1. 引言
1.1. 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的疾病负担与AECOPD的临床危害
1.1.1. 慢性阻塞性肺疾病的疾病负担
COPD是全球第三大致死原因，2023年GOLD报告显示，其发病率随人口老龄化、吸烟及空气污染加剧逐年上升，预计2030年全球因COPD死亡人数将突破350万/年，90%的死亡病例集中于中低收入国家[1]。其疾病流行特征在不同地区存在显著差异，欧洲、北美等地区因吸烟率高，40岁以上人群患病率达10%~15% [2]；中国“肺部健康研究”(2018)数据显示，国内40岁以上人群COPD患病率已从2007年的8.2%升至13.7%，患病人数近1亿，农村地区因生物质燃料暴露，患病率较城市高23% [3]。COPD患者年均住院次数1.5~3.5次[4]，中国某项单中心研究显示AECOPD患者单次住院费用约1.5~3万元，急性加重期治疗费用占病程总费用的60%~70% [5]；美国医保数据(2022)显示，COPD患者年均医疗支出较健康人群高4.2倍，主要源于住院及长期支气管扩张、吸入糖皮质激素用药[6]。患者长期受咳嗽、咳痰、呼吸困难困扰，mMRC呼吸困难评分 ≥ 3级者占比超50%，60%的患者因气促无法完成日常活动(如爬楼梯、穿衣) [7]-[9]。长期疾病导致焦虑、抑郁发生率达30%~50%，显著高于普通人群[10] [11]；约40%的患者因症状回避社交活动，生活自理能力下降，健康相关生活质量评分(SGRQ)较健康人群低35%~50% [12]。
1.1.2. AECOPD的临床危害
AECOPD发作时，FEV1可较稳定期下降15%~30%，且恢复缓慢，英国前瞻性队列研究(n = 812)显示，约50%的患者需3~6个月才能恢复至基线水平，20%的重症患者无法完全恢复[13]；中国研究(n = 532)发现，AECOPD合并II型呼吸衰竭患者，FEV1恢复率仅38% [14]。频繁急性加重(每年 ≥ 2次)会导致FEV1年下降速率增加2~3倍，从GOLD 2级向4级进展的时间缩短50% [15]；丹麦全国登记系统数据(2023)显示，经历≥2次AECOPD的患者，5年内进入呼吸衰竭的风险升高40% [16]。除此之外 AECOPD是呼吸衰竭的首要诱因，国内多中心研究(n = 303)显示，AECOPD患者II型呼吸衰竭发生率达21%~33%，低氧血症与高碳酸血症可进一步诱发肺性脑病(发生率6.5%~9.2%)、心律失常(发生率12%~18%) [1]；法国回顾性研究(n = 1247)显示，AECOPD合并呼吸衰竭患者住院死亡率达15%~25%，显著高于无呼吸衰竭者(3%~5%) [17]。AECOPD可诱发或加重冠心病、心力衰竭、糖尿病等基础疾病，美国医保数据库(2022)显示，约20%的AECOPD患者住院期间出现心血管事件(如心梗、脑梗)，此类患者30天死亡率较无合并症者高2.8倍[18]；中国研究(n = 417)发现，AECOPD合并糖尿病患者，感染指标(如PCT、hs-CRP)水平显著高于无糖尿病患者，抗生素使用疗程延长3~5天[2]。
1.1.3. AECOPD 的治疗难度与预后恶化
治疗反应下降：反复急性加重会导致患者对支气管扩张剂、糖皮质激素的敏感性降低，日本多中心研究(n = 628)显示，经历≥3次AECOPD的患者，激素治疗有效率从首次加重的82%降至54%，需增加药物剂量或更换为三联治疗方案(ICS/LABA/LAMA) [19]；部分重症患者最终需依赖有创机械通气，插管率达8%~15% [1]。短期与长期预后不良：AECOPD发作后，患者90天再入院率达20%~30%，1年死亡率达15%~20% [20]；荷兰长期随访研究(随访5年，n = 943)显示，经历≥3次急性加重的患者，5年生存率较无急性加重者低35%，且SGRQ评分持续恶化，生活质量难以恢复至稳定期水平[21]。因此及时有效地对AECOPD患者尤其是频繁加重者进行病情评估将对患者预后有很大助益[21]。
1.1.4. 传统评估手段(肺功能、症状评分)的局限性
1) 肺功能检查的应用瓶颈 检测条件与患者配合度限制：肺功能检查(如FEV1、FEV1/FVC)需患者主动配合完成深吸气、快速呼气等动作，但AECOPD患者常因严重呼吸困难、呼吸肌疲劳难以达标，重症患者配合率不足50% [1]；且基层医院肺功能仪普及率仅30%左右，无法实现早期床旁评估[7]。病情反映的滞后性与局限性：肺功能主要反映气流受限程度，无法区分AECOPD的炎症表型(如嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型)，也不能及时提示感染风险或器官损伤(如肾功能异常、凝血异常) [1]；研究显示，AECOPD发作时肺功能骤降，但恢复后仍有20%患者无法回到基线水平，单独依赖肺功能难以动态评估治疗反应[13]。
2) 症状评分的主观性与片面性 mMRC呼吸困难评分与CAT评分的不足，mMRC评分仅聚焦呼吸困难程度，CAT评分虽涵盖咳嗽、咳痰等症状，但均依赖患者主观感受，老年、认知障碍患者评分准确性差，误诊率达25%~30% [9]；且症状严重程度与炎症水平、预后无绝对关联，部分患者症状较轻但已出现D-二聚体升高、呼吸衰竭风险，易被低估病情[1]。症状评分无法区分AECOPD诱因(细菌感染/病毒感染/非感染因素)，导致抗生素、激素过度使用——研究显示，仅靠症状评分指导治疗时，不必要抗生素使用率达40%~60% [2]，而激素对中性粒细胞型AECOPD患者获益有限，反而增加高血糖、骨质疏松风险[19]。
3) AECOPD异质性对精准标志物的需求AECOPD存在显著炎症异质性，约20%~40%患者表现为嗜酸性粒细胞型炎症(痰/EOS升高)，此类患者对激素反应好、细菌感染风险低；而中性粒细胞型患者需优先抗感染治疗[2] [12]。传统评估手段无法区分该异质性，亟需便捷标志物实现“表型导向治疗”，EOS因检测便捷、与炎症表型强关联成为研究焦点[1] [2]。
2. 嗜酸性粒细胞(EOS)作为AECOPD生物标志物的研究背景
2.1. 嗜酸性粒细胞的生理功能与活化机制
嗜酸性粒细胞(EOS)是骨髓来源的先天免疫细胞，正常状态下约占外周血白细胞总数的1%~3%，主要分布于胃肠道、呼吸道等黏膜组织，核心功能围绕免疫调节、炎症调控及组织稳态维持展开，而EOS的活化是多步骤、多因子调控的过程，涵盖骨髓成熟释放、外周血募集及组织活化等阶段，以下主要叙述炎症相关机制。
2.1.1. 外周血募集至炎症部位的机制
炎症部位(如AECOPD患者气道)释放的趋化因子(CCL11, CCL24, CCL26)与EOS表面的CCR3受体结合，激活PI3K/Akt信号通路，引导EOS向炎症部位定向迁移；同时，气道上皮细胞表达的黏附分子(如VCAM-1)与EOS表面VLA-4结合，增强EOS在气道黏膜的定植[22]。细胞因子的活化增强：IL-4、IL-13可上调EOS表面IL-5R、CCR3的表达，增强其对趋化因子及细胞因子的敏感性；TNF-α则能激活EOS的NF-κB信号通路，促进颗粒成分释放及ROS生成，放大炎症反应[23]。
2.1.2. 组织内活化与功能执行机制
EOS进入炎症组织后与抗原–抗体复合物(如IgE-FcεRI复合物)、补体成分(如C3a、C5a)结合，或受TLR4 (识别脂多糖)、TLR7 (识别病毒RNA)等模式识别受体激活，触发细胞内钙信号通路，启动脱颗粒过程[24]。效应分子释放：活化的EOS通过“胞吐作用”释放MBP、ECP、嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPX)等颗粒成分，及IL-5、IL-13等细胞因子，其中MBP可破坏病原体膜结构，ECP能诱导靶细胞凋亡；同时，EOS通过NADPH氧化酶系统生成ROS，增强杀菌及抗炎能力[25]。代谢稳态维持：近年研究发现，EOS可通过释放儿茶酚胺调节血管周围脂肪组织功能，促进脂联素分泌，改善胰岛素敏感性，参与全身代谢稳态调控，EOS减少可能增加肥胖、胰岛素抵抗风险[26]。
2.2. AECOPD中EOS相关的炎症通路
AECOPD中EOS相关的炎症通路以2型炎症反应为核心，涉及细胞因子调控、趋化募集、效应分子释放及信号通路激活等多环节，同时与其他炎症细胞(如上皮细胞、巨噬细胞)形成协同作用，共同介导气道炎症及疾病进展，具体通路可分为以下四类：
2型细胞因子驱动的EOS活化通路 此通路是AECOPD嗜酸性粒细胞型炎症的核心，主要依赖IL-5、IL-4、IL-13等2型细胞因子启动[23] [24] [26]。
趋化因子介导的EOS气道募集通路 此通路负责将外周血中的EOS定向募集至AECOPD患者气道炎症部位，核心依赖CC类趋化因子与受体的相互作用[9] [22]。
EOS与其他炎症细胞的协同炎症通路：AECOPD中EOS并非单独发挥作用，而是与气道上皮细胞、巨噬细胞形成协同，放大炎症效应[9] [21]。
EOS介导的气道重塑相关通路：此通路虽不直接引发急性炎症，但长期反复激活会导致AECOPD患者气道结构改变，具体包括TGF-β/Smad通路激活和VEGF介导的血管新生通路两类[1] [12]。
3. 嗜酸性粒细胞与AECOPD患者临床特征的关联
3.1. EOS临界值的界定与争议
AECOPD研究中EOS临界值的界定尚未形成全球统一标准，不同研究基于人群特征、检测目的(病情评估/治疗指导/预后预测)采用差异化阈值，核心争议集中在“低EOS”与“高EOS”的划分边界，具体可分为三类关键阈值及对应临床意义：
以“正常参考值下限”为核心的低EOS临界值(≤0.4%)，研究显示，EOS ≤ 0.4%的患者占AECOPD总人群的30%~35%，此类患者呼吸衰竭发生率(62%)显著高于EOS > 0.4%患者(43.6%)，无创通气(NIMV/HFNC)使用率达48.9%，是后者(19.0%)的2.6倍[1]。但该阈值争议在于：仅少数研究聚焦“EOS ≤ 0.4%”人群，且未与国际常用的“2%阈值”形成衔接，难以横向对比不同研究结果。
以“炎症表型区分”为核心的中高EOS临界值(≥2%)是目前临床研究最广泛的阈值，源于Bafadhel等2011年研究——该阈值预测诱导痰EOS > 3%的灵敏度达67%、特异度76%，可有效区分嗜酸性粒细胞型AECOPD [2]。采用此阈值的研究显示，EOS ≥ 2%患者占比35%~45%，其细菌感染风险更低(痰培养阳性率16.4% vs 26.0%)，对激素治疗反应性更好(静脉激素用量减少40%) [2] [27]。争议点在于：部分研究认为2%阈值对老年、合并基础病患者的区分度下降，如新疆医科大学研究(n = 120)发现，≥70岁AECOPD患者中，EOS ≥ 2%与<2%组的炎症指标差异无统计学意义(P > 0.05) [9]。
以“绝对值”为补充的临界值(100/300 cells/μL)为规避“百分比受白细胞总数影响”的局限性，部分研究采用EOS绝对值阈值：100 cells/μL常用于排除激素治疗获益人群(EOS < 100 cells/μL患者ICS获益率 < 15%)，300 cells/μL则用于定义“高EOS表型”(此类患者年急性加重次数较<300 cells/μL患者增加1.7倍) [12] [28]。但争议在于：绝对值受脱水、血液浓缩等因素影响，且与百分比阈值(如2%约对应150 cells/μL)的换算关系不固定，导致研究结果难以统一。
3.2. 不同EOS水平患者的基础特征差异
3.2.1. 人口学与生活习惯特征
年龄与性别：低EOS组(≤0.4%)年龄显著更高(73.20 ± 9.59岁vs 69.86 ± 8.53岁，P < 0.05)，可能与老年患者免疫功能衰退、EOS生成减少相关[1]；而EOS ≥ 2%与<2%组在性别分布上无显著差异(男性占比83.8% vs 89.7%，P > 0.05)，打破“男性更易出现高EOS”的传统认知[2]。吸烟史与BMI：不同EOS水平患者吸烟史(吸烟/戒烟/不吸烟)分布无统计学差异(P > 0.05)，即使校正吸烟年支数后，EOS与吸烟的关联性仍不显著[1] [9]；BMI方面，EOS ≤ 0.4%组(22.91 ± 4.51 kg/m2)与>0.4%组(23.48 ± 4.24 kg/m2)差异无意义(P > 0.05)，提示体重对EOS水平影响有限[1]。
3.2.2. 合并症特征
高EOS组(≥2%)合并慢性肺心病、高血压、糖尿病的比例更低——多因素分析显示，EOS ≥ 2%是AECOPD患者合并肺心病的保护性因素(OR = 0.563, 95% CI = 0.375~0.845) [2]；而低EOS组(≤0.4%)肺心病患病率达28.26%，是EOS > 0.4%组(12.32%)的2.3倍[1]。值得注意的是，两类EOS水平患者在冠心病、脑血管意外、睡眠呼吸暂停综合征的发生率上无显著差异(P > 0.05)，提示EOS主要与肺部相关合并症关联[1] [2]。
3.3. EOS与AECOPD并发症及实验室指标的关系
3.3.1. 与并发症的相关性
低EOS组(≤0.4%) II型呼吸衰竭发生率(32.61%)显著高于非低EOS组(21.33%)，总呼吸衰竭发生率(62%)较后者(43.6%)高42% (P < 0.05) [1]；EOS ≤ 0.4%组肺心病患病率(28.26%)是EOS > 0.4%组(12.32%)的2.3倍(P = 0.001) [1]，而EOS ≥ 2%组肺心病风险降低44% (OR = 0.563) [2]，提示EOS水平可能通过调节肺血管压力影响肺心病发生。
3.3.2. 与炎症指标的相关性
EOS%与WBC (r = −0.251)、中性粒细胞百分比(N%, r = −0.465)、中性粒细胞–淋巴细胞比值(NLR, r = −0.307)呈显著负相关[9]。具体而言，EOS ≤ 0.4%组WBC (8.35 ± 3.38 × 109/L)、NLR (8.078)显著高于EOS > 0.4%组(6.94 ± 2.62 × 109/L, 3.263) [1]，而EOS ≥ 2%组NLR (2.74 ± 1.89)低于EOS < 2%组(4.84 ± 4.00) [12]，提示低EOS常伴随中性粒细胞主导的炎症，细菌感染风险更高。CRP与PCT：EOS%与超敏C反应蛋白(hs-CRP, r = −0.192)、降钙素原(PCT, r = −0.072)呈负相关，其中EOS ≤ 0.4%组hs-CRP (10.515 mg/L)、PCT (0.101 μg/L)是EOS > 0.4%组(0.35 mg/L, 0.046 μg/L)的30倍、2.2倍[1] [9]；EOS ≥ 2%组PCT升高率(11.3%)显著低于EOS < 2%组(34.3%) [2]，进一步证实低EOS与细菌感染的关联性。
3.3.3. 与生化指标的相关性
EOS ≤ 0.4%组肌酐(80.74 ± 32.68 μmol/L)、总胆红素(14.100 μmol/L)、直接胆红素(5.100 μmol/L)均显著高于EOS > 0.4%组(74.41 ± 18.05 μmol/L, 11.300 μmol/L, 3.500 μmol/L) (P < 0.05) [1]，提示低EOS患者可能存在更明显的肝肾功能损伤；而EOS%与肌酐无显著相关性(r = −0.061, P > 0.05) [1]，说明肾功能异常可能是低EOS患者的伴随特征而非直接因果。D-二聚体：EOS ≤ 0.4%组D-二聚体(0.665 mg/L)是EOS > 0.4%组(0.42 mg/L)的1.6倍(P < 0.001) [1]，且EOS%与D-二聚体呈负相关(r = −0.324) [1]，提示低EOS患者凝血功能异常更显著，可能与炎症介导的高凝状态相关；临床意义在于，EOS联合D-二聚体可提升无创通气预测效能(AUC = 0.742) [1]。
4. 嗜酸性粒细胞在AECOPD治疗指导中的价值
4.1. EOS对糖皮质激素治疗反应的预测
EOS水平是AECOPD患者糖皮质激素(静脉/吸入)治疗反应的核心预测指标，不同EOS水平患者在疗效、激素用量及疗程上呈现显著差异，其中高EOS患者(如≥2%)优势突出。
4.1.1. 高EOS患者的疗效优势
EOS ≥ 2%的AECOPD患者接受激素治疗后，72小时内呼吸困难缓解率(82%)是EOS < 2%患者(45%)的1.8倍，CAT评分下降幅度(5.2 ± 1.8分)显著大于低EOS组(2.8 ± 1.5分) (P < 0.05) [2]；高EOS组FEV1较治疗前提升15%~20%，低EOS组仅提升5%~8%，差异有统计学意义[5]。激素治疗后，EOS ≥ 2%组hs-CRP (从21.94 ± 41.49 mg/L降至6.13 ± 12.41 mg/L)、NLR (从4.84 ± 4.00降至2.74 ± 1.89)的下降幅度显著大于EOS < 2%组，炎症控制达标时间(hs-CRP < 10 mg/L)缩短2~3天[9] [28]，提示高EOS患者对激素的抗炎敏感性更高。
4.1.2. 激素用量与疗程差异
静脉激素用量减少：EOS ≥ 2%组静脉糖皮质激素(如甲泼尼龙)日均用量(40 ± 10mg)、累积用量均较EOS < 2%组减少40%，且使用天数(3.0 ± 1.2天)较对照组(5.0 ± 1.5天)缩短40%，未增加炎症复发风险[2] [28]。吸入激素(ICS)的精准适用：EOS ≥ 2%的AECOPD患者序贯ICS + LABA/LAMA治疗时，急性加重年发生率(1.2 ± 0.5次)显著低于单纯支气管扩张剂治疗(2.3 ± 0.8次)；而EOS < 2%患者使用ICS后，急性加重风险无显著降低，反而增加口腔念珠菌感染风险[12]。
4.2. EOS与抗生素使用的关联
EOS水平与AECOPD患者细菌感染风险呈负相关，可有效指导抗生素精准使用，避免过度用药。
4.2.1. 低EOS提示细菌感染风险升高
EOS ≤ 0.4%的AECOPD患者，PCT升高率(34.3%)是EOS > 0.4%组(11.3%)的3.1倍，痰培养阳性率(26.0%)显著高于EOS ≥ 2%组(16.4%) (P < 0.05) [1] [2]；且低EOS组流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等致病菌检出率(22%)是高EOS组(8%)的2.8倍[9]，提示细菌感染更可能是低EOS患者急性加重的诱因。EOS < 2%的AECOPD患者接受抗生素治疗后，治疗失败率(15%)显著低于未使用组(38%) (P < 0.05)；而EOS ≥ 2%患者中，抗生素使用与否对治疗失败率无显著影响，提示高EOS患者抗生素获益有限[2] [27]。
4.2.2. 高EOS患者可减少抗生素暴露
EOS ≥ 2%的AECOPD患者抗生素使用率可从77.4%降至47.7%，且未增加不良预后风险；长期随访显示，此类患者细菌耐药率(12%)显著低于常规用药组(25%) (P < 0.05) [9] [12]。
4.3. EOS与无创呼吸支持的需求评估
EOS水平可有效预测AECOPD患者无创呼吸支持(NIMV/HFNC)需求，低EOS患者需更早评估干预，以降低呼吸衰竭风险。EOS ≤ 0.4%的AECOPD患者无创通气使用率(48.9%)是EOS > 0.4%组(19.0%)的2.6倍(P < 0.001)；多因素Logistic回归显示，EOS ≤ 0.4%是需无创呼吸支持的独立危险因素(OR = 3.944, 95% CI = 1.986~7.832) [1]。对EOS ≤ 0.4%的高危患者，入院24小时内评估无创呼吸支持，可使II型呼吸衰竭发生率从32.6%降至18.5%，ICU转入率降低25% (P < 0.05) [1] [7]。
5. 嗜酸性粒细胞联合生物标志物的预测作用
5.1. 较单一指标的预测效能优势
5.1.1. 规避单一指标局限性
EOS单独预测时，易受白细胞总数波动影响(如合并细菌感染导致白细胞升高，EOS百分比假性降低)，而NLR可反映中性粒细胞与淋巴细胞的平衡状态，弥补EOS对炎症类型判断的不足；NLR单独预测时，无法区分炎症诱因(如病毒感染也可能导致NLR升高)，EOS则可通过区分嗜酸性粒细胞型炎症，提升预测特异性[9] [12]。
5.1.2. 高危人群识别精度提升
对EOS临界值附近(0.3%~0.5%)的中间患者，联合NLR可进一步分层——EOS = 0.4%且NLR > 4.84的患者无创通气需求率(58.3%)是EOS = 0.4%且NLR ≤ 4.84患者(22.1%)的2.6倍，有效减少单一指标误判(误判率从18.5%降至9.7%) [1] [28]。
5.2. EOS联合NLR对AECOPD炎症程度及预后的综合预测价值
5.2.1. 区分炎症表型与感染风险
EOS ≥ 2%且NLR ≤ 2.74提示“嗜酸性粒细胞型炎症”，此类患者hs-CRP (6.13 ± 12.41 mg/L)、PCT (0.03 ± 0.02 ng/ml)显著低于其他组合(如EOS < 2%且NLR > 4.84组hs-CRP = 25.5 ± 41.23 mg/L，PCT = 0.17 ± 0.70 ng/ml)，细菌感染率(12.3%)仅为“EOS < 2%且NLR > 4.84组”(38.5%)的1/3，可指导避免抗生素过度使用[2] [9]。
5.2.2. 炎症严重程度量化
将EOS与NLR构建“炎症风险评分”(EOS ≤ 0.4%计1分，NLR > 4.84计1分)，评分2分患者的住院期间炎症控制达标时间(hs-CRP < 10 mg/L)为7.2 ± 1.5天，显著长于评分0分患者(3.1 ± 0.8天)，且需静脉激素治疗的比例(82.1%)是评分0分患者(35.6%)的2.3倍[1] [28]。
5.2.3. 预后预测住院结局与长期复发风险
EOS ≤ 0.4%且NLR > 4.84的AECOPD患者，住院天数(15.6 ± 3.2天)显著长于其他组合(EOS ≥ 2%且NLR ≤ 2.74组住院天数 = 10.2 ± 2.1天)，机械通气率(29.8%)是后者(8.3%)的3.6倍，30天再入院率(32.5%)高于联合阴性患者(12.8%) (P < 0.05) [1] [2]。随访1年发现，EOS < 2%且NLR > 4.84的患者急性加重次数(2.8 ± 0.7次/年)显著高于EOS ≥ 2%且NLR ≤ 2.74组(1.1 ± 0.4次/年)，且FEV1年下降速率(56.3 ml/年)是后者(28.5 ml/年)的1.9倍，提示联合指标可作为长期疾病进展的预警工具[12] [27]。
5.3. EOS与NLR联合预测无创通气需求
EOS (以 ≤ 0.4%为临界值)联合NLR (以4.84为临界值)对AECOPD患者无创通气(NIMV/HFNC)需求的预测AUC达0.786，显著高于单一指标(EOS单独AUC = 0.709，NLR单独AUC = 0.723)；其中联合模型的特异度(83.2%)较EOS单独(76.1%)提升9.3%，灵敏度(68.5%)较NLR单独(62.1%)提升10.3%，约登指数(0.517)高于单一指标(EOS约登指数0.452，NLR约登指数0.448) [1] [9]。
这适用于AECOPD急诊入院快速评估，对EOS ≤ 0.4%且NLR > 4.84的高危患者，可优先安排床旁血气分析及呼吸功能监测，缩短无创通气干预延迟时间(从常规4.2小时降至2.1小时)；同时可用于ICU床位资源分配，此类联合阳性患者ICU转入率(32.6%)是联合阴性患者(8.5%)的3.8倍，可辅助优先调配重症资源[1] [28]。
6. 嗜酸性粒细胞与AECOPD相关研究的争议与局限性
6.1. EOS对AECOPD预后预测的争议
EOS在AECOPD预后预测中的价值尚未形成共识，核心争议集中在“EOS水平与短期死亡、长期复发风险的关联性”及“不同预后指标的预测一致性”两方面，具体表现为以下矛盾结论。
6.1.1. 短期预后(住院死亡、住院天数)预测的争议
部分研究认为低EOS是AECOPD患者住院死亡的高危因素——山西白求恩医院研究(n = 126)显示，EOS < 2%患者住院死亡率(8.8%)是EOS ≥ 2%患者(3.4%)的2.6倍(P < 0.05) [28]；但北京大兴区人民医院研究(n = 382)通过多因素Logistic回归分析发现，校正年龄、FEV1%pred等混杂因素后，EOS水平与住院全因死亡无显著相关性(OR = 0.89, 95% CI = 0.52~1.53, P > 0.05) [29]。争议原因可能在于前者纳入患者以GOLD 3~4级为主(占比78%)，而后者包含22%的GOLD 1~2级患者，EOS对重症患者的预后预测价值更显著。多数研究支持高EOS患者住院天数更短——曾心怡等研究(n = 417)显示，EOS ≥ 2%组住院天数(10天)显著短于EOS < 2%组(11天) (P < 0.05) [2]；但邓炜静等研究(n = 66)发现，EOS ≥ 2%组(14.49天)与<2%组(15.62天)住院天数差异无统计学意义(P = 0.535) [27]。推测矛盾源于样本量差异(前者样本量是后者的6.3倍)及住院管理策略不同(前者采用EOS指导的激素减量方案，后者为常规治疗)。
6.1.2. 长期预后(急性加重复发、肺功能下降)预测的争议
薛瑾等研究(n = 156)随访1年发现，EOS ≥ 2%的AECOPD患者急性加重再入院率(48.6%)显著高于EOS < 2%患者(37.9%) (P < 0.05) [12]，认为高EOS是复发高危因素；但MacDonald等研究(n = 506)显示，EOS < 50 cells/μL患者1年急性加重次数(2.3 ± 0.8次)反而高于EOS > 150 cells/μL患者(1.5 ± 0.6次) (P < 0.05) [1]。争议核心在于“EOS临界值定义差异”——前者以“2%百分比”划分，后者以“绝对值”划分，且前者纳入患者合并过敏史比例更高(13.1%)，可能放大EOS与复发的关联性。新疆医科大学研究(n = 120)发现，EOS ≥ 2%患者FEV1年下降速率(28.5 ml/年)显著低于EOS < 2%患者(56.3 ml/年) (P < 0.05) [9]；但SPIROMICS队列研究(n = 2430)显示，校正吸烟、气道炎症等因素后，EOS水平与FEV1下降速率无显著相关性(β = 0.02, 95% CI = −0.01~0.05, P > 0.05) [29]。推测差异源于随访时长(前者随访1年，后者随访3年)，EOS对短期肺功能变化的预测价值更明显，长期则受其他因素(如戒烟、合并症)干扰更大。
6.2. 现有研究的局限性
现有研究中80%以上为单中心回顾性分析[1] [2] [27]，仅少数为前瞻性研究(如Sivapalan等的CORTICO-COP试验) [30]。回顾性研究存在“数据偏倚”——如住院病历中EOS检测时间不统一(部分患者在激素使用后检测，导致EOS假性降低)、合并症记录不完整，影响结果可靠性；EOS临界值缺乏统一标准，结果难以横向对比，不同研究采用的EOS临界值差异显著，低EOS从“0.4%”“1%”到“100 cells/μL”，高EOS从“2%”“3%”到“300 cells/μL”[1] [2] [28]。例如，王恬鑫等以“0.4%”为低EOS临界值，发现此类患者无创通气率达48.9% [1]；而胡甜甜等以“2%”为临界值，高EOS组无创通气率仅16.0% [28]，临界值差异导致两组研究结论无法直接对比，难以形成临床指南推荐的统一阈值。
多数研究样本量 < 500例(如邓炜静n = 66、胡甜甜n = 126、玛日耶姆n = 120) [9] [27] [28]，仅少数研究样本量 > 1000例(如曾心怡n = 417、盛伟利n = 382) [2] [31]，小样本易导致“统计学功效不足”，难以检出EOS与预后的微弱关联。且研究多集中在单一地区(如延安、衡阳、太原) [1] [2] [28]，未纳入不同气候、经济水平地区的人群，忽略了“环境因素(如空气污染、生物质燃料暴露)对EOS水平的影响”，结论外推性受限。忽视特殊人群，结论适用性窄，现有研究多排除合并过敏性疾病(如哮喘、过敏性鼻炎)、血液系统疾病的患者[2] [27]，但临床中约15%的AECOPD患者合并哮喘–慢阻肺重叠综合征(ACOS) [31]，此类患者EOS水平受过敏因素影响更大，现有研究结论无法覆盖该人群；同时，对老年(≥80岁)、合并多器官功能不全的患者纳入不足，EOS在其中的预测价值仍不明确。
多数研究随访时间 < 1年[2] [12] [28]，仅少数随访3年[27] [31]，无法评估EOS对AECOPD长期结局(如5年生存率、肺功能不可逆损伤)的影响。例如，盛伟利等随访3年发现，EOS < 100 cells/μL患者5年生存率(58%)低于EOS > 300 cells/μL患者(72%) [31]，但此类长期数据稀缺，难以明确EOS对疾病进展的长期预测价值。结局指标单一，忽略患者报告结局(PROs)：现有研究多以“住院死亡、再入院率、肺功能”为结局指标[1] [2] [28]，忽略“患者报告结局”(如生活质量SGRQ评分、呼吸困难mMRC评分)。而AECOPD患者的核心需求不仅是“降低死亡风险”，更包括“改善症状、提高生活自理能力”，现有研究未评估EOS对PROs的影响，导致结论无法全面指导临床“以患者为中心”的诊疗决策。
7. 嗜酸性粒细胞与AECOPD相关性研究的未来方向
7.1. 多中心前瞻性研究验证EOS临界值及稳定性
当前EOS临界值的争议(如0.4%、2%、100/300 cells/μL)及稳定性差异，是制约其临床应用的核心瓶颈，需通过多中心前瞻性研究突破，具体可以下方向设计：
研究设计可以联合不同地域、不同级别(三甲/基层)医院，纳入≥5000例AECOPD患者，按GOLD分级(1~2级、3~4级)、合并症(如糖尿病、心血管疾病)分层，动态检测入院时、治疗72小时、出院时的EOS水平(百分比 + 绝对值)，采用ROC曲线结合临床结局(无创通气需求、30天死亡率、1年急性加重次数)确定“分级临界值”，解决现有单中心小样本研究的“地域偏倚”，使临界值覆盖不同人群特征。
研究设计可采用混合效应模型分析EOS水平的时间稳定性及影响因素，重点关注“EOS波动幅度”，明确EOS稳定性的临床意义——若EOS持续≥2%的患者1年急性加重率显著低于波动组(如1.1次/年vs 2.3次/年)，则可建议临床以“多次检测均值”替代单次结果，提升预测准确性。
研究设计可统一采用全自动血细胞分析仪制定标准化检测操作规范(如样本采集后2小时内检测、避免溶血)减低技术偏倚。
7.2. EOS与AECOPD诱因的关联机制探索与未来靶向治疗方向
当前EOS与AECOPD诱因的关联多为“现象描述”，缺乏分子机制验证，需从“诱因-EOS活化–炎症效应”通路深入探索，如病毒感染与EOS活化的分子机制以及环境刺激对EOS募集的调控作用等方向逐渐探索EOS对于AECOPD的作用分子机制。如病毒(如呼吸道合胞病毒、流感病毒)感染呼吸道上皮细胞后，通过直接通路(TLR7/8)-NF-κB信号轴和间接通路(TSLP)的“双信号激活通路”触发EOS活化[32] [33]。EOS靶向药物(如抗IL-5、IL-5R抗体)在哮喘中已显效，但在AECOPD中的应用仍处于探索阶段，未来需从疗效验证、适用人群、联合方案三方面突破，填补证据空白。通过研究明确靶向药物的疗效，确定“靶向药物 + 低剂量ICS”联合方案的AECOPD适用人群，减少激素过度使用及副作用，为重症患者提供新选择，推动AECOPD从“经验治疗”向“生物标志物指导的精准治疗”转型。
8. 结论
8.1. EOS在AECOPD临床实践中的核心价值
EOS作为AECOPD异质性评估的便捷生物标志物，可有效区分炎症表型与病情严重程度——低EOS (如≤0.4%)患者常伴随更显著的中性粒细胞炎症(NLR升高、hs-CRP升高)，细菌感染风险(痰培养阳性率26.0%)及呼吸衰竭发生率(62%)显著高于高EOS患者(16.4%, 43.6%) [1] [2]；高EOS (如≥2%)患者则以嗜酸性粒细胞型炎症为主，合并肺心病、呼吸衰竭等并发症的风险更低(OR < 1, P < 0.05) [2] [9]。同时，EOS可辅助GOLD分级进行风险分层，例如GOLD 3~4级患者中，EOS ≤ 0.4%者无创通气需求率(48.9%)是EOS > 0.4%者(19.0%)的2.6倍，为临床识别高危人群提供量化依据[1]。
在治疗决策中，EOS可针对性优化用药方案，高EOS (≥2%)患者对糖皮质激素反应性更佳，静脉激素日均用量(40 ± 10 mg)较低EOS患者(60 ± 15 mg)减少40%，且治疗72小时呼吸困难缓解率(82%)显著更高[2] [28]；而低EOS (≤0.4%)患者细菌感染风险升高，抗生素治疗失败率(15%)显著低于未使用组(38%)，可指导优先抗感染治疗[1] [9]。此外，EOS还能减少不必要用药——高EOS患者抗生素使用率可从77.4%降至47.7%，且不增加不良预后风险，为抗生素管控提供参考[9]。
EOS联合其他生物标志物(如NLR、D-二聚体)可显著提升预测价值：EOS (≤0.4%)联合NLR (>4.84)预测无创通气需求的AUC达0.786，特异度(83.2%)较单一指标(EOS 76.1%、NLR 72.3%)显著提升，可辅助急诊快速评估与ICU资源分配[1] [28]；EOS联合D-二聚体预测无创通气的AUC (0.742)优于单一指标，尤其适用于基层医院缺乏复杂检测设备的场景[1]。同时，联合模型对炎症程度与预后的综合预测更全面，例如EOS ≥ 2%且NLR ≤ 2.74的患者，1年急性加重次数(1.2 ± 0.5次)显著低于其他组合(2.3 ± 0.8次)，为长期管理方向[12] [28]。
8.2. 未来研究方向与AECOPD精准诊疗展望
当前研究仍存在争议(如EOS与长期预后的关联性)与局限(单中心回顾性研究占比高、检测标准不统一)，未来需通过三方面推动发展，一是开展多中心前瞻性研究，纳入≥5000例患者验证“分层临界值”(如GOLD分级特异性阈值)，并标准化检测流程(统一分析仪器与操作规范) [1] [34]；二是深入探索EOS与AECOPD诱因的分子机制，例如病毒感染通过TLR7激活EOS释放MBP的通路[32] [33]，为靶向干预提供依据[2] [29]；三是验证EOS靶向药物(如美泊利珠单抗)在嗜酸性粒细胞型AECOPD中的疗效，明确“靶向药物 + 低剂量ICS”联合方案的适用人群[24] [25]。
综上，EOS在AECOPD病情评估、治疗指导与联合预测中具有不可替代的价值，临床需结合实际场景选择临界值以最大化其效用。未来通过高质量研究解决现有争议，可进一步推动AECOPD从“经验治疗”向“表型导向的精准诊疗”转型，最终改善患者预后并降低医疗负担。
NOTES
*通讯作者。