杞菊地黄汤加减联合西药治疗妊娠期高血压疾病的Meta分析

Meta-Analysis of Modified Qiju Dihuang Decoction Combined with Western Medicine in the Treatment of Hypertensive Disorders of Pregnancy

摘要: 目的：基于Meta分析评价杞菊地黄汤加减联合西药治疗妊娠期高血压疾病的有效性及安全性，为中医药治疗妊娠期高血压疾病提供循证医学依据。方法：通过电子及手工检索建库至2025年1月31日在中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane library发表的杞菊地黄汤加减联合西药治疗妊娠期高血压疾病的随机对照试验研究，纳入的文献按Cochrane系统评价方法，采用Review Manager 5.4.1及Stata/MP 18软件进行Meta分析。结果：最终共纳入24篇文献，合计2553例样本量，其中观察组1276例，对照组1277例。Meta分析结果显示：观察组比对照组更能提高治疗总有效率[OR = 3.19，95% CI (2.47, 4.11)，P < 0.00001]；降低治疗后收缩压水平[MD = −13.91, 95% CI (−16.88, −10.95), P < 0.00001]、治疗后舒张压水平[MD = −10.59, 95% CI (−13.13, −8.04), P < 0.00001]、治疗后24小时尿蛋白水平[SMD = −1.07, 95% CI (−1.37, −0.77), P < 0.00001]；减低胎盘早剥发生率[RR = 0.52, 95% CI (0.20, 1.32), P = 0.17]、剖宫产发生率[RR = 0.52, 95% CI (0.30, 0.93), P = 0.03]、产后出血发生率[RR = 0.28, 95% CI (0.12, 0.64), P = 0.002]、胎儿窘迫发生率[RR = 0.29, 95% CI (0.15, 0.58), P = 0.0005]、不良反应发生率[RD = −0.01, 95% CI (−0.04, 0.02), P = 0.53]。胎盘早剥、不良反应发生率的差异未见统计学意义。结论：杞菊地黄汤加减联合西药治疗妊娠期高血压疾病在提高治疗总有效率，降低血压水平、24 h尿蛋白水平，减低不良母婴结局方面优于单纯西医药治疗。但存在纳入文献的质量不高、部分结局指标具有较高的异质性、评价结果可能存在发表偏倚等因素，故证据可靠性仍需更多高质量、大样本的随机对照试验研究进一步验证。

Abstract: Objectives: To evaluate the effectiveness and safety of modified Qiju Dihuang Decoction combined with Western medicine in the treatment of Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP) by meta-analysis, and thus to provide evidence for clinical application. Methods: The China National Knowledge Infrastructure, Wanfang, VIP, PubMed, Embase and Cochrane Library databases were searched to collect the randomized controlled trial studies of modified Qiju Dihuang Decoction combined with Western medicine in the treatment of HDP from database establishment to January 31, 2025. The included literatures were assessed using the Cochrane system evaluation method, Review Manager 5.4.1 and Stata/MP 18 software programs were then used for meta-analysis. Results: A total of 24 studies were eventually enrolled, including 2553 patients, of which 1276 were in the experimental group and 1277 were in the control group. The results of meta-analysis were as follow: modified Qiju Dihuang Decoction combined with Western medicine is superior to Western medicine alone in improving the total effective rate of treatment [OR = 3.19, 95%CI (2.47, 4.11), P < 0.00001]; lowering the post-treatment systolic blood pressure [MD = −13.91, 95% CI (−16.88, −10.95), P < 0.00001], the post-treatment diastolic blood pressure [MD = −10.59, 95% CI (−13.13, −8.04), P < 0.00001], the post-treatment 24-hour urine protein level [SMD = −1.07, 95% CI (−1.37, −0.77), P < 0.00001]; and reducing the incidence of placental abruption [RR = 0.52, 95% CI (0.20, 1.32), P = 0.17], caesarean section [RR = 0.52, 95%CI (0.30, 0.93), P = 0.03], postpartum hemorrhage [RR = 0.28, 95% CI (0.12, 0.64), P = 0.002], fetal distress [RR = 0.29, 95% CI (0.15, 0.58), P = 0.0005], adverse reactions [RD = −0.01, 95% CI (−0.04, 0.02), P = 0.53]. Yet, the results aforementioned for the incidence of placental abruption and adverse reactions are statistically insignificant. Conclusion: Modified Qiju Dihuang Decoction combined with Western medicine is superior to Western medicine alone in improving the total effective rate of treatment, and reducing the blood pressure, 24 h urine protein level, and the incidence of adverse maternal and fetal outcomes in the treatment of HDP. However, the quality of the included studies is unsatisfactory, some of the indicators have a relatively high heterogeneity and the potential presence of publication bias. Thus, more high-quality and large-scale randomized controlled trial studies are needed to warrant the effects and safety of Qiju Dihuang Decoction in treating patients with HDP.

1. 引言

妊娠期高血压疾病(Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDP)为妊娠与血压升高并存的一组疾病，包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期、妊娠合并慢性高血压[1]。其发病率近年呈上升趋势，在我国高达9.4% [2]。

HDP的基本病理变化为血管内皮细胞受损及全身小血管痉攣[3]。临床表现以高血压、水肿、蛋白尿为特征，严重者可出现抽搐，甚者死于胎盘早剥、产后出血、HELLP症候群、弥漫性血管内凝血(Disseminated Intravascular Coagulation, DIC)、器官衰竭等危重症。HDP是导致孕产妇死亡的主要病因之一，全球死于HDP的孕产妇约占孕产妇死亡总数的10%~16% [4]；HDP也可导致胎儿宫内生长受限、胎儿窘迫、早产、死胎等，是严重威胁母婴的健康和生命的疾病。

因妊娠期的特殊性，使临床治疗和用药较为局限，故治疗难度相应增加。目前西医常规治疗主要通过降压、解痉、镇静等原则用药，以达到控制病情、延长孕周、保障母儿安全的目的，但有其局限性[5]。

HDP属于中医“子肿”、“子晕”、“子痫”的范畴，阴虚肝旺证为其主要证型之一[6]-[8]。患者或因素体阴虚，孕后精血聚于冲任以养胎，肝肾之阴益虚，阴不潜阳，肝阳偏亢，上扰清窍，导致HDP的发生。治则为滋阴补肾，平肝潜阳。杞菊地黄汤是中医治疗阴虚肝旺型HDP的常用方剂[9]-[11]，出自清代医家董西园编著的《医级宝鉴》。

研究显示杞菊地黄汤能降低血压水平、改善临床症状、减低不良妊娠结局等[10]-[12]。而中西医结合治疗HDP的优势在于：不但在上述诸方面优于单纯西医药治疗[13] [14]，还可减少不良反应和毒副作用[9]。本研究旨在通过Meta分析评价杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的疗效及安全性，为其临床治疗提供依据。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索策略

电子检索中国知网(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library中有关杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的中英文文献，并辅以手工检索以防漏检，时限均从各数据库建库至2025年1月31日。采用主题词与自由词相结合的方法检索，并根据不同的数据库调整相应的检索策略，中文检索词为“中西医”、“中医”、“中药”、“杞菊地黄”、“妊娠期高血压”、“妊娠高血压”、“妊高症”、“妊娠毒血症”、“子痫”、“随机对照”；英文检索词为“Integrated traditional Chinese and Western medicine”、“Integrated Chinese and Western medicine”、“Chinese medicine”、“TCM”、“Qiju Dihuang”、“Qijudihuang”、“Hypertensive disorders of pregnancy”、“Pregnancy-induced hypertension”、“Gestational hypertension”、“Preeclampsia”、“Randomized control trial”。

2.2. 文献纳入标准

(1) 研究对象：明确诊断为HDP的患者，年龄、疾病类型、病程不限；

(2) 研究类型：杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)，是否使用盲法、中英文文献、样本例数不限；

(3) 干预措施：观察组在对照组西医药常规治疗的基础上，加用口服杞菊地黄汤(枸杞子、菊花、熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮)为主方的加减方治疗，剂型(汤剂、丸剂)不限；对照组为西医药常规治疗。药物用法用量、给药方式、疗程不限；

(4) 组间均衡性：观察组和对照组的基线情况一致，经比较证实差异无统计学意义，组间均衡性佳，具有可比性；

(5) 结局指标：治疗总有效率、治疗后收缩压水平、治疗后舒张压水平、治疗后24小时(24 h)尿蛋白水平、不良母婴结局(胎盘早剥、剖宫产、产后出血、胎儿窘迫)发生率、不良反应发生率，纳入文献至少包括任一结局指标。

2.3. 文献排除标准

(1) 研究对象不符：不能明确诊断为HDP患者、HDP合并其他疾病或并发症、研究对象为动物的文献；

(2) 研究类型不符：非RCT，而内容为综述、队列研究、病案报告、病例研究、经验总结、理论探讨等的文献；

(3) 干预措施不符：杞菊地黄汤加减方不含“杞菊地黄汤”(枸杞子、菊花、熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮)中任一药物的临床试验。观察组的干预措施联合除杞菊地黄汤加减方外的其他中医治疗方法如其他的中药方剂、中医外治法(包括中药注射液)等的临床试验；

(4) 观察组和对照组的基线情况不一致，组间均衡性不佳，不具有可比性的临床试验；

(5) 结局指标不符：结局指标不明确、未包括结局指标中的任何一项的文献；

(6) RCT研究设计不严谨的文献；

(7) 统计学方法不当的文献；

(8) 数据有误或缺失的文献；

(9) 重复发表的文献(选取其中最新发表的1篇)；

(10) 无法获取全文的文献。

2.4. 文献筛选及资料提取

根据文献检索策略检索出所有已公开发表的相关文献，经Endnote 21软件查重，剔除重复文献。阅读所有剩余文献的题目及摘要，进行初筛。再对剩余文献进行全文阅读，按纳入和排除标准进行复筛，以判断最终是否纳入。对所有最终纳入的文献进行数据资料的提取，并将其录入Excel软件进行归纳和整理。

2.5. 文献质量评价

采用Cochrane协作网系统评价手册6.5版(2024年8月)提供的RCT偏倚风险评估工具，对最终纳入的文献作出偏倚风险评估，以对其质量进行评价[15]。偏倚风险评估工具的内容有7项：随机序列的产生(选择偏倚)、分配隐藏方案(选择偏倚)、对参与者和实施者施盲(实施偏倚)、对结局评价者施盲(测量偏倚)、结局数据的完整性(随访偏倚)、选择性报告(报告偏倚)、其他偏倚。根据评估标准对每项作出“低风险偏倚”、“高风险偏倚”、“不清楚风险偏倚”的评价。

2.6. 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Review Manager (RevMan) 5.4.1软件对研究数据进行Meta分析。合并效应量分析方面，当结局指标结果为二分类变量数据时，选用比值比(Odds Ratio, OR)、相对危险度(Relative Risk, RR)、危险度差值(Risk Difference, RD)；当结局指标结果为连续性变量数据时，则选用均数差值(Mean Difference, MD)或标准化均数差值(Standardized Mean Difference, SMD)，不同研究间测量单位不同时以SMD为效应指标。使用森林图展示Meta分析结果，各效应量均用95%可信区间(Confidence Interval, CI)表示，P < 0.05为差异具有统计学意义。

异质性检验方面，当检验结果为P > 0.10、I² ≤ 50%时，提示各研究间同质性较好，采用固定效应模型(Fixed Effect model, FE)进行Meta分析；当检验结果为P ≤ 0.10、I² > 50%时，提示各研究间异质性显著，采用亚组分析或敏感性分析进一步分析异质性来源，若仍无法显著降低异质性，则采用随机效应模型(Random Effect model, RE)进行Meta分析。

采用Stata/MP 18软件进行Meta回归分析，将效应值取对数作为因变量，可能为异质性来源的因素作为协变量，利用统计学差异性判定二者间有否明确的线性关系，回归系数P值表达差异是否具有统计学意义。当P < 0.05时，提示该协变量为异质性的显著影响因素；当P ≥ 0.05时，则提示该协变量不是异质性来源。

敏感性分析方面，对研究结果进行逐一剔除法，以评估其Meta分析结果的稳健性。通过逐一剔除入组的文献，剩余文献重新合并效应量，若其与原效应量相比，未发生明显变化，表明研究结果较为稳定；反之，若差异较大，则表明研究结果的稳定性较差。

发表偏倚分析方面，对纳入文献数量 ≥ 10篇的结局指标，采用RevMan 5.4.1软件绘制漏斗图，并采用Stata/MP 18软件进行Egger’s检验法。若漏斗图呈不对称状态，且Egger’s检验示P < 0.05，提示可能存在发表偏倚；若漏斗图示各散点介于漏斗图内两侧而左右基本呈对称状态，且Egger’s检验示P > 0.05，则提示发表偏倚不明显。

3. 结果

3.1. 文献搜索结果

在各中英文数据库包括中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library，通过制定的文献检索策略进行电子及手工检索后，得到相关文献共5523篇。经Endnote 21软件查重，剔除重复的482篇文献后，剩余文献5041篇。通过阅读文献题目及摘要进行初筛，排除文献4928篇，再进一步细阅剩余113篇文献的全文进行复筛。本研究最终纳入符合纳入及排除标准的RCT文献共24篇[16]-[39]，进行Meta分析。见图1。

Figure 1. PRISMA flow diagram

图1. PRISMA流程图

3.2. 纳入文献的基本特征与质量

3.2.1. 基本特征

纳入RCT文献共24篇进行Meta分析，均为中文期刊论文，发表时间从2014年至2023年，研究病例均为在中国进行的RCT研究。纳入文献的HDP的分类：8篇为妊娠期高血压疾病[18] [20]-[22] [30] [34] [38] [39]，8篇为妊娠期高血压[16] [17] [25]-[27] [33] [35] [36]，1篇为重度妊娠期高血压[19]，1篇为妊娠期高血压及子痫前期[28]，3篇为子痫前期[23] [24] [29]，1篇为早发型重度子痫前期[32]，2篇为重度子痫前期及子痫[31] [37]。总样本量为2553例，观察组1276例，对照组1277例。具体纳入文献的基本特征，见表1。

Table 1. The characteristics of included studies

表1. 纳入研究的基本特征

纳入 研究	样本量(n)	平均年龄($\overline{x}\pm s$ ，岁)		平均孕周($\overline{x}\pm s$ ，周)		初产妇/经产妇(n)		干预措施		疗程	结局指标
	T/C	T	C	T	C	T	C	T	C
胜德晶2022 [16]	30/30	26.75 ± 3.25	26.67 ± 3.26	32.27 ± 3.50	32.16 ± 3.54	16/14	18/12	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	14天	①②③
吴荧2023 [17]	50/50	29.50 ± 2.43	29.38 ± 2.78	—	—	—	—	C+杞菊地黄汤加减	西医常规治疗	14天	①②③④⑤⑨⑩㉜㉝
周新艳2018 [18]	50/50	25.22 ± 2.11	25.28 ± 2.41	28.11 ± 2.21	28.67 ± 2.18	29/21	30/20	C+杞菊地黄汤加减	西医常规治疗	14天	①④⑦⑧⑨㉚㉝
孟菲2022 [19]	43/43	30.07 ± 4.11	30.14 ± 4.05	31.01 ± 2.05	31.05 ± 2.01	30/13	31/12	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	7天	①⑰⑱⑲㉗㉘
杨东艳2016 [20]	42/42	28.8 ± 4.6	29.1 ± 4.3	35.1 ± 1.5	35.3 ± 1.6	27/15	28/14	C+杞菊地黄汤加减	西医常规治疗	14天	①②③④⑦⑧⑨⑩
杨艳旭2018 [21]	32/32	30.89 ± 5.57	30.12 ± 5.25	30.87 ± 5.67	30.34 ± 5.02	14/18	13/19	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	28天	①②③㉜
杨阳2015 [22]	51/51	—	—	—	—	—	—	C+杞菊地黄汤加味	硫酸镁	7天	②③⑤㉜
杨雁2020 [23]	37/37	29.64 ± 3.45	30.12 ± 3.22	33.76 ± 2.38	34.26 ± 2.05	25/12	26/11	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	至妊娠终止前1天	①②③⑥㉛
熊文丽2021 [24]	42/42	30.11 ± 3.29	29.61 ± 3.48	30.24 ± 2.17	29.78 ± 2.01	—	—	C+杞菊地黄汤加味	硫酸镁、拉贝洛尔	至妊娠终止前1天	①②③⑲㉑㉒㉔㉜
王珠玮2015 [25]	33/33	30.5 ± 2.4	30.9 ± 2.3	36.7 ± 1.1	36.9 ± 1.2	23/10	20/13	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	7天	①②③⑤⑫㉜㉝
王琨2022 [26]	150/150	27.82 ± 6.34	27.64 ± 6.13	31.90 ± 4.66	31.79 ± 4.56	117/33	122/28	C+杞菊地黄汤加减	拉贝洛尔	至分娩前	①②③⑬⑭⑮㉜㉝
董莹2019 [27]	51/51	30.65 ± 3.61	31.02 ± 3.58	28.14 ± 1.02	28.21 ± 1.01	27/24	28/23	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	28天	①②③㉝
许浪萍2018 [28]	76/78	29.28 ± 7.02	28.82 ± 6.59	33.18 ± 1.36	32.82 ± 1.25	—	—	C+杞菊地黄汤加味	硫酸镁、拉贝洛尔	至妊娠终止前1天	①②③⑪⑰⑱⑲⑳㉑㉒㉔㉛㉜
谢宁2021 [29]	45/45	28.78 ± 4.59	28.67 ± 4.52	28.73 ± 4.01	28.78 ± 4.03	29/16	28/17	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	28天	①②③⑯㉛㉜㉝
谭秀梅2019 [30]	50/50	31.4 ± 1.6	31.6 ± 1.8	36.9 ± 0.3	36.8 ± 0.5	—	—	C+杞菊地黄汤加味	硫酸镁	7天	①②③⑤⑥㉜㉝
赵书利2019 [31]	40/40	30.21 ± 6.95	29.15 ± 7.21	—	—	35/5	32/8	C+杞菊地黄丸加味	西医常规治疗	15天	①⑥㉛㉝
郭瑞新2015 [32]	40/39	—	—	—	—	—	—	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	至终止妊娠前	④⑥⑬㉓㉕㉖㉙㉜
郭金凤2017 [33]	70/70	29.6 ± 1.8	31.1 ± 2.4	35.6 ± 1.2	35.8 ± 1.1	42/28	42/28	C+杞菊地黄汤加减	西医常规治疗	7天	①
钟敏林2016 [34]	91/91	25.78 ± 2.01	26.48 ± 1.98	28.78 ± 2.49	29.56 ± 2.02	68/23	65/26	C+杞菊地黄汤加减	硫酸镁	14天	①②③⑤⑦⑧㉜
陈武忠2018 [35]	87/87	28.4 ± 4.5	27.6 ± 4.1	32.4 ± 2.3	32.7 ± 2.1	62/25	61/26	C+杞菊地黄汤加味	硫酸镁、硝苯地平	7天	①②③⑥㉜㉝
陈丽虹2014 [36]	60/60	26.7 ± 5.1	27.6 ± 6.3	30.8 ± 3.0	30.3 ± 3.1	51/9	48/12	C+杞菊地黄汤加味	西医常规治疗	7天	①㉜㉝
陆岩2020 [37]	41/41	28.7 ± 2.1	28.5 ± 2.3	35.6 ± 1.5	35.8 ± 1.4	—	—	C+杞菊地黄丸加味	硫酸镁、拉贝洛尔	至妊娠终止前1天	②③㉜
顾燕2015 [38]	23/23	—	—	—	—	—	—	C+杞菊地黄汤加味	硫酸镁	7天	①②③㉜
马耐娟2020 [39]	42/42	28.54 ± 1.29	28.56 ± 1.35	33.33 ± 1.28	33.23 ± 1.32	—	—	C+杞菊地黄汤加减	拉贝洛尔	7天	②③

注：T为观察组；C为对照组；$\overline{x}$ 为平均值；s为标准偏差；—为未提及。① 总有效率；② 收缩压(SBP)；③ 舒张压(DBP)；④ 平均动脉压(MAP)；⑤ 心率；⑥ 24 h尿蛋白水平；⑦ 血肌酐(Cr)水平；⑧ 血尿素氮素(BUN)水平；⑨ 尿微量清蛋白(MA)含量；⑩ 尿β2-微球蛋白(MG)含量；⑪ 血清胱抑素C (CysC)水平；⑫ 血液流变学变化(血浆黏度、全血黏度、红细胞压积)；⑬ 胎儿脐动脉血流收缩末期峰值/舒张末期峰值(S/D比值)；⑭ 胎儿脐动脉血流阻力指数(RI)；⑮ 胎儿脐动脉血流搏动指数(PI)；⑯ 血清可溶性fms样酪胺酸激酶-1/胎盘生长因子(sFlt-1/PIGF)水平；⑰ 血清内皮素-1 (ET-1)水平；⑱ 一氧化氮(NO))水平；⑲ 血管性血友病因子(vWF)水平；⑳ 神经肽Y (NPY)水平；㉑ 同型半胱氨酸(Hcy)水平；㉒ 血清白细胞介素-6 (IL-6)水平；㉓ 血清白细胞介素-10 (IL-10)水平；㉔ 血清肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平；㉕ 血清干扰素-γ (IFN-γ)水平；㉖ IFN-γ/IL-10水平；㉗氧化应激指标(丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化脂质(LPO)水平)；㉘ 血清微小核糖核酸-206 (miR-206)、GATA结合蛋白3 (GATA-3)水平；㉙ 孕周延长时间；㉚ 疾病好转时间；㉛ 中医症候积分；㉜ 不良母婴结局发生率；㉝ 不良反应发生率。

3.2.2. 诊断、纳入和排除标准

纳入文献共24篇。西医诊断标准方面：1篇参照《妇产科学(第2版)》[31]，2篇参照《妇产科学(第6版)》[20] [25]，1篇参照《妇产科学(第7版)》[32]，2篇参照《妇产科学(第8版)》[21] [29]，3篇参照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2012)》[30] [35] [36]，8篇参照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》[16] [17] [19] [23] [24] [26]-[28]，7 篇未表明标准的来源[18] [22] [33] [34] [37]-[39]。

中医诊断标准方面，7篇提及中医诊断的文献：1篇参照《中医妇产科学》[32]，2篇参照《中医妇科常见病诊疗指南》[28] [29]，2篇参照《中医病症诊断疗效标准》[26] [27]，2篇未表明标准的来源[23] [24]；当中5篇提及中医辨证为阴虚肝旺证[23] [24] [26] [28] [32]。

16篇文献有明确的纳入和排除标准[16] [17] [19]-[21] [23] [25]-[32] [35] [36]，另3篇仅有纳入标准[24] [33] [38]，1篇仅有排除标准[22]，4篇未提及纳排标准[18] [34] [37] [39]。

3.2.3. 组间基线的均匀性

纳入的24篇文献的作者均表示组间基线均匀性的比较无显著性差异，组间基线均匀，具有可比性。其中21篇具体陈述了各组患者的人口社会学特征、病情等基本情况[16]-[21] [23]-[31] [33]-[37] [39]，另外3篇未列明具体的基线数据资料[22] [32] [38]。

3.2.4. 随机化、分配隐匿与盲法的运用

纳入文献共 24篇，14篇采用随机数字表法[16] [17] [19] [21] [24]-[29] [33] [35]-[37]，7篇提及随机分组但未具体描述随机的产生方式[20] [22] [30]-[32] [34] [38]，其余3篇表示依照治疗方法不同分组[18] [23] [39]。

纳入的24篇文献均未描述分配隐匿方法、盲法的运用。

3.2.5. 干预措施

纳入的24篇文献中，各文献的观察组和对照组的西医药治疗一致，而观察组的干预措施均为在对照组西医药治疗的基础上加用口服杞菊地黄汤加减方治疗。24篇文献对杞菊地黄汤加减方的剂型、药物组成、药量、汤剂煎服方法、疗程等均作完整描述。其中15篇为杞菊地黄汤加味[16] [19] [21]-[25] [27]-[30] [32] [35] [36] [38]，7篇为杞菊地黄汤加减[17] [18] [20] [26] [33] [34] [39]；2篇为杞菊地黄丸加味，但此“杞菊地黄丸”仅为方剂名称，具体实为水煎煮的中药汤剂[31] [37]。

对照组的干预措施均为单纯西医药治疗，24篇文献均对西药的生产厂家、药品规格、剂型、予药方式、用法用量、疗程等作完整描述。其中14篇为西医常规治疗[16]-[21] [23] [25] [27] [29] [31]-[33] [36]，3篇为硫酸镁、拉贝洛尔[24] [28] [37]，1篇为硫酸镁、硝苯地平[35]，4篇为硫酸镁[22] [30] [34] [38]，2篇为拉贝洛尔[26] [39]。

疗程方面：9篇文献为7天[19] [22] [25] [30] [33] [35] [36] [38] [39]，5篇为14天[16]-[18] [20] [34]，1篇为15天[31]，3篇为 28天[21] [27] [29]，4篇为治疗至妊娠终止前1天[23] [24] [28] [37]，1篇为治疗至终止妊娠前[32]，1篇为至分娩前[26]。

3.2.6. 结局指标

主要评估总有效率、血压水平、肾功能及血清学指标、不良母婴结局发生率、不良反应发生率等。24篇文献均按照试验研究设计报告了所有结局指标，且均无数据缺失或错误。

3.2.7. 退出、失访与脱落病例的记录和分析

纳入的24篇文献中，有2篇存在病例脱落的现象，但未报道脱落原因，无后续补充病例[28] [32]。

3.2.8. 统计学分析

纳入文献共24篇，均有事前确定的统计学分析方法。

3.2.9. 质量评价

(1) 随机序列的产生(选择偏倚)：纳入文献共24篇，14篇采用随机数字表法[16] [17] [19] [21] [24]-[29] [33] [35]-[37]，评为“低风险”。7篇提及随机分组但未具体描述随机的产生方式[20] [22] [30]-[32] [34] [38]，评为“不清楚风险”。3篇表示依照治疗方法不同分组[18] [23] [39]，评为“高风险”。

(2) 分配隐藏方案(选择偏倚)：纳入的24篇文献均未描述分配隐匿方法的运用，均评为“不清楚风险”。

(3) 对参与者和实施者施盲(实施偏倚)：纳入的24篇文献均未描述盲法的运用，均评为“不清楚风险”。

(4) 对结局评价者施盲(测量偏倚)：纳入的24篇文献均未描述盲法的运用，均评为“不清楚风险”。

(5) 结局数据的完整性(随访偏倚)：纳入文献共24篇，22篇文献结果数据完整，评为“低风险”。有2篇文献存在病例脱落的现象，但未报道脱落原因[28] [32]，评为“不清楚风险”。

(6) 选择性报告(报告偏倚)：纳入的24篇文献均完成报告所有预定的结局指标，均评为“低风险”。

(7) 其他偏倚：24篇文献均未知是否仍存在其他偏倚，故评为“不清楚风险”。

总体而言，纳入的24篇文献的偏倚风险评价未知因素较多，故偏倚风险较大。见图2、图3。

Figure 2. Risk of bias graph

图2. 纳入文献偏倚风险比例图

Figure 3. Risk of bias summary

图3. 纳入文献偏倚风险分布汇总图

4. Meta分析结果

4.1. 治疗总有效率

21篇文献对比了两组的治疗总有效率，共计2290例。异质性检验显示各研究间同质性良好(P = 0.63, I² = 0%)，选用固定效应模型分析。合并后Meta分析结果显示观察组的总有效率高于对照组，差异具有统计学意义[OR = 3.19, 95%CI (2.47, 4.11), P < 0.00001]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的总有效率优于单纯西医药治疗。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。见图4。

Figure 4. Meta-analysis forest plot of the total effective rate of treatment

图4. 治疗总有效率Meta分析森林图

4.2. 治疗后血压水平

4.2.1. 治疗后收缩压水平

18篇文献对比了两组的治疗后收缩压水平，共计1948例。异质性检验显示各研究间具有高度异质性(P < 0.00001, I² = 92%)，选用随机效应模型分析。合并后Meta分析结果显示观察组治疗后收缩压水平低于对照组，差异具有统计学意义[MD = −13.91, 95% CI (−16.88, −10.95), P < 0.00001]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP较单纯西医药治疗更能降低收缩压水平。亚组分析后，7天组、28天组、至妊娠终止前1天/至分娩前组的异质性有所降低，但其中7天组、28天组的异质性仍较高。亚组分析结果显示各组无论疗程长短，杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP在降低收缩压水平方面均比单纯西医药治疗更具优势，差异具有统计学意义(均P < 0.05)。而4个亚组的MD相差较大，差异具有统计学意义(P = 0.0008, I² = 82.2%)。见图5。将亚组分析中的分组元素(疗程)作为协变量行Meta回归分析，得出P值 = 0.024，差异具有统计学意义，说明异质性部分源于疗程长短，但同时还有其他影响因素。见图6。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后发现无法显著降低异质性，合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。

Figure 5. Meta-analysis forest plot of the post-treatment systolic blood pressure

图5. 治疗后收缩压水平Meta分析森林图

Figure 6. Meta-regression

图6. Meta回归分析

4.2.2. 治疗后舒张压水平

18篇文献对比了两组的治疗后舒张压水平，共计1948例。异质性检验显示各研究间具有高度异质性(P < 0.00001, I² = 95%)，选用随机效应模型分析。合并后Meta分析结果显示观察组治疗后舒张压水平低于对照组，差异具有统计学意义[MD = −10.59, 95% CI (−13.13, −8.04), P < 0.00001]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP较单纯西医药治疗更能降低舒张压水平。亚组分析后，7天组、28天组、至妊娠终止前1天/至分娩前组的异质性有所降低，但其中7天组、至妊娠终止前1天/至分娩前组的异质性仍较高。亚组分析结果显示各组无论疗程长短，杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP在降低收缩压水平方面均比单纯西医药治疗更具优势，除14天组外，差异具有统计学意义(均P < 0.05)。而4个亚组的MD相差较大，差异具有统计学意义(P = 0.0005, I² = 82.9%)。见图7。将亚组分析中的分组元素(疗程)作为协变量行Meta回归分析，得出P值 = 0.105，差异无统计学意义。见图8。说明疗程长短对异质性无显著影响，此处的异质性可能由其他因素导致。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后发现无法显著降低异质性，合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。

Figure 7. Meta-analysis forest plot of the post-treatment diastolic blood pressure

图7. 治疗后舒张压水平Meta分析森林图

Figure 8. Meta-regression

图8. Meta回归分析

4.3. 治疗后24 h尿蛋白水平

5篇文献对比了两组的治疗后24 h尿蛋白水平，共计507例。异质性检验显示各研究间的异质性较高(P = 0.04, I² = 59%)，故选用随机效应模型分析。结果显示观察组治疗后24 h尿蛋白水平低于对照组，差异具有统计学意义[SMD = −1.07, 95% CI (−1.37, −0.77), P < 0.00001]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP较单纯西医药治疗更能减低24 h尿蛋白水平。见图9。各研究间异质性较高，但由于每个亚组包含的研究少，故未行亚组分析。对入组研究进行敏感性分析，通过逐一剔除法发现“郭瑞新2015”这篇文献数据敏感性高，异质性较大。若将其剔除后剩余文献的总体异质性有所下降(P = 0.12, I² = 48%)，选用固定效应模型合并效应量，结果显示观察组治疗后24 h尿蛋白水平低于对照组，差异具有统计学意义[SMD = −1.15, 95% CI (−1.36, −0.94), P < 0.00001]。此可能与其观察组杞菊地黄汤加味方中具体中药加味的方式与其余文献不一等因素有关，其为固定方，而其余文献采用随证加味。敏感性分析提示研究结果的稳定性较差。

Figure 9. Meta-analysis forest plot of the post-treatment 24h urine protein level

图9. 治疗后24 h尿蛋白水平Meta分析森林图

4.4. 不良母婴结局

4.4.1. 胎盘早剥发生率

5篇文献对比了两组的胎盘早剥发生率，共计581例。异质性检验显示各研究间同质性良好(P = 0.93, I² = 0%)，选用固定效应模型分析。结果显示观察组的胎盘早剥发生率低于对照组，但差异无统计学意义 [RR = 0.52, 95% CI (0.20, 1.32), P = 0.17]。见图10。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。

Figure 10. Meta-analysis forest plot of the placental abruption incidence rate

图10. 胎盘早剥发生率Meta分析森林图

4.4.2. 剖宫产发生率

7篇文献对比了两组的剖宫产发生率，共计1022例。异质性检验显示各研究间具有高度异质性(P < 0.00001, I² = 90%)，故选用随机效应模型分析。结果显示观察组剖宫产发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR = 0.52, 95% CI (0.30, 0.93), P = 0.03]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP在减低剖宫产发生率方面优于单纯西医药治疗。亚组分析后，7天组、14天组的同质性良好。亚组分析结果显示各组无论疗程长短，杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP较单纯西医药治疗更能减低剖宫产发生率，7天组、14天组的差异具有统计学意义(均P < 0.05)。而3个亚组的RR相差较大，但差异无统计学意义(P = 0.60, I² = 0%)。见图11。将亚组分析中的分组元素(疗程)作为协变量行Meta回归分析，得出P值 = 0.212，差异无统计学意义。见图12。说明疗程长短对异质性无显著影响，此处的异质性可能由其他因素导致。对入组研究进行敏感性分析，通过逐一剔除法发现“许浪萍2018”这篇文献，数据敏感性高，异质性较大。若将其剔除后剩余文献的总体异质性显著下降(P = 0.76, I² = 0%)，选用固定效应模型合并效应量。结果显示观察组剖宫产发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR = 0.47, 95% CI (0.37, 0.60), P < 0.00001]。敏感性分析提示研究结果的稳定性较差。

Figure 11. Meta-analysis forest plot of the caesarean section incidence rate

图11. 剖宫产发生率Meta分析森林图

Figure 12. Meta-regression

图12. Meta回归分析

4.4.3. 产后出血发生率

5篇文献对比了两组的产后出血发生率，共计566例。异质性检验显示各研究间同质性良好(P = 0.66, I² = 0%)，选用固定效应模型分析。结果显示观察组的产后出血发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR = 0.28, 95% CI (0.12, 0.64), P = 0.002]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP在减低产后出血发生率方面优于单纯西医药治疗。见图13。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。

Figure 13. Meta-analysis forest plot of the postpartum hemorrhage incidence rate

图13. 产后出血发生率Meta分析森林图

4.4.4. 胎儿窘迫发生率

5篇文献对比了两组的胎儿窘迫发生率，共计689例。异质性检验显示各研究间同质性良好(P = 0.82, I² = 0%)，选用固定效应模型分析。结果显示观察组的胎儿窘迫发生率低于对照组，差异具有统计学意义[RR = 0.29, 95% CI (0.15, 0.58), P = 0.0005]，提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP在减低胎儿窘迫发生率方面优于单纯西医药治疗。见图14。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。

Figure 14. Meta-analysis forest plot of the fetal distress incidence rate

图14. 胎儿窘迫发生率Meta分析森林图

4.5. 不良反应发生率

10篇文献对比了两组的不良反应发生率，但其中一篇只列明了各种不良反应及并发症的出现概率，而无观察组和对照组各组分别发生不良反应的总人数[17]，故最终只纳入9篇文献作分析，共计1132例。异质性检验显示各研究间同质性良好(P = 0.87, I2 = 0%)，选用固定效应模型分析。结果显示观察组的不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义[RD = −0.01, 95% CI (−0.04, 0.02), P = 0.53]。见图15。对入组研究进行敏感性分析，逐一剔除文献后合并结果未有明显改变，提示分析结果较为稳定。

Figure 15. Meta-analysis forest plot of the adverse reaction incidence rate

图15. 不良反应发生率Meta分析森林图

4.6. 发表偏倚分析

治疗总有效率、治疗后收缩压水平、治疗后舒张压水平的漏斗图均显示两侧散点呈偏态分布且过于分散，为不对称状态；且Egger’s检验结果表明治疗总有效率、治疗后收缩压水平、治疗后舒张压水平的P值分别为P < 0.001、P = 0.012、P = 0.028，P值均 < 0.05，故均提示纳入研究可能存在发表偏倚。见图16~18。

Figure 16. Funnel plot of the total effective rate of treatment

图16. 治疗总有效率的漏斗图

Figure 17. Funnel plot of the post-treatment systolic blood pressure

图17. 治疗后收缩压水平的漏斗图

Figure 18. Funnel plot of the post-treatment diastolic blood pressure

图18. 治疗后舒张压水平的漏斗图

5. 讨论

5.1. Meta分析结果讨论

本研究共纳入24篇RCT文献，通过Meta分析比较杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的有效性及安全性。研究结果显示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP在提高治疗总有效率，降低收缩压、舒张压、24 h尿蛋白水平，减低不良母婴结局(包括胎盘早剥、剖宫产、产后出血、胎儿窘迫)、不良反应发生率方面均优于单纯西医药治疗。惟胎盘早剥、不良反应发生率的差异未见统计学意义。部分结局指标亦具有较高的异质性，评价结果可能存在发表偏倚。

5.1.1. HDP的病因病机及结局

HDP的发病存在多因素、多机制、多通路的致病性质[40]，但其病因及发病机制至今尚未完全阐明，目前主要学说为滋养细胞浸润异常、免疫因素、血管内皮细胞受损、遗传因素、营养缺乏等。现就目前研究结果，对各HDP相关临床表现的病机分述如下：

有学者提出的“两阶段”学说是目前较为公认的HDP的发病机制：第一阶段为胎盘浅着床及子宫螺旋动脉重铸障碍。HDP患者绒毛外滋养细胞的浸润能力受损，造成胎盘浅着床，且子宫螺旋小动脉重铸的深度仅达蜕膜层，子宫螺旋小动脉的重铸不足使其管径为正常妊娠的1/2，血管阻力因而增大，胎盘血流灌注量减少。胎盘缺血缺氧，引发胎盘氧化应激和炎症反应，从而释放多种胎盘因子。第二阶段为胎盘因子进入母体血液循环，激活全身炎症反应，导致血管内皮细胞损伤，全身小动脉痉攣，血压继而升高，并可引起一系列多样化的临床表现[41]-[43]。

HDP可累及全身各系统，其中以肾损伤最常见，也是最先出现的[44] [45]。HDP患者肾脏小动脉痉攣使肾血流灌注下降，肾小球滤过率降低，内皮细胞受损，基底细胞膜破损，滤孔增大，且血管通透性增加，血浆蛋白从而大量渗漏，导致24 h尿蛋白水平升高[44] [46]。

HDP是产科的危重症，可致不良母婴结局。多项研究发现HDP与胎盘早剥密切相关，妊娠期血压的升高增加了胎盘早剥的风险[47]-[50]。胎盘早剥是妊娠20周之后，正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部从子宫壁剥离。其发病率约为0.46%~2.1% [51] [52]，而HDP患者发生胎盘早剥的几率约为普通孕妇的5倍[53] [54]。病机为HDP患者宫底蜕膜螺旋小动脉痉攣，出现粥样硬化病变，远端毛细血管坏死、破裂和出血，血流至底蜕膜层与胎盘之间，聚集成胎盘后血肿，使胎盘与子宫壁分离而致。而胎盘早剥可致产后出血、休克、DIC等[52]-[55]；还使胎盘灌注不足，引起胎儿生长受限、胎儿窘迫、胎死宫内等不良妊娠结局，增加母婴围产期的死亡率[55]。

HDP是导致产后出血的独立危险因素之一[56]，荟萃分析指出HDP患者为产后出血的高危人群，发病风险显著高于正常孕妇[57] [58]。产后出血为胎儿娩出后24小时内产妇出血量超过500毫升。虽然现有关HDP引致产后出血的发病机制的研究尚不充分，但目前有研究指出凝血功能障碍、宫缩无力是导致HDP患者产后出血的重要原因[59] [60]。凝血功能障碍方面，HDP患者血管内皮细胞受损、免疫功能异常，均使其体内凝血–纤溶系统失衡，诱发产后出血[61]-[63]。宫缩无力方面，HDP患者血管内皮细胞损伤，全身小动脉痉攣，子宫螺旋小动脉灌注不足，子宫长期处于慢性缺氧的状态，使其缩宫素受体减少，故在分娩过程中，HDP患者的子宫肌肉因而对缩宫素的反应性降低，导致产后子宫肌张力减退，宫缩乏力，继而引致产后出血[64]。此外，如前所述，HDP常见的不良妊娠结局之一为胎盘早剥，其亦可继而引发产后出血[65]，此因剥离面的血窦难以迅速闭合，故增加了产后出血的风险[66]。

HDP患者全身小血管痉攣，胎盘灌注不足，胎盘缺血缺氧，导致胎儿窘迫[67] [68]。胎儿窘迫在HDP不良妊娠结局中的发生率约为17%~18% [67] [69]。

5.1.2. HDP的西医诊疗

西医常规治疗的基本原则为休息镇静、积极降压、预防抽搐及其复发、有指征地利尿及纠正低蛋白血症、密切监测母胎情况以预防和及时治疗严重并发症、适时终止妊娠，并治疗相关的基础疾病[40] [70] [71]，但有局限性[5] [72] [73]。

妊娠期较为安全的常用口服降压药首选拉贝洛尔、硝苯地平，但有支气管气喘征、心传导阻滞未安装起搏器、慢性心力衰竭等病史的孕妇禁用拉贝洛尔；而硝苯地平起效快、降压幅度大，但可引起心跳加快、头痛等不良反应[40] [70]。

硫酸镁是治疗子痫、预防抽搐复发的一线药物[40]。硫酸镁能抑制中枢系统，使骨骼肌松弛而解痉；还能阻止钙离子内流，以舒张外周血管平滑肌，使血管扩张，降低血压[74]。但有研究显示硫酸镁单一使用的降压效果不理想，需与其他药物联合使用，而且可致恶心、呕吐、心慌等副作用，其安全范围还较小，治疗和中毒剂量非常接近，故需慎用[75]-[77]。

子痫前期孕妇经积极治疗后，若出现母儿状况无改善，或病情持续进展，或达到一定孕周，则应考虑终止妊娠，而剖宫产术是迅速终止妊娠的手段[40]。

5.1.3. 中医药治疗HDP的优势及药理学认识

中医药治疗HDP具有多成分、多靶点、多通路的特点[9]。杞菊地黄汤中的枸杞子滋补肝肾，菊花疏风清热、平肝明目；熟地黄滋阴补血、益肾填精，山茱萸滋肾益肝、涩精固脱，山药健脾益肾，三药配伍能滋补肝脾肾三阴；泽泻利水渗湿泄浊，茯苓健脾淡渗利湿，牡丹皮清肝泻火凉血，三药合用能泄湿浊、清虚火，全方共奏补肝益肾，滋阴潜阳之效。

多项现代药理研究均表示杞菊地黄汤在治疗HDP中能发挥：(1) 抗炎、调节机体免疫、抗氧化；(2) 修复和保护血管内皮细胞、缓解血管痉攣；(3) 降压；(4) 减轻肾损伤、降低尿蛋白水平；(5) 改善循环、促进胎盘血供等作用，以缓解HDP临床症状、改善不良妊娠结局。现就杞菊地黄汤的作用分述如下：

1) 抗炎、调节机体免疫、抗氧化

辅助性T细胞(helper T cell, Th cell)中的Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等具有免疫杀伤作用的细胞因子，可损伤胎盘组织，抑制胚胎的生长发育；而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等具有免疫保护作用的细胞因子，可抑制Th1型免疫应答，减少炎症反应，增强母胎免疫耐受能力[11] [24] [29]。正常妊娠时，孕妇体内存在的Th2细胞偏倚现象起保护作用以维持妊娠。

但HDP患者存在Th1/Th2细胞因子免疫失衡的状态，不但可致子宫螺旋小动脉重铸障碍，且促炎细胞因子会上调炎症反应[11] [24] [32] [78]。此外，HDP患者体内SOD等抗氧化酶的含量和活性下降，而MDA、LPO等过氧化产物大量生成，导致氧化应激失衡[79]。这些因素均可损伤血管内皮细胞，引发HDP。

杞菊地黄汤中的枸杞子、菊花、熟地黄含有如枸杞多糖、类黄酮、熟地黄多糖、梓醇等成分，有助抗炎、降低炎性因子水平、清除氧自由基；山茱萸所含的山茱萸多醣可抗炎和调节免疫；山药也含有多种可调节免疫的活性成分[19] [24]。

研究发现在HDP患者中，观察组经杞菊地黄汤加减联合西药治疗后：血清IFN-γ、TNF-α水平下降，且低于西医药治疗的对照组，而血清IL-4、IL-10水平上升，且高于对照组，差异均具有统计学意义(P < 0.05) [11] [24] [28] [32]；体内的SOD水平有所提升，MDA、LPO水平有所降低，且均优于单纯西医药治疗，差异具有统计学意义(P < 0.05) [19]。结果显示杞菊地黄汤有抗炎、调节机体免疫、抗氧化的作用，可纠正HDP患者体内的炎症反应、免疫失衡、氧化应激失衡的状态。

2) 修复和保护血管内皮细胞、缓解血管痉攣

血管内皮细胞分泌血管收缩因子ET和血管舒张因子NO，而vWF经血管内皮细胞合成，此三者均参与了血管内皮功能的调节[19] [28]。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)可刺激血管内皮细胞增殖、促进血管生成，故能修复受损的血管内皮[29] [78] [80]。但当炎症、缺氧等因素影响血管时，血管内皮细胞可释放sFlt-1，sFlt-1与VEGF结合以阻断VEGF的生物活性，从而抑制血管内皮修复[29] [80] [81]。此外，由于孕妇对叶酸及维生素B12的生理需求大增，故易出现叶酸及维生素B12缺乏，引起Hcy向蛋氨酸转化障碍，形成高Hcy血症，而Hcy分子具有高度反应性，自身氧化生成氧自由基和过氧化物，亦会损伤血管内皮细胞及其功能[28] [80]。

HDP患者体内血管内皮细胞受损，血管舒缩因子失衡，ET-1分泌增加、NO分泌减少；vWF、sFlt-1、Hcy水平升高；而VEGF表达下调，均能加剧损伤内皮细胞，导致全身小动脉痉攣，血压升高[19] [24] [28] [29] [31] [78] [80]-[82]。

杞菊地黄汤中的枸杞子、菊花、熟地黄等含有多种抗炎、促修复成分，有助修复和保护受损的血管内皮细胞；牡丹皮中含有的丹皮酚、丹皮酚磺酸钠等成分有助扩张血管[18]。

多项研究发现在HDP患者中，观察组经杞菊地黄汤加减联合西药治疗后，体内的NO、VEGF水平升高，而ET-1、vWF、sFlt-1、Hcy水平降低，且均优于西医药治疗的对照组，差异具有统计学意义(P < 0.05) [19] [24] [28] [29]。结果表明杞菊地黄汤能有效修复并保护血管内皮细胞，调节内皮功能，以缓解血管痉攣。

3) 降压

综上，杞菊地黄汤通过抗炎、调节机体免疫、抗氧化作用，纠正HDP患者体内的炎症反应、免疫失衡、氧化应激失衡的状态，从而减少其对血管内皮细胞的损伤，并能修复及保护血管内皮细胞，改善血管内皮功能，缓解小动脉痉攣，舒张动脉血管，减低血管外周阻力，从而降低血压。

纳入本研究中且以收缩压和舒张压水平变化为结局指标的RCT文献共18篇，各RCT研究的结果均分别显示在HDP患者中，观察组经杞菊地黄汤加减联合西药治疗后，血压有所下降，且下降程度较西医药治疗的对照组显著，差异具有统计学意义(P < 0.05) [16] [17] [20]-[30] [34] [35] [37]-[39]。而本Meta分析的结果亦表示在HDP患者中，以杞菊地黄汤加减联合西药治疗的观察组，在降低收缩压和舒张压水平方面优于单纯西医药治疗，差异具有统计学意义(P < 0.05)。

4) 减轻肾损伤、降低尿蛋白水平

尿MA、尿β2-MG、CysC是反映早期肾功能损伤的指标，而Cr、BUN在肾功能严重损伤时才有显著变化[28] [83]。HDP还常累及肾脏致患者的24 h尿蛋白水平升高。

杞菊地黄汤可缓解肾脏小动脉痉攣，并修复受损的内皮细胞，调节肾脏血管内皮功能，减轻肾损伤，改善肾功能，故有助降低与肾损伤相关的肾功能指标、尿蛋白的水平[20] [28] [84]。

多项研究表示杞菊地黄汤加减联合西药能降低HDP患者的尿MA [17] [18] [20]、尿β2-MG [17] [20]、CysC [28]、Cr [18] [34]、BUN [18] [20] [34]等水平，且各项指标水平的下降程度优于单纯西医药治疗，差异均具有统计学意义(P < 0.05)。纳入本研究中且以24 h尿蛋白水平变化为结局指标的RCT文献共5篇，各RCT研究的结果均显示经杞菊地黄汤加减联合西药治疗后，观察组HDP患者的24 h尿蛋白水平均有下降，且下降幅度较西医药治疗的对照组大，差异具有统计学意义(P < 0.05) [23] [30]-[32] [35]。而本Meta分析的结果亦显示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP，在降低24 h尿蛋白水平方面优于单纯西医药治疗，差异具有统计学意义(P < 0.05)。

5) 改善循环、促进胎盘血供

正常妊娠时，随着孕周增加，血流速度会增大呈低阻高流状态，表现为子宫动脉血流动力学参数水平逐渐降低，使胎盘血流灌注增加，以满足胎儿生长发育的需求[85]-[87]。但HDP患者由于胎盘浅着床和子宫螺旋小动脉重铸不足，加之血管内皮细胞受损，动脉痉攣等，使胎盘血流灌注量下降，胎盘缺血缺氧，影响胎儿的生长发育，最终可引起胎儿窘迫，甚至围产儿死亡等不良妊娠结局[26] [85]-[90]。

HDP患者的子宫动脉血流动力学参数[搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、收缩末期峰值/舒张末期峰值(S/D比值)] [86] [87] [89]、胎盘动脉血流动力学参数[胎盘脐动脉血流PI、RI、S/D比值][85] [89]-[91]的水平高于正常孕妇，且其水平随病情程度增加而逐渐升高；而胎盘动脉血流动力学参数[时间平均流速] [85] [90]、胎盘血流灌注参数[胎盘血管化指数、血流指数、血管化血流指数] [86] [87] [89] [91]的水平低于正常孕妇，且其水平随病情程度增加而逐渐降低，这些参数均为反映子宫胎盘血供的重要指标。

杞菊地黄汤可改善循环，促进胎盘血供，增加胎盘血流灌注，改善子宫环境，为胎盘着床稳定、胎儿发育提供良好的条件，从而降低不良妊娠结局[92]-[94]。

研究发现在HDP患者中，观察组经杞菊地黄汤加减联合西药治疗后，胎盘脐动脉血流PI、RI、S/D比值的水平均有所下降，且低于西医药治疗的对照组[26] [32]，其中一项研究的差异具有统计学意义(P < 0.05) [26]；不良妊娠结局方面，观察组的胎儿生长受限、胎儿窘迫、早产、剖宫产、新生儿窒息的发生率也均低于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.05) [26] [32]。

6) 中西医结合治疗的协同作用

本Meta研究结果提示杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的疗效优于单纯西医药治疗。但目前应用杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP时，有关杞菊地黄汤中各中药的成分及其功效、各中药配伍应用的协同作用、中药和西药各成分结合使用的协同作用等的研究尚较少，故中西医结合治疗的具体作用机制仍有待更多现代药理的研究。

5.2. 临床意义

HDP可严重威胁母婴健康及生命安全，因妊娠期的特殊性，加之目前尚未完全明确其病因病机，使西医处于对症治疗的阶段，而部分治疗方法及其疗效仍存在争议，药物的不良反应和毒副作用也较大，可累及靶器官，并增加不良妊娠结局的风险[5] [72] [73]。在西医药常规治疗的基础上加用杞菊地黄汤加减方，可发挥中医药的特色和优势，更能改善临床症状，提升临床疗效，降低并发症、不良妊娠结局的发生率，还能减低不良反应及毒副作用[11] [19] [25] [92]。中西医结合治疗可共奏增效减毒的协同效应，为临床治疗HDP提供新思路。

5.3. 局限性

通过本次研究发现相关的文献大多缺乏严谨的研究方案设计、严格的质量控制标准，使本研究存在一定的局限性，从而影响研究结果的可靠性、可比性。

部分纳入的文献未描述具体的随机分组方法，全部文献均未明确分配隐匿方法、盲法的运用，故存在较高的偏倚风险，纳入文献的质量不高。今后的RCT应有更严谨的研究方案设计。

部分纳入的文献无明确的诊断标准、诊断标准依据、纳入标准、排除标准，且样本数量相对较少，这些因素均影响本研究结果的可靠性及可比性。此外，中医强调辨证论治，本研究只有5篇文献提及中医证型为阴虚肝旺证[23] [24] [26] [28] [32]，惟大部分所纳入研究的诊断及纳入标准未考虑具体的中医证型，中医药治疗若未能方证结合，可影响临床疗效。因此研究文献应有严格的质量控制标准，需采用国际或国家公认的中西医诊断标准，列明其依据，按研究需要详细列明纳入及排除标准，严格按照纳排标准收治病例，并提供研究试验前样本含量的估算，以确保研究的质和量，为临床提供客观可靠的证据。

本研究的结局指标结果存在一定的异质性。中药方剂的具体药物加减、药量等不一致；西药的生产厂家、剂型、药品规格、用法用量、给药方式等不一致；疗程长短不同，病情轻重程度不一致等因素，可使各入组研究间的异质性较高，影响研究结果的可靠性和可比性。

作为临床研究，超过半数纳入的文献未提及不良反应发生率，故难以评估治疗的临床安全性。建议结局指标中应包括不良反应发生率，并详细报告不良反应的具体症状及例数，以利于对临床治疗的安全性作出评价。

6. 结论

杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的疗效优于单纯西医药治疗。惟存在纳入文献质量不高、试验设计存在不足、部分结局指标具有较高的异质性、评价结果可能存在发表偏倚等因素，故需对此结论需持审慎态度。展望今后国内外能严格按照RCT的研究标准，进一步开展多中心、大样本、高质量且符合中医特色的临床研究，为杞菊地黄汤加减联合西药治疗HDP的临床有效性和安全性提供更客观可靠的证据支持。

NOTES

^*并列通讯作者。