脂质代谢在慢性肾脏病进展中的关键作用及研究进展

Key Roles and Research Advances of Lipid Metabolism in the Progression of Chronic Kidney Disease

摘要: 全球范围内，慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)患病人数日趋增多，血脂异常作为其常见代谢紊乱之一，可促进肾脏损伤和纤维化。肾脏脂质代谢通过转运、氧化、储存与分解等过程维持稳态，核心调控因子如SREBP-1c、AMPK、PPAR家族等在其中发挥关键作用，其功能失调可导致线粒体脂肪酸β-氧化障碍、胆固醇逆向转运受损，引发脂毒性。本综述聚焦脂质代谢异常驱动CKD进展的核心机制，重点阐述其如何通过激活NLRP3炎症小体、TLR4/NF-κB等信号通路诱发炎症反应，加剧氧化应激，加速肾纤维化及肾血管内皮功能失调。同时，结合临床降脂疗法的局限与新型靶向药物研究进展，明确肾脏局部脂质代谢调控作为潜在治疗靶点的重要价值，为完善CKD发病机制认知及开发精准治疗策略提供理论依据。

Abstract: Globally, the number of individuals with chronic kidney disease (CKD) is steadily increasing. Dyslipidemia, as a common metabolic disorder in CKD, promotes renal injury and fibrosis. Renal lipid metabolism maintains homeostasis through processes such as transport, oxidation, storage, and decomposition, with key regulatory factors including SREBP-1c, AMPK, and PPAR families playing critical roles. Dysfunction of these regulators leads to mitochondrial fatty acid β-oxidation disorders and impaired reverse cholesterol transport, triggering lipotoxicity. This review focuses on the core mechanisms by which lipid metabolic abnormalities drive CKD progression, specifically elaborating on how they induce inflammatory responses via activating NLRP3 inflammasome, TLR4/NF-κB signaling pathways, exacerbate oxidative stress, and accelerate renal fibrosis as well as renal vascular endothelial dysfunction. Meanwhile, by integrating the limitations of clinical lipid-lowering therapies and advancements in novel targeted drug research, it highlights the significant value of local renal lipid metabolism regulation as a potential therapeutic target, providing a theoretical basis for improving the understanding of CKD pathogenesis and developing precision treatment strategies.

1. 引言

慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)是指肾小球滤过率(GFR)低于60 ml/min/1.73 m²且持续3个月，且无论是否存在其他肾脏损伤证据。世界范围内，CKD患者人数日渐增加，但因其无明显临床症状，导致患者知晓率极低，有项研究[1]统计，成人CKD患者中，1至期、3期、4至5期分别占73.3%、5.0%、1.8%，CKD知晓率为10.0%。脂质代谢主要表现为胆固醇、甘油三酯升高，高密度脂蛋白降低以及脂蛋白组成和结构的改变。多项研究证实，脂代谢紊乱也是CKD常见的独立危险因素，脂质代谢异常可通过多种机制促进肾脏损伤和纤维化，加速CKD的进展[2]-[4]。流行病学研究[5]证实，血脂异常在慢性肾脏病人群中的患病率高达40%~60%，是CKD进展过程中最常见的高发代谢紊乱之一。因此，深入研究脂质代谢对CKD进展的影响机制，对于揭示CKD的发病机制及制定行之有效的防治策略在理论与临床层面均具重要价值。

2. 肾脏脂质代谢

肾脏脂质代谢是一个复杂而有序的过程，涉及脂质的转运、氧化、储存与分解等多个环节，这些过程相互协调，共同维持着肾脏细胞脂质代谢的平衡。

2.1. 肾脏脂质代谢过程

肾脏是人体耗氧量最高的器官之一(占全身10%)，重量仅占体重0.5%，其高代谢活性主要支持肾小管主动重吸收(如钠离子转运)。脂质(脂肪酸、胆固醇等)是肾脏重要的能量底物与结构成分，参与细胞膜构建、信号传导及能量稳态。肾小管细胞(近端小管为主)高度依赖脂肪酸β-氧化(FAO)供能。肾小球细胞(足细胞、系膜细胞)则主要依赖糖酵解，仅在低血糖等应激状态下启用FAO作为替代能源。CKD患者伴有肾脏细胞内线粒体中FAO功能失调，导致ATP耗竭以及脂毒性，导致肾小管损伤、炎症加速纤维化进展[6]。有研究显示，CKD中FAO转录调节因子及下游FAO相关关键代谢酶表达水平降低[7]。

肾脏细胞通过依赖转运蛋白包括CD36 (足细胞、小管细胞高表达)、FATP1/2/4 (近端小管主导)来摄取游离脂肪酸(FFA) [8] [9]。FFA在线粒体进行β-氧化，活化为脂酰CoA，经CPT1/2转运入线粒体，再分解为乙酰CoA进入三羧酸循环(TCA)产ATP。肾小管FAO效率直接影响ATP供应，缺氧或线粒体损伤可导致能量危机。过剩FFA将转化为甘油三酯(TG)储存在脂滴中，避免脂毒性脂滴与线粒体、内质网动态交互，调控脂质流与能量平衡[6] [10]。

虽然胆固醇主要在肝脏合成，但肾脏也参与局部胆固醇稳态(如膜结构、激素合成)。生理状态下，肾脏细胞中的FXR (法尼醇X受体)调控胆固醇流出蛋白(如ABCA1)，防止胞内堆积。CKD中胆固醇逆向转运受损，积累于足细胞可诱发凋亡(如SOAT1酯化障碍) [11]。在肾脏细胞中，脂质会与其他代谢产生交互作用。高血糖抑制FAO，促进脂质合成(如SREBP-1c激活)，加剧脂滴沉积。另外，谷氨酰胺脱氨基生成铵离子，参与酸碱平衡调节，同时为TCA循环提供碳源[12]。

2.2. 肾脏脂质代谢的核心调控因子

(1) 固醇调节元件结合蛋白-1c (SREBP-1c)在肾脏脂质合成起核心转录作用，在肾小管上皮细胞中高表达，以无活性前体形式锚定于内质网膜，经SCAP依赖的S1P/S2P蛋白酶切割后，活性N端片段入核调控靶基因。可上调脂肪酸合酶(FASN)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，促进肾小管细胞脂肪酸合成以供应能量，还能与SREBP-2协同调控胆固醇合成酶(如HMGCR)，维持细胞膜完整性。病理状态下，SREBP-1c的异常激活会引发肾脏损伤。高血糖可持续激活该因子，导致肾小管脂质蓄积(油红O染色阳性率显著升高)，引发脂毒性和胰岛素抵抗，加速肾小球硬化[13]；动物模型中，SREBP-1c过表达使肾组织胆固醇蓄积量增加217%，尿蛋白水平升高[14]。此外，AngII可通过ER应激-SREBP-1c轴上调TGF-β1，促进胶原和纤连蛋白沉积，介导肾小球硬化和间质纤维化[15]。JIANG等[16]研究证实，槲皮素可通过SCAP/SREBP2信号通路改善DKD早期患者的脂质代谢，保护肾脏功能。

(2) 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是肾脏细胞脂代谢的能量传感器，在ATP用尽即AMP/ATP比值升高时被激活，肾小管中其激活主要依赖LKB1的组成性激活，也可通过Ca²⁺内流激活CaMKKβ途径。AMPK调控脂肪酸氧化(FAO)的开启，通过抑制丙二酰辅酶A生成来解除CPT1抑制，从而激活脂肪酸在线粒体内的β-氧化途径，为肾小管重吸收功能提供代谢能量支持。同时联合ACOX1等酶上调，提升β-氧化效率，减少脂滴积累[17] [18]；脂质组学显示[19]，ANXA1缺失小鼠肾脏三酰甘油(TAG)增加2倍，AMPK激动剂可逆转该现象。此外，AMPK还能磷酸化SREBP-1c抑制其核转位，减少FASN、ACC表达，阻断新生脂质合成[20]；通过抑制NF-κB、TGF-β/Smad通路，降低TNF-α、IL-6等炎症因子，减少胶原沉积，改善肾小管间质纤维化，如AdipoRon (AMPK/PPARα激动剂)可使db/db小鼠肾纤维化面积减少50% [21]；同时，它还能磷酸化HMGCR，阻断胆固醇合成通路。

(3) 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族通过分区化表达和配体特异性激活，整合脂质代谢、能量稳态与炎症反应，是肾脏调控的核心。

1) PPARα在肾脏近端小管上皮细胞中高表达，主要调节肾小管能量代谢，通过诱导CPT1A、ACOX1、FATP1/2等FAO相关基因，促进脂肪酸β-氧化供能。衰老大鼠肾小管脂质积累、肾纤维化加重，均与PPARα及FAO通路蛋白表达下降相关；ANXA1缺失可使PPARα表达降低60%、CPT1b减少70%，抑制FAO [22]；此外，PPARα激活还能上调megalin增强近端小管蛋白重吸收，调控zA酶影响药物代谢，减少ROS生成及炎症因子，减轻氧化应激损伤[23]。

2) PPARβ/δ在肾周脂肪组织高表达，受高盐饮食激活后促进脂联素分泌，通过旁分泌下调肾小管SGLT2，改善糖耐量并利钠；其敲除小鼠高盐饮食后丧失糖耐量改善能力[24]。同时，它在肾皮质广泛表达，可诱导CD36、FATP1/4促进脂肪酸摄取与FAO，其激动剂能缓解老年SD大鼠肾纤维化。

3) PPARγ集中于集合管、肾小球系膜细胞，可逆转肾小管上皮细胞去分化，减少草酸钙晶体粘附，延缓结石形成[25]；其激动剂(如噻唑烷二酮类)能增强胰岛素敏感性、减少蛋白尿，通过FABP4、LPL促进脂滴形成以避免游离脂肪酸毒性[26]。总而言之，慢性肾脏病(CKD)中，PPARα/γ下调会导致FAO抑制、脂滴积累，加速肾纤维化。

(4) 脂肪酸转运蛋白1/2 (FATP1/)可增强长链(LCFA)、极长链(VLCFA)脂肪酸的摄取与β-氧化，通过ACS活性将脂肪酸转化为酰基辅酶A，避免游离脂肪酸(FFA)蓄积损伤细胞，维持肾小管脂质稳态[27]。病理状态下，FATP功能异常会加剧肾损伤，CKD、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关肾损伤中，FATP2介导的脂质转运失衡会加重肾小球硬化和间质纤维化[28]。而在糖尿病肾病模型中，抑制FATP1可减少肾小管脂质蓄积、改善胰岛素抵抗[29]；靶向FATP2还能缓解低温或缺血导致的肾小管脂毒性损伤，改善NAFLD相关肾损伤的脂代谢紊乱与纤维化[28]。

3. 脂质代谢异常促进慢性肾脏病进展的机制

慢性肾脏病(CKD)患者常出现明显的脂质代谢异常，这些异常表现涉及多种脂质成分和脂蛋白的改变，且与CKD的病情发展密切相关。Afshinnia等[30]通过对CKD中脂质的研究，发现在CKD患者中，饱和长链游离脂肪酸(C16~C20)的堆积、伴随的β-氧化缺陷以及其分流至复杂脂质，共同促成疾病进展典型的脂毒性环境。

肾损害的发生与Ox-LDL在慢性肾病及终末期肾病中的积累密切相关，该脂蛋白通过细胞毒性作用，招募巨噬细胞、放大氧化应激、刺激促炎因子产生，最终导致肾脏结构功能破坏[31]。玮莹等[32]研究表明，残余胆固醇(RC)与肾功能下降(RFD)之间存在显著正相关关系(β = 0.42, P < 0.01)，且两者关联呈现线性趋势。进一步中介效应分析显示，血清尿酸水平及白细胞介导的炎症通路共同解释了该关联的32.1%效应量。高脂血症介导的系膜基质增生与肾小管间质结构性损伤，是肾小球硬化的关键诱因，并可进展为全肾弥漫性病变[33]。

3.1. 炎症反应激活

(1) NLRP3炎症小体介导的固有免疫激活：NLRP3炎症小体在脂质诱导的肾损伤中起核心作用，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)作为脂质代谢异常的关键产物，通过清道夫受体进入肾脏固有细胞(如足细胞、肾小管上皮细胞)后，可通过三重机制激活NLRP3：其一，诱导细胞内活性氧(ROS)爆发，通过氧化应激触发炎症小体组装[34]；其二，改变细胞膜脂质组成，破坏膜稳定性并激活膜相关信号通路；其三，直接通过线粒体损伤释放损伤相关分子模式(DAMPs) [35]。激活的NLRP3炎症小体[36]使半胱天冬酶-1 (Caspase-1)活化，切割白细胞介素-1β (IL-1β)和IL-18前体，释放成熟促炎细胞因子。这些细胞因子聚集巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞于肾脏，释放肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、IL-6等次级炎症介质，形成级联放大效应，最终导致肾组织慢性炎症损伤。

(2) TLR4/NF-κB信号通路的持续激活：Toll样受体(TLRs)是一种模式识别受体，游离脂肪酸(FFA)、ox-LDL等脂质代谢异常产物作为DAMPs，与肾小管上皮细胞或免疫细胞表面的TLR4结合，通过髓样分化因子88 (MyD88)依赖通路激活核因子-κB (NF-κB) [37]。活化的NF-κB转入细胞核，启动IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子基因转录，导致肾组织持续炎症状态[38]。值得注意的是，TLR4信号通路与NLRP3炎症小体存在交叉对话，二者协同放大炎症反应，形成“炎症–脂质代谢紊乱”恶性循环，加速CKD进展[39]。

3.2. 氧化应激增强

(1) 典型过氧化产物的直接损伤作用：脂质代谢异常时，脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450酶催化低密度脂蛋白(LDL)多不饱和脂肪酸氧化，生成大量丙二醛(MDA)和4-羟基壬烯醛(4-HNE)。MDA作为脂质过氧化终产物，具有高度反应活性，可与细胞膜蛋白结合破坏膜结构，导致离子转运障碍和通透性异常；与DNA结合形成加合物，诱导基因突变和细胞凋亡[40]。临床研究证实[41]，CKD患者肾组织中MDA水平与肾小球滤过率(GFR)呈显著负相关。4-HNE [42]则通过修饰信号分子干扰细胞内信号传导，例如与蛋白激酶C (PKC)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的半胱氨酸残基结合，异常激活NF-κB通路加剧炎症；同时通过激活caspase-3诱导细胞凋亡级联反应，导致足细胞、肾小管上皮细胞丢失，破坏肾小球滤过屏障。

(2) 抗氧化系统失衡与自由基蓄积：正常细胞依赖谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶[43]维持氧化还原平衡。但在脂质代谢异常时，过量脂质过氧化产物消耗谷胱甘肽(GSH)，并通过共价修饰抑制SOD活性，导致超氧阴离子清除能力下降。抗氧化系统的代偿失调使自由基在肾组织内大量蓄积，进一步损伤线粒体功能，形成“氧化应激–线粒体损伤–ROS生成”恶性循环，加剧肾小管间质纤维化和肾小球硬化[44] [45]。

3.3. 肾纤维化加速

(1) 成纤维细胞的异常激活与增殖：ox-LDL通过清道夫受体介导的内吞作用激活肾脏成纤维细胞，触发丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，包括c-Jun氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶(ERK)和p38 MAPK分支[46]。ERK通路激活转录因子Elk-1，促进c-myc、c-fos等增殖相关基因表达，导致成纤维细胞过度增殖；JNK/p38通路则通过调控细胞周期蛋白加速细胞活化。最新研究发现[47]，Dock5基因缺失可通过m6A甲基化依赖机制上调肝X受体α (LXRα)，增强足细胞脂肪酸摄取，间接促进成纤维细胞活化，提示脂质代谢与表观遗传调控的交互作用。

(2) 细胞外基质合成与降解失衡：活化的成纤维细胞大量合成Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白及纤维连接蛋白，而转化生长因子-β (TGF-β)是这一过程的核心调控因子。TGF-β与受体结合后激活Smad信号通路，促进胶原蛋白基因转录[48]。同时，脂质代谢异常通过双重机制抑制ECM降解：一方面诱导金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)表达，与基质金属蛋白酶(MMPs)结合使其失活[49]；另一方面，炎症因子TNF-α、IL-6直接抑制MMPs活性，打破ECM动态平衡[50]。ECM过度沉积导致肾间质纤维化和肾小球基底膜增厚，最终破坏肾脏结构与功能。

3.4. 肾脏血流动力学紊乱

(1) 肾血管内皮细胞功能失调：ox-LDL直接损伤肾血管内皮细胞，干扰一氧化氮(NO)/内皮素-1 (ET-1)平衡。NO作为主要血管舒张因子，由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化生成，ox-LDL通过抑制eNOS活性减少NO释放，导致血管舒张功能障碍；同时刺激内皮细胞合成ET-1，作为强效缩血管物质，ET-1通过PLC/Ca²⁺通路诱导血管平滑肌收缩，二者失衡导致肾血管阻力升高，肾脏血流灌注减少[51] [52]。

(2) 肾小球滤过率(GFR)进行性下降：肾血管血流阻力增加直接降低肾小球毛细血管静水压，同时炎症反应和氧化应激损伤肾小球滤过膜，导致通透性增加和有效滤过面积减少。长期GFR下降使肾脏清除代谢废物能力减弱，进一步加重肾损伤，形成功能性与器质性损害的叠加效应[53]。Anumas等[54]研究显示，GFR下降速度与脂质代谢异常程度显著相关，提示改善血脂紊乱可能成为延缓CKD进展的关键靶点。

4. 降脂疗法在CKD患者中的临床应用及进展

4.1. 临床常用的降脂药

目前针对CKD患者脂质代谢异常的治疗仍以传统降脂药物为主，其中他汀类药物是研究最广泛的一类。SHARP研究(肾脏透析患者降脂研究)显示，辛伐他汀联合依折麦布可降低CKD5期患者心血管事件风险17%，但对肾小球滤过率(GFR)下降速度无显著影响[55]。类似地，4D研究(糖尿病透析患者降脂研究)表明，阿托伐他汀对非糖尿病血液透析患者的心血管结局改善有限[56]。这些结果提示他汀类药物在CKD人群中具有一定心血管保护作用，但对肾脏本身的保护效应较弱。

贝特类药物(如非诺贝特)主要针对高甘油三酯血症，在糖尿病肾病(DKD)患者中，非诺贝特可降低尿蛋白排泄并延缓肾损伤进展，但对GFR的长期保护作用仍需更大规模临床试验验证[57]。值得注意的是，CKD患者常合并高密度脂蛋白(HDL)功能异常，而针对HDL的药物(如烟酸)因副作用显著，在CKD人群中的应用受限。

4.2. 常见降脂药物的局限性及机制研究

(1) 靶点偏离肾脏特异性通路：现有疗法的局限性源于CKD脂质代谢异常的复杂性。传统降脂药主要调节全身脂质水平(如降低LDL-C)，但CKD的核心病理是肾脏局部脂质代谢紊乱(如肾小管脂肪酸β-氧化缺陷、足细胞胆固醇蓄积)，全身降脂与肾脏局部脂毒性的关联较弱。例如，他汀类药物虽抑制HMGCR减少胆固醇合成，但可能加剧肾小管上皮细胞SREBP-1c异常激活，反而促进脂质合成[13]。

(2) 代谢微环境差异：CKD患者存在独特的“尿毒症脂质组”，表现为残余胆固醇(RC)、氧化修饰脂蛋白(如ox-LDL)升高，而传统药物对RC清除效果有限。RC通过TLR4/NF-κB通路激活肾间质炎症，其致病作用未被现有疗法阻断[32]。

(3) 药物安全性问题：他汀类药物在肾功能不全时需调整剂量，且可能诱发肌病；贝特类药物与肾小球滤过率下降存在潜在相关性，限制了其长期应用[5]。

4.3. 靶向脂质代谢通路的新型药物

(1) AMPK激动剂：从能量代谢到肾脏纤维化的过程中起调控作用。AMPK作为能量传感器，其激动剂(如AdipoRon、AICAR)在动物模型中展现多重肾脏保护效应。从而改善线粒体功能，AdipoRon等通过激活AMPK/PPARα通路，上调CPT1A促进脂肪酸β-氧化，减少肾小管脂滴沉积，在db/db小鼠中使肾纤维化面积减少50% [21]。同时也发挥着抗炎抗纤维化作用，例如AMPK磷酸化抑制SREBP-1c核转位，阻断新生脂质合成，同时抑制NF-κB通路减少TNF-α、IL-6等炎症因子释放[20]。目前，AMPK激动剂的临床前研究已证实其对DKD、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关肾损伤的保护作用，但其在人类CKD中的药代动力学及长期安全性仍需探索。

(2) PPAR家族激动剂：可以精准靶向不同肾细胞亚群。PPARα激动剂在近端小管高表达的PPARα可诱导CPT1A、ACOX1等FAO关键酶，改善线粒体能量代谢。临床前研究显示，PPARα激动剂能逆转衰老小鼠肾小管脂质积累，下调TGF-β1/Smad通路减轻肾纤维化[22]。PPARγ激动剂，例如噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮)通过增强胰岛素敏感性、促进脂滴形成减少足细胞游离脂肪酸毒性，在DKD中可降低蛋白尿，但水肿、体重增加等副作用限制了其应用[26]。新型选择性PPARγ调节剂(如GED-0301)正进入临床试验，旨在保留肾保护作用的同时减少代谢副作用。

(3) SREBP抑制剂与胆固醇逆向转运增强剂：SREBP-1c抑制剂，例如槲皮素可以通过SCAP/SREBP2信号通路抑制胆固醇合成，改善DKD早期脂质代谢，其机制涉及下调HMGCR和上调LDL受体表达[16]。以及ABCA1激动剂通过靶向胆固醇逆向转运蛋白ABCA1，促进足细胞胆固醇外排，可防止SOAT1酯化障碍诱导的足细胞凋亡，目前处于临床前研究阶段[11]。

4.4. 目前亟待解决的关键科学问题

肾脏脂质代谢时空异质性的分子机制，CKD不同阶段(如早期肾小管损伤vs.晚期肾小球硬化)中，脂质代谢关键因子(如SREBP-1c、PPARα)的动态变化及细胞特异性调控仍不明确。例如，足细胞与肾小管上皮细胞在脂质摄取(CD36/FATP1)和氧化通路中的差异如何协同促进肾纤维化？解析这些机制可推动靶向药物的精准设计。现有研究证实脂质代谢异常激活NLRP3炎症小体和TLR4/NF-κB通路，但脂毒性(如ox-LDL、FFA堆积)是起始诱因还是继发加剧因素仍存争议。明确“脂质代谢紊乱→肾损伤”的关键致病节点，有助于确定早期干预的最佳时机(如CKD3期前靶向FAO缺陷)。以及传统系统给药难以在肾脏局部达到有效浓度，且可能引发全身副作用(如PPARγ激动剂的代谢风险)。如何通过纳米载体(如靶向近端小管FATP2的脂质体)或肾靶向配体(如megalin配体偶联药物)实现通路特异性干预，是转化研究的重要挑战。

5. 总结和展望

目前CKD的治疗主要集中在控制血压、血糖、减少尿蛋白等方面，而针对脂质代谢异常的干预相对较少。深入研究脂质代谢对CKD进展的影响能够进一步揭示CKD发病及进展的潜在分子机制。CKD的发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激、纤维化等多个病理过程，而脂质代谢异常与这些过程紧密相关。探究脂质代谢在其中所起的作用，有利于厘清各环节之间的关联机制，进而深化对慢性肾脏病(CKD)发病机制的认知，为挖掘新型治疗靶点提供理论支撑。此过程中，对脂质代谢调控作用的研究可帮助阐明各环节的相互联系，从而完善CKD发病机制的理论体系，为开发创新性治疗靶点奠定科学基础。