慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进与高血压的管理新进展

Relationship between Secondary Hyperparathyroidism and Hypertension in Chronic Kidney Disease

摘要: 继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary Hyperparathyroidism, SHPT)是慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)常见且严重的并发症之一，其在维持性血液透析患者中的发病率呈逐年上升趋势。SHPT以甲状旁腺激素(Parathyroid hormone, PTH)水平升高及钙磷代谢紊乱为特征，可累及皮肤、骨骼及心脑血管等多个系统。高血压作为CKD常见的心血管危险因素，严重影响着患者的预后，并导致死亡率增加。SHPT与高血压在CKD进程中常并存且相互加剧，构成复杂的临床挑战。传统上，两者的关联多归因于PTH驱动的钙磷代谢紊乱与血管钙化。然而，新兴证据表明，钙敏感受体(Calcium-Sensing Receptor, CaSR)下调、成纤维细胞生长因子受体-23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23)升高及Klotho蛋白表达减少在其中的作用远超既往认知，不仅是SHPT的核心机制，更是导致高血压与心血管损害的直接路径。本文将在传统视角的基础上，重新审视SHPT的发病机制、SHPT与高血压的病理生理关联，以及SHPT治疗如何打破与高血压的恶性循环。旨在阐明二者间的相互作用，深化对SHPT与高血压关系的认识，为临床诊疗提供参考。

Abstract: Secondary Hyperparathyroidism (SHPT) is one of the common and serious complications of Chronic Kidney Disease (CKD), and its incidence rate has been increasing year by year among maintenance hemodialysis patients. Characterized by elevated levels of Parathyroid Hormone (PTH) and calcium-phosphorus metabolism disorders, SHPT can involve multiple systems such as the skin, bones, and cardiovascular and cerebrovascular systems. As a common cardiovascular risk factor in CKD, hypertension seriously affects patients’ prognosis and leads to an increase in mortality. SHPT and hypertension often coexist and mutually exacerbate each other during the progression of CKD, posing a complex clinical challenge. Traditionally, the association between the two has been mostly attributed to PTH-driven calcium-phosphorus metabolism disorders and vascular calcification. However, emerging evidence indicates that the downregulation of the Calcium-Sensing Receptor (CaSR), upregulation of Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23), and decreased expression of Klotho protein play a role far beyond previous understanding in this process—they are not only the core mechanisms of SHPT but also direct pathways leading to hypertension and cardiovascular damage. Based on traditional perspectives, this article will re-examine the pathogenesis of SHPT, the pathophysiological association between SHPT and hypertension, and how SHPT treatment breaks the vicious cycle with hypertension. It aims to clarify the interaction between the two, deepen the understanding of the relationship between SHPT and hypertension, and provide a reference for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

CKD是一个全球性的公共卫生问题，据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)和国际肾脏病学会(International Society of Nephrology, ISN)的数据，全球普通人群中CKD的发病率约为10%~16% [1]。CKD进展至终末期肾病(End-stage renal disease, ESRD)可继发多种并发症，严重影响病人的生活质量和长期生存。SHPT作为CKD常见的并发症，在ESRD患者中发生率可达80%以上[2]。与此同时，高血压在CKD患者中的发生率也显著增高，是导致心血管事件的重要危险因素[3]。近年来的临床观察发现，这两种病理状态之间存在密切的交互作用，SHPT的干预治疗可能对血压控制产生积极影响，有证据显示，甲状旁腺切除术后患者血压可恢复正常，甚至出现低血压[2]。本综述旨在探讨SHPT与高血压之间的病理生理联系，并分析不同治疗策略对血压调控的作用。

2. SHPT与高血压的内在联系

2.1. SHPT的病理生理机制

SHPT是慢性肾脏病–矿物质和骨异常(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD)的核心临床表现，在肾性骨病和血管钙化的发生发展中起重要作用[4]。其发生机制通常与钙磷代谢紊乱、活性维生素D缺乏有关，近年研究还发现，甲状旁腺维生素D受体(Vitamin D Receptors, VDR)表达异常、钙敏感受体(Calcium-Sensing Receptor, CaSR)下调及成纤维细胞生长因子受体-23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23)升高、Klotho蛋白表达减少，均与CKD继发SHPT有关[5]。

2.1.1. 钙磷代谢紊乱

CKD患者因肾功能不全导致钙磷代谢紊乱，主要表现为尿钙排泄增加及磷酸盐蓄积，引发低钙血症和高磷血症，进而刺激PTH的分泌与释放。肾功能受损使活性维生素D生成减少，肠道对钙的吸收下降，导致低钙血症。甲状旁腺细胞表面的CaSR检测到血钙降低后，便刺激甲状旁腺释放PTH。同时，血清磷酸盐升高可与钙离子结合形成不溶性钙盐，进一步加重低钙血症。高磷血症主要源于肾脏排磷功能减弱，FGF-23在其中扮演重要角色。FGF-23通过控制肾小管对磷的重吸收以及1,25(OH)₂D₃的生成，加重高磷血症；而高磷血症又能诱导FGF-23表达，干扰1,25(OH)₂D₃的生成，进一步促进PTH分泌，最终导致SHPT [6]。

2.1.2. 活性维生素D缺乏

活性维生素D (即1,25(OH)₂D₃或骨化三醇)主要在肾脏近端小管由其前体25(OH)D经1α-羟化酶催化生成。CKD患者因功能性的肾单位大量丢失，导致1α-羟化酶的量和活性显著降低，同时高磷血症、FGF-23水平升高及持续存在的PTH均会抑制该酶活性，最终造成体内活性维生素D严重不足。活性维生素D可与甲状旁腺细胞上的VDR结合，直接抑制细胞增殖，当其严重缺乏时，不仅抑制作用减弱，还会导致VDR数量减少，促使甲状旁腺合成和分泌大量PTH。此外，活性维生素D减少使肠道钙吸收下降，导致低钙血症，进一步刺激PTH合成与分泌，引发SHPT。由此可知，CKD患者随着肾功能下降，活性维生素D缺乏会导致低钙血症与SHPT，这也是继发性骨质疏松症的主要成因[7]。

2.1.3. VDR表达异常

VDR包括核受体(n VDR)与膜受体(m VDR)，前者属于激素依赖性因子，能够调控基因的表达与蛋白质的合成，后者则参与维持机体钙磷平衡[8]。VDR在多种细胞中发挥作用，在甲状旁腺细胞中行使n VDR功能，调控PTH的合成。VDR主要定位于甲状旁腺细胞核内，正如Antonio Bellasi等在其综述中总结，活性维生素D与VDR在核内结合形成复合物，再与视黄醇X受体(RXR)结合形成异源二聚体(VDR-RXR)，该二聚体随后结合至维生素D反应元件，并招募其他辅助蛋白抑制PTH基因转录，从而减少PTH的合成[9]。在CKD进展过程中，活性维生素D缺乏、尿毒症毒素蓄积、炎症状态及高磷血症等多种因素共同导致VDR下调。VDR表达异常后不仅造成VDR-RXR二聚体大量减少，对PTH分泌的抑制作用减弱，还会因活性维生素D-VDR复合物减少导致CaSR合成下降，最终导致PTH大量合成。

2.1.4. CaSR下调

CaSR是一种广泛分布于甲状旁腺、肾脏、骨骼等组织的G蛋白偶联受体，主要功能是感知细胞外液钙离子浓度变化并调控PTH分泌，相当于机体的“钙调定点”。当血钙升高时，钙离子与CaSR结合可抑制PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增殖。长期高钙刺激还会抑制PTH基因表达，减少PTH合成。然而，Centeno等人的研究表明，血磷升高可通过非竞争性拮抗作用直接抑制CaSR的基因转录与蛋白合成，导致CaSR下调，并刺激PTH的分泌[10]。此外，活性维生素D与VDR结合后可上调CaSR的表达。因此，CKD患者因高磷血症与活性维生素D缺乏导致CaSR下调，促进甲状旁腺增生与PTH分泌，最终引发SHPT。

2.1.5. FGF-23升高和Klotho蛋白表达减少

FGF-23主要由骨细胞与成骨细胞合成，参与调控磷、维生素D及PTH的代谢[11]。其在肾脏的作用为减少肾小管对磷的重吸收、促进尿磷排泄，并抑制1α-羟化酶从而减少活性维生素D的生成。Klotho蛋白是一种分布于肾脏和甲状旁腺的跨膜蛋白，是FGF-23发挥作用的必需辅助受体。单独的FGF-23与其受体(FGFR)结合能力较弱，Klotho与FGFR形成复合物，才能与FGF-23高亲和力的结合，启动下游信号通路。FGF-23在CKD早期起保护作用，其代偿性升高有助于减轻高磷血症，降低活性维生素D水平，并抑制PTH的合成和分泌[11]。CKD早期，因毒素堆积、高磷血症以及炎症等因素，可导致肾脏Klotho表达减少，使得FGF-23的排磷作用减弱，进而刺激骨骼分泌更多FGF-23，加剧活性维生素D缺乏。当CKD进展至CKD4-5期，由于功能性肾单位大量丢失、Klotho和活性维生素D极度缺乏，肾脏排磷作用被抑制，导致磷酸盐堆积，进而刺激PTH分泌以及甲状旁腺增生。

2.2. CKD相关性高血压的形成机制

在CKD病程中，高血压是早期出现的并发症之一。事实上，大约有30%的CKD2期患者患有高血压，到CKD4期，这一比例增加到80%以上，在CKD 5期患者中几乎普遍存在。在所有CKD阶段，患者发生心血管并发症的风险均高于肾功能正常的患者[12]。CKD患者高血压的发生涉及多种机制，包括水钠潴留导致容量超负荷、肾素–血管紧张素–醛固酮系统(RAAS)过度激活、交感神经过度兴奋、内皮功能紊乱及动脉硬化等。

2.2.1. 水钠潴留与容量负荷加重

水钠潴留引起的容量扩张在CKD高血压的发生中起关键作用[13]。CKD患者因肾小球滤过率下降导致水钠潴留，细胞外液与血容量增加，心输出量随之升高，从而引发容量依赖性高血压。尤其对于ESRD患者，容量负荷过重可导致心力衰竭等心血管事件的发生率增加。

2.2.2. RASS过度激活和交感神经系统活性亢进

尽管总体容量负荷增加，但肾动脉狭窄或其他缺血区域可能感知到“相对”血流灌注不足，导致肾脏分泌过多肾素，激活RAAS，生成血管紧张素II (AngII)，直接收缩血管导致血压升高，同时刺激醛固酮分泌，促进水钠重吸收，进一步加重水钠潴留。此外，CKD中的肾脏缺血与损伤可激活中枢交感神经系统，一方面使心率加快、心肌收缩力增强，另一方面释放去甲肾上腺素等介质导致血管收缩，共同促进血压升高。研究表明，交感神经阻滞剂能有效控制血透患者的高血压[14]。

2.2.3. 内皮功能紊乱

肾脏是重要的内分泌器官，可分泌多种血管舒缩调节物质，以维持血管张力平衡。CKD不仅导致内皮素-1 (ET-1)、AngII等缩血管物质增加，还可能使前列腺素、一氧化氮(NO)等舒血管物质减少，共同引起血管收缩、血压升高。研究表明，肾脏中ET-1表达增强与TGF-β1、bFGF等因子生成增加有关。ET-1通过ET_A受体(ET_AR)作用于血管平滑肌细胞使血管收缩，同时也可通过内皮细胞上的ET_B受体(ET_BR)刺激NO与前列环素释放，诱导血管舒张。然而，血管平滑肌中ET-1通过ET_AR介导的缩血管效应可能占主导，从而导致血压升高[15]。

2.3. SHPT与高血压的交互作用机制

研究表明，SHPT可通过多种途径参与高血压的发生与发展，同时高血压也可反向促进SHPT进展。首先，CKD患者继发SHPT后，升高的PTH可直接导致血压的升高[16]。PTH水平升高可激活细胞膜钙通道，促使钙离子内流进入血管平滑肌细胞，升高细胞内钙离子浓度，引发兴奋–收缩偶联，导致血管收缩、外周阻力增加，从而直接升高血压[17]。其次，PTH可以刺激肾素分泌与释放，激活RASS，导致血压升高[18]。第三，血管钙化与动脉僵硬是SHPT导致高血压的核心机制。PTH可导致血钙在血管壁沉积，诱发血管中层钙化、动脉壁变硬，血管顺应性下降，心脏射血时外周血管阻力显著增加，进而导致收缩压升高，脉压差增大[19]。同时，CKD继发高血压可加重肾脏损伤，促进肾功能恶化，引发钙磷代谢紊乱，进一步加重SHPT的形成。因此，SHPT与高血压相互关联，并在一定程度上形成恶性循环。

3. SHPT治疗对血压的影响

目前，SHPT的临床治疗药物主要包括磷酸盐结合剂、活性维生素D及其类似物、以及钙敏感受体调节剂(拟钙剂)。对于药物治疗无效或晚期SHPT和三发性甲状旁腺功能亢进症(THPT)患者，手术是首选治疗方式，主要手术方式为甲状旁腺切除术(Parathyroidectomy, PTX)与消融术[20]。

3.1. 磷酸盐结合剂

控制高磷血症是治疗CKD合并SHPT的基础，主要通过饮食控制、透析及磷酸盐结合剂等方法调节磷的代谢[21]。临床常用的磷酸盐结合剂包括含钙的醋酸钙、碳酸钙，以及不含钙铝的司维拉姆和碳酸镧。醋酸钙和碳酸钙是传统选择，可减少钙暴露，并可能通过升高的血清镁水平带来降低心血管钙化、高血压和死亡风险的潜在益处[22]。司维拉姆和碳酸镧不引起高钙血症，从根本上避免了因高钙血症导致的血压升高和血管钙化风险。此外，司维拉姆作为一种弱碱性阴离子交换树脂，可结合肠道胆汁酸，具有类似他汀的降脂效果，对心血管系统整体有益[23]。碳酸镧几乎不被吸收，对血压无直接显著影响。一项临床研究表明，与碳酸钙相比，碳酸镧治疗高磷血症在复合心血管事件方面没有显著差异[24]。

3.2. 活性维生素D及其类似物

活性维生素及其类似物是治疗SHPT的传统药物，通过抑制PTH合成与分泌发挥作用，主要包括骨化三醇、阿尔法骨化醇、帕立骨化醇、度骨化醇及马沙骨化醇等。活性维生素D是RASS的负性调节剂，可抑制RASS激活，发挥调节免疫及抗炎作用，从而减轻CKD患者的全身炎症反应[25]。肾素生成减少导致AngII和醛固酮水平下降，产生血管舒张、促进排钠、减少血容量的效果，最终导致血压下降。然而，非选择性VDR激动剂(如骨化三醇)常因促进肠道钙磷吸收而增加高钙血症和高磷血症的风险，可能加重血管钙化，对血压控制产生不利影响[26]。选择性VDR激动剂帕立骨化醇对肠道钙磷吸收的影响较小，安全性更高。研究显示其能有效降低iPTH，改善骨代谢，并有研究观察到其可能伴随血压改善，但其对血压的直接效应仍需更多研究证实[27]。

3.3. 拟钙剂

拟钙剂作为CaSR正性变构调节剂，通过模拟钙离子激活CaSR，抑制PTH分泌，其独特优势在于不增加高钙、高磷血症及血管钙化风险，有助于实现CKD-MBD患者钙、磷、PTH的综合管理[28]。近年来，其作用机制被进一步拓展至FGF-23/Kltho轴及心血管系统。2024版中国专家共识指出，全球已有4种拟钙剂获批上市：西那卡塞、依特卡肽、依伏卡塞和Upacicalcet，其中前三种已在我国获批[29]。拟钙剂对血液透析SHPT患者的心血管系统可产生积极影响。首先，其通过降低FGF23、抑制RAAS等机制，延缓血液透析患者左心室肥厚进展，并改善左心房功能。其次，通过协同降低血钙血磷，减轻体内钙负荷，从而延缓血管钙化进展[30]。EVOLVE研究[31]将3883例SHPTH血液透析患者随机分组，分别接受西那卡塞(中位治疗21个月)与安慰剂(中位治疗17.5个月)治疗，主要复合终点为全因死亡或首次非致命性心血管事件(心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、心力衰竭或外周血管事件)。校正基线特征后，西那卡塞治疗显著降低12%的主要复合终点风险及14%的死亡风险，证实了其对心血管系统的保护作用。对该研究的二次分析发现，只有西那卡塞组患者iPTH水平显著降低，且仅在该组中观察到收缩压与舒张压的显著下降[32]。这一降压效应可能源于多重机制：首先，通过抑制PTH，减轻了PTH介导的血管平滑肌细胞内钙离子升高和血管收缩；其次，降低FGF-23可能改善了由此介导的内皮功能紊乱和左心室肥厚；最后，拟钙剂还被发现可抑制肾脏和血管局部的RAAS活性。研究表明，依特卡肽在降低iPTH方面比西那卡塞效果更佳，但未发现其对高血压有明确的影响[33]。不过，也有单一的观察性结果提示其可能会对SHPT患者产生协同降压作用[2]。未来需要更多研究聚焦于不同拟钙剂在心血管结局方面的差异。

3.4. 甲状旁腺切除术(PTX)

2017年KDIGO矿物质与骨疾病指南建议，对于CKD G3a至G5D期患者，若存在药物治疗无效的重度SHPT，应考虑行PTX [34]。可根据患者具体情况选择甲状旁腺全切除术或次全切除术。王瑾瑞等人的研究表明，PTX术后可观察到血压显著下降，降压药用量减少，部分患者甚至可停用降压药[35]。PTX对血压的直接影响机制尚未完全阐明，但术后PTH显著下降可间接改善血压控制。首先，PTH下降后，血管壁钙盐可能被重吸收，血管平滑肌得以舒张，血管弹性改善，动脉僵硬度降低，血压随之下降。其次，PTX下降后可解除对RASS的异常激活，逆转对交感神经的兴奋作用，有助于稳定血压和心率，同时改善心功能。该研究还发现，PTX术后血透患者的干体重增加、超滤量增加、心胸比下降，提示容量负荷减轻，高血压得以改善。然而，PTX术后有发生低血压的可能，主要与术后发生低钙血症有关，后者可抑制心肌收缩力并降低外周血管阻力，从而增加低血压的发生风险[36]。

4. 现有争议与未来研究方向

尽管SHPT与高血压的关联已被广泛认知，且针对SHPT的治疗显示出潜在的降压获益，但领域内仍存在若干关键争议，亟待通过设计严谨的研究予以解答。

4.1. PTH：心血管风险的直接介质还是伴随标志物？

尽管PTH水平与高血压及心血管事件风险强烈相关，但降低PTH本身(如通过PTX或拟钙剂)所带来的心血管获益，究竟在多大程度上是PTH直接致病作用被逆转的结果？还是PTH仅是CKD-MBD整体紊乱的一个“旁观者”标志物，其下降只是更根本的病理生理(如钙磷、FGF-23/Klotho轴)得到改善的体现？

4.2. 不同磷结合剂的心血管保护效应：类效应还是药物特异性？

尽管非含钙磷结合剂(如司维拉姆、碳酸镧)理论上可避免含钙结合剂所致的高钙负荷和血管钙化风险，但大规模头对头比较的长期临床试验并未一致证明其在硬终点(如死亡率)上的显著优势。这是否意味着只要磷控制达标，不同结合剂的心血管效应并无本质区别？

4.3. PTX的最佳适应证：如何精准把握手术时机？

当前指南对PTX的推荐基于PTH显著升高且药物治疗失败。然而，“药物治疗失败”的定义相对宽泛，且未充分考虑患者特异性的心血管风险谱。对于一位以难治性高血压和快速进展的动脉硬化为主要表现的SHPT患者，是否应更早考虑PTX？

未来仍需要更多前瞻性、多中心、终点驱动研究解答上述争议。

5. 小结与展望

综上所述，CKD患者继发SHPT与高血压存在密切的病理生理联系，两者通过血管钙化、动脉僵硬、RAAS激活、钠潴留及心肌病变等多种机制相互影响，形成恶性循环，显著增加患者心血管事件风险及死亡率。FGF-23/Klotho轴与CaSR信号通路构成了连接CKD、SHPT与高血压的核心网络。超越传统的“PTH-钙磷”二元视角，针对这一网络的新型治疗策略，特别是拟钙剂，为打破SHPT与高血压的恶性循环带来了希望。现有证据表明，有效治疗SHPT，特别是使用拟钙剂(西那卡塞、依特卡肽)和PTX，不仅能够控制PTH水平、改善钙磷代谢，还可对血压产生积极影响，表现为血压下降、降压药需求减少、动脉僵硬度改善及心功能提升。活性维生素D类似物和磷酸盐结合剂通过控制SHPT的病因和进展，也为血压管理提供了间接支持。

然而，目前的研究仍存在一些局限性，多数关于降压效应的证据来源于观察性研究或大型临床试验的事后分析，且很多研究并非以血压作为主要终点。未来需要更多设计严谨、以血压变化为主要终点的前瞻性随机对照研究，以进一步明确各种SHPT治疗策略对血压影响的有效性和机制。同时，应积极探索如何将SHPT的管理与CKD患者的标准高血压治疗方案进行优化整合，从而最终改善CKD患者的长期心血管预后。

NOTES

^*通讯作者。