中医药调控相关信号通路治疗自身免疫性甲状腺疾病的研究进展

Research Progress on Traditional Chinese Medicine Regulating Related Signaling Pathways in the Treatment of Autoimmune Thyroid Diseases

摘要: 自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune Thyroid Diseases, AITD)是一类涉及多种因素的复杂免疫性疾病，包括遗传易感性、环境因素、免疫系统障碍等。而中医药能够有效调节AITD发病相关的信号通路JAK/STAT、NLRP3/Caspase-1、NF-κB等，起到了减轻AITD患者的炎症反应和自身免疫损伤的作用，其在治疗过程中显示出多成分、多靶点的特点，为AITD的治疗提供了新的视角和方法。本文就中医药调控相关信号通路治疗AITD进行了综述，以期为今后的临床治疗和相关基础研究提供思路。

Abstract: Autoimmune thyroid diseases (AITD) are complex immune disorders involving multiple factors, including genetic susceptibility, environmental triggers, and immune system dysfunction. Traditional Chinese Medicine (TCM) can effectively regulate key signaling pathways implicated in AITD pathogenesis, such as JAK/STAT, NLRP3/Caspase-1, and NF-κB. By modulating these pathways, TCM alleviates inflammatory responses and autoimmune damage in AITD patients. TCM exhibits characteristics of being multicomponent and multitarget during its therapeutic action, offering novel perspectives and approaches for AITD treatment. This review summarizes the current research on TCM regulation of these relevant signaling pathways in the treatment of AITD, aiming to provide insights for future clinical management and related fundamental research.

1. 引言

自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune Thyroid Diseases, AITD)是一种免疫反应针对单器官抗原的器官特异性疾病[1]。其发病机制的中心环节在于自身免疫耐受的丧失，辅助性T细胞17 (T Helper Cell 17, Th17)活化和调节性T细胞(Regulatory T Cells, Tregs)衰减是导致自身免疫性疾病丧失自我耐受的两个关键机制[2]。有研究表明AITD是T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，主要包括Graves病(Graves’ Disease, GD)和桥本甲状腺炎(Hashimoto’s Thyroiditis, HT) [3] [4]。目前AITD的西医治疗手段虽然可以不同程度地起到治疗效果，但患者需要面临长期服药及高昂的检查费用，因此选用简、便、廉、验的中医药作为AITD的替代疗法具有切实意义[5]。中医学认为，AITD属于“瘿病”的范畴，其病性虚实夹杂，早期以肝郁气滞、血瘀痰凝等的实证为主，后期可见脾肾阳虚、心肝阴虚等虚损表现，其病机关键在于肝郁气滞、脾失健运、脾肾阳虚，病理因素在于气、痰、瘀三者合而为患。中医治疗根据病情阶段的不同分别采取疏肝解郁、活血化痰、温补脾肾、养阴柔肝的不同治疗原则。近些年来，国内外许多研究者开展了大量中医药治疗AITD的临床及基础实验研究，取得了诸多成果[6]。基于此，本文旨在中医药调控相关信号通路治疗AITD的作用机制为重点，从中医药干预相关信号通路治疗AITD进行了综述，为中医药临床治疗AITD提供参考。

2. AITD相关信号通路

2.1. Janus激酶/信号转导及转录激活因子(Janus Kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription, JAK/STAT)信号通路

E.S.P.等人[7]的一项研究表明促甲状腺激素受体(Thyroid-Stimulating Hormone Receptor, TSHR)信号通路参与了促甲状腺激素(Thyroid-Stimulating Hormone, TSH)对JAK1、JAK2和STAT3的激活，说明了JAK1、JAK2和STAT3与TSHR存在直接联系。GD的发生由于机体免疫系统产生了能够特异性识别TSHR的激活型抗体，这些抗体与TSHR结合后，模拟TSH的作用，导致甲状腺细胞持续激活，从而引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大[8]。而HT的特征是免疫系统产生了靶向TSHR的抑制性抗体，这些抗体与TSHR结合后，抑制甲状腺的功能，从而引起甲状腺功能减退[9]。TSHR信号通路对维持甲状腺细胞的正常生长和功能具有重要意义。因此TSHR信号通路与JAK/STAT信号通路相互作用，进而导致了AITD的发生。

中药干预JAK/STAT信号通路治疗AITD

白芍总苷(Total Glucosides of Paeony, TGP)是一种从白芍中提取的总苷类化合物，现代药理学研究发现，TGP不仅具有免疫调节、抗炎和保肝作用，还具有抑制细胞增殖等多种作用[10]。余欣然[11]等人实验发现TGP下调了JAK1、JAK2、STAT3、STAT5 mRNA蛋白表达而上调SOCS1 mRNA和蛋白表达，从而减轻AIT大鼠的甲状腺滤泡形态及淋巴浸润，对改善大鼠EAT具有显著作用，说明了TGP可以调控SOCS1表达进而抑制JAK/STAT信号通路活化，进而治疗AITD。

柴胡皂苷D (Saikosaponin D, SSd)，具有消炎、镇静、解热、抗氧化等功效[12]。Du等人[13]实验发现SSd显著上调了M2型巨噬细胞比例，降低M1/M2比值，减轻HT小鼠甲状腺组织中淋巴细胞浸润和INF-γ表达并降低血清中甲状腺自身抗体滴度，表明了SSd可作用于JAK-STAT等巨噬细胞极化相关信号通路并可针对IL-6、IL-10等多个靶点缓解AITD。

软坚消瘿颗粒(Ruanjian Xiaoying Granules, RJXYG)，RJXYG由白芍、当归、柴胡、白术、茯苓、海藻、昆布等中药组成，具有疏肝健脾，软坚散结的功效，主要用于肝郁脾虚型HT [14]。王琳等人[15]研究表明，RJXYG上调了SOCS1、SOCS3的表达水平，证明RJXYG可以调控JAK-STAT信号通路起到治疗AITD作用。

2.2. NOD样受体蛋白3 (NLRP3)/Caspase-1信号通路

NOD样受体(NLR)家族成员是一类含有富亮氨酸重复序列(Leucine-Rich Repeat, LRR)结构域的胞质模式识别受体，NLRP3是NLR家族中研究较为深入的成员之一，是天然免疫系统的重要组成部分[16]。NLRP3参与了炎症小体的形成和活化，介导Caspase-1活化和促炎细胞因子IL-18、IL-1β的分泌，以应对微生物感染和细胞损伤[17]。Guo [18]等人的一项临床研究发现AITD患者的甲状腺组织中几种炎症小体组分包括NLRP3和Caspase-1及其下游细胞因子IL-18和IL-1β的表达增加，表明AITD患者甲状腺组织中炎症小体的过度激活与人类AITD的发病机制相关。Ding [19]等人通过动物实验表明在实验性自身免疫性甲状腺炎(Experimental Autoimmune Thyroiditis, EAT)小鼠的甲状腺中，NLRP3炎症小体的激活显著增加，而通过抑制这种激活后可显著减轻甲状腺炎症过程及减少甲状腺内CD4⁺和CD8⁺ T细胞的浸润，还发现抑制这种激活不但能增强Treg细胞应答，同时还削弱了Th1和Th17细胞应答。因此表明抑制NLRP3炎症小体是AITD预防和治疗的可行途径。

中药干预NLRP3/Caspase-1信号通路治疗AITD

连翘提取物(Forsythia Suspensa Extract, FSE)在近些年的实验研究中表明FSE具备抗炎、抑菌以及中和活性氧自由基的特性[20]。连翘在中医学中具有清热解毒、消肿散结的功效。栗粟[21]等人发现FSE显著将NLRP3、ASC、cleaved-Caspase-1/pro-Caspase-1和cleaved-IL-1β/pro-IL-1β蛋白表达下调，另外发现FSE对EAT大鼠模型的甲状腺损伤具有改善作用，提示FSE可调控NLRP3/Caspase-1信号通路起到改善AITD的效果。

补中益气汤(Buzhongyiqi Decoction, BZYQD)出自李东垣，是一首经典的中药方剂，主要功效为补中益气、升阳举陷[22]。王智民[23]等人研究发现BZYQD下调了NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-18mRNA和蛋白表达，并能够改善EAT小鼠的滤泡上皮细胞结构，减轻淋巴细胞浸润及TPOAb、TGAb水平。说明BZYQD可调控NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路并抑制细胞焦亡，起到治疗AITD作用。

2.3. 核转录因子-κB (NF-κB)信号通路

NF-κB是由Rel蛋白家族成员组成的同源和异源二聚体，NF-κB蛋白有一个N端DNA结合和二聚化区域，称为Rel同源结构域(Rel Homology Domain, RHD)，包含一个核定位序列(Nuclear Localization Signal, NLS)，RHD允许它们进入细胞核，与特定的DNA位点结合，激活或抑制靶基因的转录，以实现特定的生物学结果[24]。TNF-α与NF-κB信号通路的双向调控，形成了一个正反馈循环，加剧了炎症反应[25]。祁岗[26]等人发现在AITD中NF-κB信号通路的异常激活与TNF-α之间存在密切的相互作用，这种双向调控关系形成了一个正反馈循环，导致NF-κB信号通路的持续激活。在这种状态下，启动了相关基因表达，促进炎症细胞的增殖和向甲状腺组织的浸润，推动AITD的发生和发展。

中药干预NF-κB信号通路治疗AITD

双氢青蒿素(Dihydroartemisinin, DHA)是从中草药青蒿中提取的一种天然产物，它是青蒿素的一种重要衍生物。DHA具有抗疟疾、抗炎、抗肿瘤和免疫调节等多种药理作用[27]。Liu [28]等人研究发现DHA可降低TGAb和TPOAb的水平，并能调节Th1/Th2的失衡状态，表明DHA通过抑制CXCL10与CXCR3的结合，从而抑制NF-κB下游信号通路，在AITD的治疗中发挥重要作用。

薯蓣皂苷的(Dioscin)是一种重要的天然类固醇皂苷，具有广泛的药理活性和治疗价值。它主要来源于薯蓣科植物山药，研究表明，薯蓣皂苷具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节等作用[29]。Zhang [30]等人研究发现，薯蓣皂苷调控大鼠甲状腺激素的表达，显著下调TGAb、TPOAb、TRAb的水平，减轻AITD的病理过程和炎症反应，表明了薯蓣皂苷通过对mTOR和TLR4/NF-κB信号通路的抑制起到改善AITD的作用。

益气化痰活血方(Yiqi Huatan Huoxue Recipe)为辽宁中医药大学附属第二医院的自拟方，由红参、黄芪、当归、莪术、半夏、浙贝母、生牡蛎、鳖甲组成，具有健脾益气、化痰活血的作用[31]。Zhao等人[32]研究表明其可以改善小鼠甲状腺结构破坏及淋巴细胞浸润情况，降低TGAb、TPOAb水平，并显著上调SRIT1、NF-κB p65、NLRP3、ASC、Caspase-1、GSDMD、IL-1β mRNA及蛋白表达水平，说明了益气化痰活血方能调控SIRT1、NF-κB去乙酰化和抑制NLRP3介导的细胞焦亡，以起到治疗AITD的作用。

3. 讨论

现有研究初步揭示了中医药通过调控JAK/STAT、NLRP3/Caspase-1、NF-κB等信号通路治疗AITD的潜力，但仍存在局限性。首先，大多数研究基于动物模型(如EAT大鼠、NOD.H-2h4小鼠)，缺乏临床实验，其结论应用于临床仍需谨慎。其次，中药复方(如软坚消瘿颗粒、益气化痰活血方)多为医院自拟方，制剂标准化程度低，难以实现多中心重复验证。此外，中药多成分、多靶点的特性导致其具体作用机制尚未完全明确。本文整理了中医药干预AITD相关信号通路的研究概况(见表1)：

Table 1. Research overview of TCM intervention in AITD-related signaling pathways

表1. 中医药干预AITD相关信号通路的研究概况

中药/复方	研究模型	剂量	主要发现	作用通路	证据等级
白芍总苷	EAT大鼠	50~100 mg/kg	下调JAK/STAT，上调SOCS1， 改善甲状腺结构	JAK/STAT	动物实验
柴胡皂苷D	HT小鼠	10 mg/kg	调节巨噬细胞极化，降低INF-γ、自身抗体	JAK/STAT, IL-6/10	动物实验
软坚消瘿颗粒	HT大鼠	6 g/kg	上调SOCS1/3，改善甲状腺结构	JAK/STAT	动物实验
连翘提取物	EAT大鼠	200 mg/kg	下调NLRP3/Caspase-1，改善甲状腺损伤	NLRP3/Caspase-1	动物实验
补中益气汤	AIT小鼠	10 g/kg	抑制细胞焦亡，改善滤泡结构	NLRP3/Caspase-1/GSDMD	动物实验
双氢青蒿素	AIT小鼠	50 mg/kg	抑制CXCL10/CXCR3/NF-κB，调节Th1/Th2平衡	NF-κB	动物实验
薯蓣皂苷	EAT大鼠	40 mg/kg	抑制mTOR/TLR4/NF-κB，减轻炎症反应	mTOR/TLR4/NF-κB	动物实验
益气化痰活血方	AIT小鼠	12 g/kg	调控SIRT1/NF-κB/NLRP3，抑制细胞焦亡	SIRT1/NF-κB/NLRP3	动物实验

值得注意的是，JAK/STAT、NF-κB与NLRP3信号通路并非孤立运作，而是存在密切的串扰。中医药可能通过关键节点(如SOCS1、SIRT1、GSDMD)实现多通路协同调控，形成“网络式”治疗效应。以益气化痰活血方为例，其同时作用于SIRT1/NF-κB/NLRP3轴，提示某些中药复方可能具备“多靶点、整体调节”的优势，值得进一步从系统药理学角度深入解析。

4. 临床转化挑战

基础实验研究取得显著进展，但是中医药治疗AITD的临床转化仍面临多重挑战。

4.1. 药代动力学与生物利用度

多数中药活性成分口服生物利用度低，体内代谢途径复杂，缺乏系统的药代动力学研究。例如，柴胡皂苷D虽有明确免疫调节作用，但其体内分布、代谢产物及靶组织暴露量尚未明确。未来需结合代谢组学、网络药理学等手段，预测并验证其药代特征与有效形态。

4.2. 质量控制与标准化

中药复方批次间成分差异大，严重影响疗效的可重复性。以软坚消瘿颗粒为例，其组成药材来源、提取工艺等若无统一标准，将导致实验与临床结果难以互证。因此，建立基于活性成分的质量控制体系，是实现中医药现代化与国际化的重要前提。

4.3. 临床研究证据不足

目前相关临床研究多为小样本、单中心观察性研究，缺乏随机双盲对照试验(RCT)支持。例如，补中益气汤、益气化痰活血方虽在动物实验中效果显著，却尚未开展大规模临床验证。建议后续开展多中心RCT，并结合影像学、免疫指标与中医证候积分，全面评估中医药疗效。

5. 小结与展望

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是一类涉及多种免疫机制和信号通路的复杂疾病，中医药在调控相关信号通路治疗AITD方面显示出独特的优势和潜力，中药单体或复方中的活性成分可通过作用于多个靶点和信号通路，能够有效地降低抗体、抗炎、抗甲状腺滤泡细胞凋亡，本文就中医药调控相关信号通路治疗AITD进行综述，为临床前新药的开发明确其药理机制，并在AIT治疗中筛选了有效的通路靶点。中药治疗AITD的多靶点策略显示了其独特的治疗优势，未来的研究需要进一步深入探讨中医药对AITD免疫调节作用的分子机制和信号通路，以期为AITD的综合治疗提供新的选择。

NOTES

^*通讯作者。