1. 引言
自纳米脂质体被发现以来，其磷脂双分子层结构带来的生物膜同源性、优异生物降解性及双向负载能力，使其成为载体领域研究热点[1]。但传统脂质体存在两大核心瓶颈：一是循环半衰期短，静脉注射后易被肝脾网状内皮系统(RES)快速清除，靶组织富集不足；二是靶向特异性差，易引发正常组织毒副作用。为破解上述问题，PEG化等表面修饰技术推动了长循环纳米脂质体的发展，其构建的水化层可显著延长循环时间，再结合靶向配体偶联形成“长循环–靶向”一体化系统，实现“长效滞留 + 精准定位”协同[2]。
2020年后，该领域涌现出放射性催化元件集成、智能响应调控、多活性成分共负载及超声辅助递送等技术突破，同时在应用场景上拓展至食品、化妆品等领域[3]。例如，姜黄素长循环纳米脂质体在生殖损伤防护中展现显著效果，为功能载体的多领域应用提供范例；叶酸修饰载体对乳腺癌细胞摄取率较传统脂质体提升2.1倍，循环半衰期延长至12小时以上；逆向蒸发–超声微波协同技术制备的原花青素纳米脂质体，包封率高达94.84%，抗氧化活性显著增强；氧化魔芋葡甘聚糖包覆技术可有效提升原花青素纳米脂质体的储存稳定性；纳米脂质体在抗皱化妆品中应用时，可使活性成分透皮吸收率提升，皱纹改善率达35%以上。
2. 长循环纳米脂质体靶向递送系统的概述及作用机制
2.1. 系统概述
长循环纳米脂质体靶向递送系统是经表面功能化修饰改良的新型脂质基载体，核心是在传统脂质体生物相容性优良、亲疏水成分双向负载优势基础上，通过定向修饰赋予“长效体内滞留”与“精准靶部位富集”双重性能，同时拓展出活性成分稳定保护、缓释控释等附加功能，实现活性成分从“非特异性分布”到“精准高效递送”的跨越。其设计逻辑直指传统脂质体两大瓶颈：针对循环短问题，通过亲水性修饰延长滞留；针对靶向差问题，通过被动/主动识别提升选择性；针对活性成分不稳定问题，通过包覆、协同制备等技术强化保护[4]。
该系统关键理化特征明确：100~300 nm“黄金粒径”可适配不同应用场景的递送需求(如药物靶向、食品成分稳定)；表面修饰是功能核心，PEG化是长循环成熟路径，叶酸等配体偶联实现主动靶向，多糖包覆可增强稳定性；制备技术呈现多元化创新，如任红涛等2025年采用逆向蒸发–超声微波协同技术制备原花青素纳米脂质体，通过工艺优化使包封率提升至94.84%，粒径均一性显著改善[5]；林守燕等通过Box-Behnken响应面法优化氧化魔芋葡甘聚糖包覆工艺，使原花青素纳米脂质体包封率达61.76%，Zeta电位绝对值达43.17 mV，稳定性显著提升[6]；何仕勇2024年在化妆品用脂质体制备中，通过粒径控制(50~100 nm)与包封率优化(85%)，实现抗皱成分高效递送[7]；吴金姗等采用薄膜分散–超声法结合BGTPP修饰制备类胡萝卜素线粒体靶向脂质体，为食品活性成分精准递送提供方案[8]；李西波等采用薄膜水合–高压均质法构建花椒精油纳米脂质体，通过工艺优化实现88.7% ± 1.2%的高包封率[9]；唐青林2025年通过酰胺化与酯化反应合成DSPE-CIT-PEG pH响应修饰剂，结合加热搅拌–超声法制备姜黄素涂层脂质体，聚合物外壳使包封率提升至87.44%，显著高于普通脂质体[10]；值得关注的是，超临界流体技术在磁性纳米脂质体制备中展现独特优势，如张好等2024年报道的快速膨胀法(RESS)和超临界抗溶剂法(SAS)，以超临界二氧化碳为介质，可制备粒度分布窄、无有机溶剂残留的核壳型磁性脂质体[11]；而中药复方脂质体制备中，唐佳梅等2025年采用薄膜分散法结合星点设计–效应面法优化芦荟大黄素–川芎嗪脂质体制备工艺，明确成膜温度、超纯水用量及溶剂用量为关键影响因素，最终实现包封率与稳定性双提升[12]。
值得注意的是，载体负载的活性成分特性对递送效果至关重要，如柚皮素(NGN)水溶性差(仅46 ± 6 μg/mL)、口服生物利用度低(5.81%)，通过纳米脂质体制备后，其溶解度与体内富集量显著提升；近年创新技术进一步拓展了系统功能，如于少轩2024年研发共包埋姜黄素与谷胱甘肽的脂质体，突破单一成分负载局限。数据显示，该系统较传统脂质体循环半衰期延长3~5倍，靶组织富集量提升2~8倍，活性成分保存率提升30%以上(见表1)。
Table 1. Comparison of properties of several common liposomes with different surface modifications
表1. 几种常见不同表面修饰脂质体性能的比较
脂质体修饰材料 |
制备方法 |
延长循环 |
增强稳定性 |
生物相容性 |
经济成本 |
PEG |
薄膜法 超声法 |
大大增加了循环系统滞留时间，是普通脂质体的10多倍 |
立体结构稳定 |
好 |
比较经济 |
壳聚糖 |
薄膜法 |
显著延长体内循环时间 |
浓度提高稳定性加大，
分子质量高，体粒径更小 |
良好 |
经济 |
透明质酸 |
薄膜法 |
增加体内循环时间 |
不太稳定 |
优良 |
偏贵 |
蛋白质 |
薄膜法 |
增加体内循环时间 |
不太稳定 |
优良 |
贵 |
2.2. 长循环机制：RES规避与体内滞留调控
系统递送效能的核心基础是长循环机制，即通过表面修饰介导网状内皮系统(RES)规避，延长体内滞留时间。其中PEG化修饰应用最广泛，其机制为PEG链在脂质体表面形成5~10 nm稳定水化层，通过氢键网络构建物理屏障：一方面阻碍血浆中调理素、补体等识别蛋白吸附，减少RES细胞识别信号；另一方面降低载体与RES细胞表面疏水结合概率，抑制吞噬。
实验数据充分验证该机制：Jebali 2020年制备的PEG化开心果油脂质体，肝脾富集量较未修饰组降低42%，循环半衰期从2.5小时延长至12.2小时；Bakeer 2025年研究的姜黄素长循环脂质体，通过PEG化修饰实现12小时以上循环半衰期，为生殖组织富集创造条件；Pakdaman Goli2021年的PEG化复合脂质体循环半衰期达14小时，显著提升肿瘤部位药物浓度。
此外，脂质体载体自身的成分特性也可辅助长循环效果，如陈都等2024年研究发现，纳米脂质体载体(不含药物)本身具有一定的抗炎活性，可协同药物发挥作用，间接延长体内有效作用时间[13]。
天然多糖修饰可实现“长循环 + 稳定性增强”双重功能，如林守燕等2025年采用氧化魔芋葡甘聚糖包覆的原花青素脂质体，循环时间较未修饰组延长35%；南剑2025年在藏红花酸脂质体制备中调整磷脂与胆固醇比例至3:1，使膜稳定性提升，循环时间较常规配方延长27% [14]。
2.3. 靶向机制：被动富集与主动识别协同及载体协同活性
靶向机制通过“被动富集 + 主动识别”协同实现精准定位，同时部分载体自身具备生物活性，可与负载成分协同增效，大幅提升靶部位作用效果。被动靶向依赖病变组织高通透性和滞留效应(EPR效应)：肿瘤、炎症部位血管内皮间隙达200~1000 nm，100~300 nm脂质体可穿透血管壁滞留；在食品或化妆品应用中，被动靶向表现为载体在特定组织(如皮肤角质层)的滞留与缓释。何仕勇2024年报道，纳米脂质体在抗皱化妆品中可使活性成分透皮吸收率提升至60%以上，在皮肤真皮层形成长效富集。
主动靶向通过配体–受体特异性结合实现精准识别：乳腺癌高表达叶酸受体，叶酸偶联后摄取率达78.2%；线粒体靶向领域，β-葡聚糖和三苯基溴化膦复合物(BGTPP)修饰的脂质体可借助三苯基膦的线粒体靶向特性，实现类胡萝卜素向细胞线粒体的特异性富集。辅助技术可强化靶向穿透，贾小超2024年采用超声靶向微泡破坏(UTMD)技术，使卵巢癌细胞脂质体摄取率提升3.2倍。智能响应型载体进一步优化释药精准度，如pH响应型脂质体在肿瘤酸性微环境(pH 5.0~6.5)中快速释药；唐青林2025年研发的DSPE-CIT-PEG涂层姜黄素脂质体展现双阶段pH响应特性：pH 6.6 (肿瘤微环境)下24 h内爆发释放后持续控释，5 d累计释放近100%，而pH 7.4 (正常体液)下5 d仅释放61%，实现肿瘤部位精准释药[15]。
载体自身协同活性是近年发现的重要机制：陈都等2024年研究证实，机制研究还揭示效能调控通路：Bakeer 2025年证实姜黄素脂质体在睾丸富集后，通过激活Nrf2/SOD与PI3K/AKT/mTOR通路实现损伤修复；林守燕等2025年报道，氧化魔芋葡甘聚糖包覆的原花青素纳米脂质体，通过增强载体稳定性，使原花青素在体内的抗氧化通路持续激活；陈都等2024年发现，柚皮素纳米脂质体通过下调MMP-2和MCP-1表达，减少巨噬细胞浸润与弹性蛋白降解，从而抑制腹主动脉瘤进展。同时，纳米脂质体载体(不含柚皮素)本身可抑制LPS诱导的巨噬细胞M1极化，与柚皮素协同作用后，对腹主动脉瘤的抑制效果显著增强，较单一药物组提升40%以上[16]。
3. 长循环纳米脂质体靶向递送系统的应用研究进展
3.1. 肿瘤靶向治疗的应用
肿瘤治疗是长循环纳米脂质体靶向递送系统目前最成熟的应用场景，核心价值在于“增效减毒”。针对顺铂、吉西他滨等化疗药物及柚皮素等天然活性成分的固有缺陷，长循环靶向脂质体可通过优化药代动力学特性提升治疗效能。
Pakdaman Goli团队构建的叶酸-PEG-磁性荧光复合纳米脂质体，同步负载顺铂与吉西他滨，在A549肺癌与MCF-7乳腺癌细胞模型中，两种药物的IC50分别降至4.2 μM和8.7 μM，显著低于游离药物组；对MCF-7细胞的凋亡诱导率达81.65%，较游离药物组提升32%。动物实验中，肿瘤体积缩小率达68.5%，小鼠体重下降幅度仅5.2% [17]。磁性纳米脂质体的磁靶向与热疗协同效应进一步提升肿瘤治疗效能，张好等2024年研究证实，包裹Fe3O4纳米颗粒的磁性脂质体在交变磁场(AMF)作用下，可靶向聚集于肿瘤部位并产生局部热效应，使肿瘤组织温度升高至42˚C~45˚C，诱导癌细胞凋亡；若同步负载伊马替尼等化疗药物，AMF可同时促进药物快速释放，体外实验显示癌细胞活力较单独用药组下降40%以上[18]。
对于天然活性成分，陈都等2024年制备的柚皮素纳米脂质体(NGN-NL)，通过优化磷脂与柚皮素比例至9:1，使包封率超90%。体内实验显示，25 mg/kg剂量的NGN-NL隔日腹腔注射，可完全抑制弹性蛋白酶诱导的小鼠腹主动脉瘤发生(发生率0/6)，与50 mg/kg游离柚皮素效果相当，且能显著改善主动脉结构完整性、减少弹性蛋白降解与巨噬细胞浸润[19]。姜黄素作为广谱抗癌天然成分，其智能脂质体制备取得突破：唐青林2025年采用DSPE-CIT-PEG涂层修饰，制备的姜黄素脂质体粒径 < 1 μm，Zeta电位−34.2~−49.1 mV，包封率达87.44%，较普通脂质体提升16.1%；细胞实验证实其可通过pH响应释药增强癌细胞选择性杀伤，为癌症治疗提供新型智能载体[20]。中药活性成分的脂质体递送也取得进展，唐佳梅等2025年以芦荟大黄素(AE)和川芎嗪(TMP)为模型药物，采用薄膜分散法结合星点设计–效应面法优化制备工艺，确定最佳配方为AE与TMP各1 mg、大豆卵磷脂30 mg、胆固醇10 mg，以三氯甲烷–甲醇(4:1)为溶剂，45˚C成膜、35˚C水化，所得脂质体粒径(146 ± 18) nm，PDI 16.8 ± 3.2，有效改善了两种中药成分溶解度差、生物利用度低的问题，体外实验显示其对肿瘤细胞增殖具有显著抑制作用[21]。
联合辅助技术可提升深部肿瘤递送效果，贾小超等采用UTMD技术辅助奥拉帕利长循环脂质体递送，使卵巢癌细胞(SKOV3)摄取率提升3.2倍，凋亡率达72.3%，且无明显肝肾功能损伤[22]。
3.2. 慢性病干预的应用
在慢性病干预领域，长循环纳米脂质体的靶向富集特性可提升局部药物浓度，降低全身副作用，尤其适用于炎症性血管疾病、酒精性肝损伤等。
腹主动脉瘤作为严重的炎症性血管疾病，其病理特征为基质金属蛋白酶(MMPs)升高、弹性蛋白降解及炎症反应。陈都等2024年的研究证实，柚皮素纳米脂质体可通过抑制巨噬细胞M1极化，下调MMP-2和MCP-1表达，减少血管壁炎症损伤，从而抑制动脉瘤进展。体内实验中，NGN-NL组小鼠腹主动脉直径扩张率显著降低，主动脉结构完整性得到有效保护[23]。
酒精性肝损伤方面，南剑等2025年采用乙醇注入法制备藏红花酸纳米脂质体，经TEM表征呈球状结构，粒径76.29 ± 0.20 nm，PDI 0.28 ± 0.03，Zeta电位−41.23 ± 3.80 mV，包封率55.63% ± 1.61%。动物实验显示，该脂质体使藏红花酸在肝脏富集量较游离药物提升52%，高剂量组(20 mg/kg)可显著提高小鼠肝脏乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)活性，加速酒精代谢；同时降低血清乳酸脱氢酶(LDH)活性，减少器官损伤，肝组织病理切片显示炎症浸润与脂滴积累明显减轻。其机制除激活Nrf2/HO-1抗氧化通路、抑制NF-κB炎症通路外，还通过提升酒精代谢关键酶活性直接改善肝损伤[24]。此外，在骨骼系统慢性病干预中，山奈酚等天然活性成分通过Wnt/β-catenin信号通路调节骨细胞合成代谢的机制已明确，将其制备为长循环纳米脂质体后，可靶向富集于骨组织，提升局部药物浓度，为骨质疏松等疾病提供精准干预思路，相关体外实验显示骨细胞增殖活性较游离药物组提升30%以上[25]。
3.3. 生殖系统防护的应用
环境中的内分泌干扰物(EDCs)可对生殖系统造成持续性损伤，长循环纳米脂质体通过靶向递送抗氧化或抗炎活性成分，提供精准防护策略。Carigga Gutierrez等2024年开发的疏水金纳米簇修饰放射性催化脂质体，虽主要用于肿瘤治疗，但其表面修饰构建的长效滞留体系为生殖系统靶向递送提供了技术参考，该脂质体通过特殊修饰实现12小时以上循环半衰期，为活性成分在生殖器官富集创造条件[26]；鲁疆2023年采用Box-Behnken响应面法优化的贝母素乙纳米脂质体，包封率达92.3%，其高稳定性工艺设计思路可直接用于生殖防护用活性成分的稳定负载，减少活性成分在递送过程中的降解[27]。
具体防护实践中，活性成分的精准递送成效显著：以邻苯二甲酸酯类EDCs所致生殖损伤为例，该类物质的代谢物可直接影响女性子宫内膜厚度等生殖系统关键指标，对生殖健康构成潜在威胁；采用姜黄素长循环纳米脂质体干预后，通过靶向富集于生殖组织，激活抗氧化通路与细胞修复通路，可使受损组织的功能恢复率提升至85%以上，凋亡相关基因表达下调40%；原花青素长循环脂质体则通过清除生殖组织内过量活性氧(ROS清除率达62.3%)，抑制异常细胞增殖，有效拮抗EDCs的雌激素样干扰效应[28]。
载体的靶向修饰进一步强化防护精准度，如针对睾丸组织的特异性修饰脂质体，可使活性成分在睾丸组织的富集量较普通脂质体提升2.3倍，显著提升对男性生殖系统的防护效能；针对女性子宫内膜的靶向载体，则能减少活性成分对其他组织的非特异性影响。
原花青素等食品活性成分具有抗氧化、抗炎等功效，但化学性质不稳定、生物利用度低，长循环纳米脂质体可有效破解这一困境。
3.4. 食品活性成分稳定递送的应用
吴金姗等以大豆卵磷脂和胆固醇为原料，采用薄膜分散–超声法制备类胡萝卜素纳米脂质体，通过酯化反应制备β-葡聚糖和三苯基溴化膦复合物(BGTPP)修饰载体(BGTPP@Lipo)，优化后磷脂与胆固醇质量比4:1的制剂粒径131.96 nm，模拟胃肠消化中类胡萝卜素释放率 < 40%，显著低于游离成分(>80%)，且可特异性聚集于细胞线粒体，生物利用度较游离成分提升3.2倍[29]；李西波等采用薄膜水合–高压均质法构建花椒精油纳米脂质体(ZBEO-NL)，以蛋黄卵磷脂与胆固醇为壁材，包封率达88.7% ± 1.2%，水合粒径161.69 ± 2.4 nm，Zeta电位−32.12 ± 0.8 mV，热分解温度延迟至435.6˚C，4˚C储存14天包封率仅下降8.2%，对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抑菌圈直径较游离精油分别提升14.3%和17.4%，解决了花椒精油易挥发、稳定性差的行业痛点[30]。
于少轩2024年研发的共包埋姜黄素与谷胱甘肽的纳米脂质体，采用协同制备工艺使两种成分包封率均达87%以上，体外模拟消化实验显示4小时累计释放率达75%，且两种成分可协同增强抗氧化活性，DPPH清除率较单一成分脂质体提升25% [31]；唐佳梅等以芦荟大黄素和川芎嗪为模型成分，采用薄膜分散法结合星点设计–效应面法优化制备复方脂质体，确定最佳工艺参数后，制剂粒径(146 ± 18) nm，PDI 16.8 ± 3.2，有效改善了中药源性食品活性成分溶解度差的问题[32]。
3.5. 化妆品抗皱护肤的应用
针对传统抗皱化妆品活性成分渗透率低、稳定性差的问题，纳米脂质体通过包封活性成分，可提升其皮肤渗透性与稳定性，增强抗皱功效。
何仕勇2024年报道，纳米脂质体在抗皱化妆品中应用时，粒径控制在50~100 nm、包封率达85%时，可高效包封水溶性和脂溶性抗皱成分(如重组人表皮生长因子、植物提取物)。临床试验显示，含该纳米脂质体的抗皱产品连续使用8周，皱纹改善率达35%，皮肤弹性改善率28%，受试者满意度85%。其核心作用机制在于：纳米脂质体的磷脂双分子层与皮肤角质层脂质结构高度同源，可降低透皮阻力促进吸收；同时在角质层形成缓释库，维持活性成分局部浓度稳定[33]。
天然活性成分与纳米脂质体的结合更具优势，淫羊藿苷作为典型植物活性成分，其含量测定方法已形成成熟体系，且野生与栽培品种的形态特征及有效成分含量存在显著差异，巫山淫羊藿等主流品种的质量评价标准也已建立。经纳米脂质体包封后，淫羊藿苷的皮肤递送效率显著提升，透皮吸收率较游离成分提升2.5倍，且脂质体的包覆作用可有效平衡不同来源(野生/栽培)淫羊藿苷的活性稳定性；与生物科技融合后功效进一步放大，将纳米脂质体与基因工程重组蛋白复配制成的抗皱精华，连续使用8周皱纹改善率提升至58%，皮肤弹性改善率45%，受试者满意度达95%。纳米脂质体不仅能保护重组蛋白免受化妆品配方中防腐剂、香精的破坏，还可通过透皮增效作用，协同促进皮肤胶原蛋白合成，形成“保护–递送–增效”的完整功效链路[34]。
4. 多功能长循环纳米脂质体不同应用领域比较与产业提升方向
长循环纳米脂质体靶向递送系统借助表面功能化修饰与制备工艺创新，有效破解传统脂质体循环滞留短、靶向精准度不足及活性成分保护效能薄弱等核心应用瓶颈。制备技术层面，逆向蒸发–超声微波协同、天然多糖包覆等新型工艺与Box-Behnken响应面法等优化工具的结合应用，实现了载体包封效率、循环半衰期及储存稳定性的协同提升，为该系统从实验室研发向产业化转化构建了关键工艺基础。
作用机制研究领域，已明确聚乙二醇化等表面修饰介导的网状内皮系统规避原理、高通透性与滞留效应(EPR效应)及配体–受体特异性结合的靶向调控逻辑，同时发现载体自身生物活性与负载成分的协同增效机制。该系统凭借“长效滞留–精准递送–活性保护”的核心优势展现多方面应用价值：肿瘤治疗场景中实现治疗效能提升与毒副作用降低的协同；慢性病干预领域可靶向富集病变器官以强化局部疗效；生殖系统防护中能精准递送活性成分拮抗外源毒性损伤；食品领域显著改善活性成分的稳定性与生物利用度；化妆品领域则通过增强功效成分透皮吸收与缓释能力提升护肤效能。
该系统产业化进程的三大核心瓶颈：规模化生产方面，传统批次式工艺的均一性控制难度大且存在有机溶剂残留风险，而微流控等连续化技术的成本居高不下，多糖包覆、多成分共负载等复杂工艺的标准化程度有待提升；效能调控方面，血脑屏障、血睾屏障等生物屏障的穿透效率不足，食品加工中的极端环境及化妆品配方中的复配成分易破坏载体结构稳定性；长期安全性方面，聚乙二醇修饰可能引发机体免疫应答，天然包覆材料的体内代谢路径尚未完全明确。
未来研究需要聚焦的三大方向：智能载体设计方面，开发pH、温度、酶响应型长循环载体，适配不同应用场景的微环境特征以实现“靶向富集–按需释药”的精准调控；成本控制方面，挖掘植物源磷脂、天然多糖等低成本原料替代合成高分子，优化复合制备工艺以降低规模化生产能耗；跨域融合方面，推动“医药–食品–化妆品”交叉领域的产品创新，开发兼具多重功效的活性成分递送系统，同时探索与基因治疗、免疫治疗等前沿技术的融合应用以拓展难治性疾病治疗场景。
5. 结语
脂质体作为一种有效的药物输送系统，可用于包封水溶性和脂溶性药物，具有延长药物体内循环时间，提高脂溶性药物稳定性和生物利用度，降低药物毒性等优势。通过对脂质体表面进行特定修饰得到长循环脂质体，可克服传统脂质体的不足，实现体内药物长循环和细胞高摄取率。长循环纳米脂质体已在肿瘤靶向治疗、内分泌干扰物(EDCs)生殖损伤防护、慢性病干预、食品活性成分递送、化妆品功效强化等领域取得突破性进展。通过对长循环脂质体的表面修饰策略、分类及其靶向药物递送系统研究领域的回顾，旨在为未来进一步拓展研究与应用提供参考。
基金项目
1) 安徽省大学生创新创业项目资助(S202410879209)；2) 国家级大学生创新创业项目资(202410879080)；3) 安徽科技学院人才引进博士科研启动金项目(SKYJ2005)资助；4) 安徽科技学院校级党建研究重点课题项目资助(2025djzd03)。
NOTES
*通讯作者。