一项由石等学者进行的研究，Dickkopf-1 (DKK1)能够显著降低JAK激酶/STAT1-STAT3信号传递，并且能够显著提高FOXA2的表达，从而有助于抵抗P1-C (c-)激酶所引起的小鼠肺上皮细胞损伤，显著降低了MUC5AC在气管黏膜上的活跃度。综上所述，MP感染会有多种机制引起气道上皮细胞的损伤和气道黏蛋白的异常表达，从而引起气道黏液的高分泌。

5. MP-DNA载量作为MPP临床表型与严重程度的生物标志物

研究表明，支气管纤毛功能障碍与气道炎症密切相关。肺炎支原体(MP)感染可破坏纤毛结构及功能，并在支气管上皮细胞中检测到MP-DNA，提示其可能参与黏液生成与分泌的调控。MPP患儿在感染早期MP-DNA水平迅速上升，且其载量与病情严重程度呈正相关，可作为评估感染状态的重要指标[11]-[13]。

MP-DNA载量变化反映了宿主免疫清除能力与感染之间的动态平衡。随着MP载量升高，感染程度加剧，治疗难度增大，炎症反应也更显著。袁红霞等研究进一步指出，MP-DNA拷贝数越高，炎症反应越强；而随着免疫功能恢复，MP载量可逐渐下降。彭等人研究显示，黏液栓组患儿外周血淋巴细胞减少，肺泡灌洗液中MP-DNA、CRP及LDH升高，提示免疫功能下降及炎症反应加重。该组MP-DNA水平显著高于无黏液栓组，表明高MP载量可能通过增强机体损伤促进黏液栓形成，进而影响气道通畅[14] [15]。

MP-DNA水平还与呼吸道直接损伤相关。高载量MP感染可加剧呼吸道组织损伤，并激发强烈的免疫炎症反应。MP相关抗原不仅直接损伤组织，还促进炎症介质释放，进一步抑制纤毛清除功能，导致黏液过度分泌与积聚，最终可能形成黏液栓，加重气道阻塞[16]-[19]。

此外，MP拷贝数与MPP严重程度密切相关。高MP-DNA水平可导致巨噬细胞功能抑制、中性粒细胞浸润增强，进而引起更严重的肺部损伤。难治性MPP (RMPP)患儿常伴有较高的MP-DNA阳性率[20] [21]。张利兵等研究显示，高菌量组(MP-DNA ≥ 10⁷)患儿肺不张、胸腔积液及黏液栓发生率显著高于低菌量组，提示MP-DNA载量可作为临床表型严重程度的参考指标[22]。另有研究报道，MP-DNA载量随病程进展呈下降趋势，最终转阴，因此其在疾病早期诊断中更具价值[23] [24]。

目前，MP感染引起RMPP的机制尚未完全明确，可能涉及MP直接损伤、大环内酯类耐药、免疫异常、混合感染[25]、高凝状态、黏液高分泌及高MP-DNA拷贝等多种因素。

6. 结论与展望

综上所述，MP感染引起气道粘液高分泌是一种常见的临床现象，其机制与白介素等细胞生长因子激发诱导的气道黏蛋白MUC5AC异常分泌及细胞信号通路的异常表达有关，认识MP-DNA载量与气道损伤发生发展有关，随着MP-DNA载量的增加，会首先正向加剧气道损伤，而随着机体免疫反应以及黏蛋白MUC5AC异常分泌的减少，气道损伤会相对减少，MP-DNA载量会进行性减少，可以将MP-DNA载量的进行性变化作为MP感染的早期诊断指标之一。其作为临床上气道损伤早期诊断指标仍有待进一步研究。因此，有必要开展更多关于MP-DNA载量与气道黏液高分泌关系的研究，比如建立标准化的MP-DNA检测流程(包括样本类型、检测方法、报告单位)，并确定其预测黏液栓形成的临床决策阈值；探索MP不同基因型与高载量及黏液高分泌表型的关联；开展基于MP-DNA载量分层的干预性临床试验，评估早期强化抗炎或祛痰治疗的有效性。明确其在气道损伤早期诊断中的作用，对防止和减轻气道黏液高分泌、为临床诊治提供理论依据。

NOTES

^*通讯作者。