肝细胞癌术后复发风险因素及预测模型分析

Analysis of Risk Factors and Prediction Models for Postoperative Recurrence of Hepatocellular Carcinoma

摘要: 目的：探讨肝细胞癌(HCC)患者术后复发的临床及影像学风险因素，并构建预测模型。方法：回顾性分析143例经病理确诊并接受根治性切除的HCC患者，根据术后3个月CT复查结果分为复发组(84例)和未复发组(59例)。通过组间差异分析及Logistic回归筛选术后复发的独立风险因素，并构建多因素预测模型，采用ROC曲线评估模型效能。结果：微血管浸润、病灶数目及浸润程度为HCC术后复发的独立预测因素(P < 0.05)。ROC分析显示，去除病灶数目的对比模型相比全因素模型，AUC值具有最大的下降，由0.796下降至0.765，表明病灶数目在预测HCC术后复发中具有重要贡献。结论：微血管浸润、病灶数目及浸润程度是HCC术后复发的关键独立预测因素，其中病灶数目与浸润程度对模型预测效能的提升作用更为显著。基于三项独立变量建立的多因素模型可较准确地预测HCC术后复发风险，为术后个体化管理提供重要参考。

Abstract: Objective: To investigate the clinical and imaging risk factors for postoperative recurrence in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) and to construct a predictive model. Methods: A retrospective analysis was conducted on 143 patients with pathologically confirmed HCC who underwent curative resection. Based on CT re-examination at 3 months post-surgery, patients were classified into a recurrence group (n = 84) and a non-recurrence group (n = 59). Intergroup comparisons and logistic regression analyses were performed to identify independent risk factors for postoperative recurrence, and a multivariate predictive model was established. The model’s performance was evaluated using receiver operating characteristic (ROC) curve analysis. Results: Microvascular invasion, number of lesions, and degree of invasion were identified as independent predictors of postoperative recurrence (P < 0.05). ROC analysis showed that among the comparison models, the model excluding the number of lesions exhibited the largest decrease in AUC, declining from 0.796 in the full-factor model to 0.765, indicating that the number of lesions makes an important contribution to predicting postoperative recurrence in HCC. Conclusion: Microvascular invasion, number of lesions, and degree of invasion are key independent predictors of postoperative recurrence in HCC, with the number of lesions and degree of invasion contributing most significantly to the predictive performance of the model. A multivariate model based on these three factors can accurately predict postoperative recurrence risk and provide valuable guidance for individualized postoperative management.

1. 引言

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常见的原发性肝癌类型之一，在我国亦具有极高的发病率和死亡率，且总体预后仍不理想。根据GLOBOCAN2020数据，肝癌在全球癌症相关死亡中位列第三，HCC占主要比重，而我国病例数约占全球总数的一半，主要与乙型肝炎病毒(HBV)感染及肝硬化高发有关[1] [2]。随着肝癌筛查和外科技术的不断进步，越来越多的早期HCC患者有机会接受根治性肝切除。然而，术后复发仍是影响长期生存的最关键因素之一，成为导致预后不良的主要原因。

流行病学研究显示，HCC的术后复发率在5年内高达50%~70%，其中相当一部分患者在术后2年内即发生早期复发，显著增加肿瘤进展和死亡风险[3]-[5]。在我国，由于HBV感染和肝硬化的高流行率，HCC术后复发的总体风险更高[6]。即使患者接受了根治性肝切除，术后数年内仍有较高比例出现复发或远处转移[7]，因此如何精准评估并预测复发风险，已成为HCC临床管理中的核心问题。

近年来，随着影像学技术和病理学诊断的不断进步，临床研究已明确多种与肝细胞癌(HCC)术后复发密切相关的风险因素。首先，血清学指标如甲胎蛋白(AFP)升高常提示肿瘤具有更强的生物学侵袭性，并与早期复发密切相关[8]。例如，Xu等人(2024)将CT影像组学特征与AFP、VEGF-A、FIB-4等血清学指标相结合，构建了用于预测早期复发的列线图(nomogram) [9] [10]，并取得了良好的预测性能。其次，肿瘤的形态学及血管侵犯特征同样在复发风险评估中发挥重要作用，较大的肿瘤直径往往提示局部浸润及微转移风险增加，而微血管或大血管侵犯则与远处播散及较高的复发率密切相关[11] [12]。此外，影像学特征可反映肿瘤的血供活跃性和组织异质性。例如，基于gadoxetic acid增强MRI的预测模型研究表明，卫星结节、瘤周低信号及AFP水平等是早期复发的重要独立预测指标[13]。最后，肿瘤数目(单发或多发)也被认为是影响复发风险和长期生存结局的关键因素之一[14] [15]。综上，多维度的临床及影像学指标在HCC术后复发风险评估中具有重要价值，为构建综合预测模型提供了坚实的理论基础。

尽管已有大量研究探讨HCC术后复发的危险因素及预测模型，但目前缺乏一致、稳定的预测指标体系。既往研究在样本规模、入组标准和分析方法上差异较大，导致结论存在异质性。尤其是AFP水平、肿瘤直径、多发病灶和浸润程度等指标在预测复发风险中的作用尚未达成共识。此外，多数研究仅分析单一或少量临床指标，缺乏对多维度临床与影像学特征的综合评估，也未系统量化各独立风险因素在整体预测模型中的贡献。这些局限性限制了现有模型的泛化能力及临床应用价值。

基于此，本研究纳入我院2018年至2022年间收治的143例经病理确诊的HCC患者，系统分析其临床病理学及CT影像学特征与术后复发的关系。通过单因素和多因素Logistic回归分析，进一步筛选具有独立预测价值的风险因素，并基于全因素模型与对照模型的构建，评估各独立风险因素对整体预测效能的贡献，旨在为术后患者的风险分层、个体化随访及干预措施提供循证依据。

2. 材料与方法

2.1. 一般资料

收集我院2018年4月至2022年4月间经术后病理证实为原发性肝细胞癌的患者，共143例纳入研究对象。年龄31~84岁，平均年龄(58.16 ± 11.141)，本研究为回顾性研究，经医院审查委员会批准免除知情同意。

纳入标准：① 行根治性手术治疗，并且术后病理证实是原发性肝细胞肝癌；② 术前2周内行CT腹部平扫 + 增强检查；③ 无其他肿瘤病史；④ 临床、实验室、影像学及病理资料完整。

排除标准：① CT图像有伪影；② 有其他恶性肿瘤病史或出现肝外转移；③ 已经进行过任何抗肝癌治疗。

经过筛选共纳入143例患者，按照术后第一次CT影像复查时间(即90天)是否复发将患者分为复发组(84人)和未复发组(59人)。收集的临床病理资料包括性别、年龄、肝炎类型、肝硬化背景、肝功能指标(包括丙氨酸转氨酶、总胆红素、结合胆红素、白蛋白等)；病理学指标包括甲胎蛋白(AFP)水平、肿瘤直径、病灶数目(单发/多发)、微血管浸润(MVI)、浸润程度、大血管侵犯；影像学指标包括肿瘤形态(规则/不规则)、低密度晕环、肿瘤内动脉增强、门静脉期减退及非典型影像表现等。

2.2. 影像学资料

CT检查：使用Philips Brilliancei CT256机进行扫描，管电流150 mAs，管电压120 kV，层厚、层距、准直器宽度均为5 mm，检查前常规禁食及呼吸训练准备，采用平躺仰卧位，头–足方向从膈顶扫描至肾脏下极，利用双筒高压注射器经肘静脉注射非离子型对比剂碘佛醇(320 mgI/mL, 1.5 ml/kg, 3 ml/s)，后团注30 ml生理盐水(3 ml/s)，分别在8 s、45 s、100 s采集动脉期、门脉期和延迟期的数据。

观察指标：对CT平扫 + 增强图像进行分析，观察的指标有：

(1) 肿瘤最大径；(2) 肿瘤包膜；(3) 肿瘤形态；(4) 瘤周低密度环征；(5) 瘤内动脉；(6) 病灶数目；(7) 瘤周异常灌注；(8) 大血管侵犯；(9) 浸润程度分级；(10) 肿瘤强化方式。

以上影像学特征均由两位具有经验的腹部放射科医生来评估，两位医生评估图像前均不知道患者的病理及临床相关信息，多病灶者选择最大病灶进行分析，若两位放射科医生在诊断评估方面存在分歧，经讨论后达成一致的结果为准。

影像征象定义：(1) 肿瘤最大径：在动脉期轴位图中找到肿瘤的最大截面，测得肿瘤的最大径；(2) 肿瘤包膜：动脉期围绕肿瘤边缘的低密度环和延迟期高密度环，按照包膜情况分为有、无包膜；(3) 肿瘤形态：按照肿瘤边缘是否为光滑弧状，分为规则、不规则；(4) 瘤周低密度环征：动脉晚期或门静脉期肿瘤周围出现的低密度环，部分或完全地将肿瘤包围，分为有、无低密度环征；(5) 瘤内动脉：动脉期肿瘤内持续存在的动脉血管强化表现，分为有、无瘤内动脉显影；(6) 病灶数目：分为单发及多发；(7) 瘤周异常灌注：动脉期或者门脉期病灶周围出现的片状强化，分为有、无瘤周异常强化；(8) 大血管侵犯：按延迟期肝静脉或门静脉内存在癌栓、显影不清、截断或管壁不光整，分为有、无大血管侵犯；(9) 浸润程度分级：参照多中心MVI分级研究[16]，根据肿瘤与周围肝实质的边界清晰度及包膜完整性分为三级：0级：肿瘤边界清晰，包膜完整，无明显肝实质浸润；1级：局灶性浸润或包膜部分缺失，肿瘤细胞轻度侵及邻近肝实质；2级：明显包膜破坏并伴有广泛的肝实质或邻近组织浸润。浸润程度的评估基于增强CT动脉期与门脉期影像表现及病理报告结果综合判定；(10) 肿瘤强化方式：按是否具有“快进快出”的强化方式，分为典型强化方式和不典型强化方式。

2.3. 统计学分析

采用SPSS version 27.0进行数据分析，计量资料中，正态分布的变量以均数 ± 标准差(x ± s)表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的变量以中位数(四分位间距，IQR)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用数量(N)和百分比(%)表示，组间比较采用χ²检验。

所有候选变量首先进行Logistic单因素回归分析选出特征变量，随后利用容差(Tolerance)和方差膨胀因子(VIF)进行多重共线性诊断，再将特征变量提取到多因素logistic回归分析中，以确定HCC术后复发的独立预测因子。此外，为了研究各独立因素对HCC术后复发的额外贡献，我们构建了相应的预测模型来预测HCC术后复发的风险，包括一个纳入全因素(包括微血管浸润、浸润程度、肿瘤直径、肿瘤内动脉增强、病灶数目及大血管侵犯)的全因素模型和逐一去除独立预测因子的对比模型。与全因素模型相反，对比模型分别不包括每个独立预测因素的特征。最后，采用ROC曲线分析不同模型对HCC术后复发风险的预测性能，双侧P < 0.05认为差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1 临床及影像学资料

本研究共纳入143例经病理确诊的HCC患者，其中术后复发组84例(58.7%)，未复发组59例(41.3%)。如表1显示，两组患者在性别、年龄、肝炎类型、肝硬化背景及肝功能指标(ALT, TBil, DBil, ALB)方面差异均无统计学意义(P > 0.05)。在影像学表现方面，肿瘤形态、低密度晕环、门静脉期减退及非典型影像表现等指标在两组之间亦无显著差异(P > 0.05)。然而，复发组患者在多项指标上表现出显著差异：微血管浸润(MVI)发生率明显更高(P < 0.001)；浸润程度分布差异显著，2级浸润在复发组比例较高(41.6% vs. 10.1%, P < 0.001)；AFP水平在复发组明显升高(中位值198.10 vs. 15.74 ng/mL，P = 0.022)；肿瘤直径在复发组更大(62.60 mm vs. 49.00 mm, P = 0.049)；肿瘤内动脉增强发生率更高(75.0% vs. 55.9%, P = 0.017)；病灶数目以多发为主(52.3% vs. 22.0%, P < 0.001)；大血管侵犯发生率亦明显更高(32.1% vs. 13.5%, P = 0.011)。

3.2. 单因素和多因素Logistic回归分析

表2表示对上述有统计学意义的变量进行了单因素Logistic回归和共线性分析证实，MVI、浸润程度、肿瘤直径、肿瘤内动脉增强、病灶数目及大血管侵犯均与术后复发显著相关(P < 0.05)，并且这些因素之间不存在共线性。表3进一步通过多变量logistic回归分析，微血管浸润(OR = 0.111, 95% CI: 0.036~0.335, P < 0.001)、病灶数目(单发或多发) (OR = 0.333, 95% CI: 0.143~0.772, P = 0.010)及浸润程度(OR = 0.328, 95% CI: 0.109~0.990, P = 0.048)被确定为独立预测因素。其他变量(肿瘤直径、肿瘤内动脉增强及大血管侵犯)在多因素分析中均未显示独立预测价值。

Table 1. Comparison of clinicopathological characteristics between the relapsed and non-relapsed groups of 143 patients with HCC

表1. 143例肝细胞肝癌患者复发组与未复发组的临床病理特征比较

	复发	未复发	t/χ^2/U值	P值
性别			0.189	0.664
男	72 (85.7%)	49 (83.0%)
女	12 (14.2%)	10 (16.9%)
年龄	57.92 ± 10.67	58.51 ± 11.86	−0.312	0.756
微血管浸润			23.111	<0.001^*
有	66 (78.5%)	23 (38.9%)
无	18 (21.4%)	36 (61.0%)
浸润程度			26.708	<0.001^*
0级	18 (21.4%)	36 (61.0%)
1级	31 (36.9%)	17 (28.8%)
2级	35 (41.6%)	6 (10.1%)
是否有肝炎及类型			0.003	0.955
无	13 (15.4%)	9 (15.2%)
乙肝	69 (82.1%)	49 (83.0%)
其他肝炎	2 (2.3%)	1 (1.6%)
是否肝硬化			0.338	0.561
有	58 (69.0%)	38 (64.4%)
无	26 (36.9%)	21 (35.5%)
甲胎蛋白	198.10 (9.71, 1210.00)	15.74 (3.17, 944.50)	1925.000	0.022^*
丙氨酸转氨酶	31.00 (21.00, 57.00)	26.00 (19.00, 45.50)	2150.500	0.179
总胆红素	14.15 (11.10, 19.95)	12.20 (10.00, 17.25)	2057.500	0.085
结合胆红素	3.15 (2.45, 4.65)	3.00 (2.10, 4.40)	2151.500	0.18
白蛋白	37.69 ± 4.858	37.95 ± 4.241	−0.330	0.742
肿瘤直径(单位：mm)	62.60 (37.95, 91.40)	49.00 (33.55, 76.90)	1997.000	0.049^*
形状			2.138	0.144
规则	23 (27.3%)	23 (38.9%)
不规则	61 (72.6%)	36 (61.0%)
是否有低密度晕环			0.713	0.398
是	27 (32.1%)	23 (38.9%)
否	57 (67.8%)	36 (61.0%)
是否存在肿瘤内动脉增强			5.711	0.017^*
是	63 (75.0%)	33 (55.9%)
否	21 (25.0%)	26 (44.0%)
单发或多发			13.315	<0.001^*
多发	44 (52.3%)	13 (22.0%)
单发	40 (47.6%)	46 (77.9%)
是否存在冠状强化			2.919	0.088
是	42 (50.0%)	21 (35.5%)
否	42 (50.0%)	38 (64.4%)
是否有大血管侵犯			6.475	0.011^*
是	27 (32.1%)	8 (13.5%)
否	57 (67.8%)	51 (86.4%)
是否有动脉期强化			2.562	0.109
是	75 (89.2%)	47 (79.6%)
否	9 (10.7%)	12 (20.3%)
是否有门静脉期减退			0.249	0.618
是	6 (7.1%)	3 (5.0%)
否	78 (92.8%)	56 (94.9%)
是否为非典型影像表现			0.249	0.618
是	17 (20.2%)	14 (23.7%)
否	67 (79.7%)	45 (76.2%)

注：计量资料符合正态分布以均数 ± 标准差表示，采用独立样本t检验；非正态分布以中位数(四分位数间距)表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数(百分比)表示，采用χ²检验。^*表为P < 0.05，表示差异具有统计学意义，下同。

Table 2. Variables related to the univariate logistic regression model

表2. 单因素Logistic回归模型相关的变量

	单因素Logistic回归模型
	OR值(95% CI)	P值
微血管浸润	0.174 (0.083~0.365)	<0.001^*
浸润程度	0.313 (0.110~0.892)	0.030^*
甲胎蛋白	1.001 (1.000~1.001)	0.086
肿瘤直径	1.012 (1.001~1.023)	0.033^*
是否存在肿瘤内动脉增强	0.423 (0.207~0.863)	0.018^*
单发或多发	0.257 (0.121~0.544)	<0.001^*
是否有大血管侵犯	0.331 (0.138~0.794)	0.013^*

Table 3. Extraction of relevant variables and independent predictors of the multivariate logistic regression model

表3. 多因素Logistic回归模型相关变量及其独立预测因子的提取

	全因素分析模型
	OR值(95% CI)	P值
微血管浸润	0.111 (0.036~0.335)	<0.001^*
浸润程度	0.328 (0.109~0.990)	0.048^*
肿瘤直径	0.998 (0.986~1.011)	0.803
是否存在肿瘤内动脉增强	0.697 (0.291~1.671)	0.419
单发或多发	0.333 (0.143~0.772)	0.010^*
是否有大血管侵犯	0.629 (0.223~1.772)	0.381

注：单因素及多因素Logistic回归模型均展示了各变量的OR值、95%置信区间及P值。变量“微血管浸润(P < 0.001)、单发或多发(P = 0.011)及浸润程度(P = 0.048)”在全因素分析模型中为独立预测因素。^*标为P < 0.05，表示差异具有统计学意义。

3.3. 回归模型建立

同时，基于多因素回归分析中筛选出的独立预测因素“微血管浸润、浸润程度及病灶数目”，分别建立了Logistic回归预测模型。如图1(A)~(C)所示，为评估各独立预测因素对术后复发模型判别能力的贡献，我们分别构建了全因素模型及逐一去除单个独立因素后的对比模型。结果显示(图1(A))，全因素模型的预测效能最高(AUC = 0.796)，较去除“HCC多发病灶”的对比模型(AUC = 0.765)有所提升；在图1(B)中，全因素模型的AUC (0.796)亦高于去除“HCC浸润程度”后的模型(AUC = 0.778)。然而，如图1(C)所示，去除“HCC微血管浸润”后的模型AUC (0.796)与全因素模型相同。

注：ROC曲线展示了基于多因素Logistic回归模型构建的预测模型对术后复发的判别效能，曲线下面积(AUC)如图所示。

Figure 1. ROC curve for predicting postoperative recurrence of hepatocellular carcinoma

图1. 预测肝细胞肝癌术后复发的ROC曲线

4. 讨论

本研究回顾性分析了143例经病理确诊并接受根治性切除的HCC患者，术后复发率为58.7%，与既往文献报道基本一致，提示术后复发仍是HCC患者生存的重要威胁[15] [17]。本文旨在探讨术后复发的临床及影像学预测因素，并构建相应的预测模型。研究结果显示，性别、年龄、肝炎类型、肝硬化背景、肿瘤形态、低密度晕环、门静脉期减退及非典型影像表现等指标在复发组与未复发组之间无显著差异，提示术后复发更多受肿瘤本身生物学特性及局部侵袭行为的驱动。进一步分析发现，术后复发与微血管浸润(MVI)、浸润程度、肿瘤直径、肿瘤内动脉增强、AFP水平、病灶单发多发及大血管侵犯均存在相关性，而多因素Logistic回归分析确认，微血管浸润、病灶单发多发及浸润程度为HCC术后复发的独立预测因素。

单因素分析结果显示，复发组患者在微血管浸润、浸润程度、肿瘤直径、肿瘤内动脉增强、病灶数目及大血管侵犯方面均显著高于未复发组，提示这些临床及影像学特征与术后复发密切相关。其中，微血管浸润和浸润程度反映了肿瘤的侵袭性及血行播散潜能，是早期复发的重要生物学基础[18] [19]。肿瘤直径增大及病灶数目增加通常提示肿瘤负荷更高、局部浸润及亚临床转移风险增大[20] [21]，而肿瘤内动脉增强和大血管侵犯则代表血管生成活跃及侵袭性强[22]，均可能促进术后残留病灶的进展与早期复发。

进一步的多因素Logistic回归分析明确了微血管浸润、浸润程度及病灶数目为HCC术后复发的独立预测因素。这些结果与既往研究在一定程度上相一致。已有多项研究证实，微血管浸润代表肿瘤细胞经血管微环境向周围组织甚至远处播散的生物学行为，是术后早期复发的公认高危因素之一[23] [24]。肿瘤的浸润程度不仅反映了其局部侵袭能力，也提示肿瘤潜在的转移风险，因而在多项风险预测模型中均被证明具有重要的独立预测价值[25]。此外，多发病灶可能反映多中心起源或肿瘤亚临床播散灶的存在，术后更易残留微小病变，提示更复杂的生物学行为和更高的复发风险[26]。这些因素共同构成了术后复发的高风险生物学背景，也解释了临床上部分患者即使接受根治性切除仍在短期内复发的现象。值得注意的是，本研究不仅通过多因素Logistic回归分析筛选了独立风险因素，还进一步构建了初始模型和对比模型，对各独立预测因素在整体模型中的贡献进行了定量评估。ROC曲线分析结果显示，全因素模型具有良好的区分能力(AUC = 0.796)，当分别去除各独立预测因子时，模型的预测性能均出现下降，提示这些因素在预测术后复发风险中具有重要作用，尤其是浸润程度和病灶数目，对模型判别效能的影响较大。尽管模型在内部验证中表现出较好的判别能力，但其泛化能力仍有待进一步检验。AUC接近0.8表明模型具有一定的区分度，但仍不足以支持其在临床决策中的直接应用，后续研究需在独立样本及多中心数据中进行外部验证，以确保结果的稳健性与可推广性。

与既往研究相比，本研究的创新主要体现在模型评估方法上。传统HCC复发预测模型往往停留于筛选独立变量并报告模型AUC，而本研究通过系统构建多个“去除单因素”的对比模型，定量揭示了不同变量对整体预测能力的贡献度。例如，去除病灶数目的模型AUC下降幅度最大，表明该指标在预测复发中的重要地位。这种分析方式为临床医生理解变量之间的相互作用和权重差异提供了新的视角，也为后续基于机器学习的模型优化提供了新的理论基础。

本研究亦存在若干局限性。首先，本研究为单中心回顾性设计，可能存在选择偏倚及信息偏倚；其次，样本量相对有限，可能降低模型的泛化能力；第三，术后随访时间较短(3个月CT复查)，尚不足以评估长期复发结局；此外，部分关键临床及病理变量(如手术切缘状态、肿瘤分化程度、Child-Pugh分级及HBV病毒载量等)因记录缺失未能纳入分析。虽然这些指标被认为与预后密切相关，但若强行纳入将导致样本量减少及潜在选择偏倚，因此在本研究中予以排除。未来研究应通过多中心、大样本、前瞻性研究设计，并结合多模态影像及分子标志物信息，对本模型进一步优化与验证。

综上所述，本研究结果提示，微血管浸润、病灶数量及浸润程度是HCC术后复发的主要独立预测因素。基于这三项指标建立的多因素模型可较好地识别高风险患者，为术后个体化管理提供有价值的参考。但模型的预测能力仍需通过前瞻性验证和多维数据整合进一步提升。

5. 结论

本研究回顾性分析显示，微血管浸润、病灶数量及浸润程度是HCC术后复发的独立预测因素。基于上述关键变量构建的多因素Logistic回归模型具备较好的预测效能，可用于术后复发风险的分层评估和个体化管理。临床上，结合模型结果对具备高风险特征的患者进行早期识别，并实施强化随访或辅助干预措施，可能在一定程度上降低复发风险并改善术后生存结局。

基金项目

本研究由安徽省高校科研项目(项目批准号：2023AH040377)和安徽医科大学第二附属医院临床培育计划(项目编号：2020LCZD18)资助。

NOTES

^*通讯作者。