艰难梭菌感染叠加免疫介导的腹泻和结肠炎一例

A Case of Clostridium Difficile Infection Superimposed on Immune-Mediated Diarrhea and Colitis

摘要: 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)联合化疗是转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的一线标准治疗，可显著改善患者长期生存，但免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)的发生可能影响治疗进程，其中肠道毒性是常见的irAEs之一，主要表现为ICIs导致的免疫介导的腹泻和结肠炎(immune-mediated diarrhea and colitis, IMDC)，由于艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection, CDI)与IMDC的临床表现存在重叠，两者所致腹泻的鉴别具有一定挑战性，若处理不当可能导致治疗中断或危及患者生命安全，因此及时鉴别诊断、规范毒性管理及合理制定ICIs再挑战策略，对保障治疗获益至关重要。本文报道1例转移性NSCLC患者接受ICIs及化疗治疗中出现CDI叠加IMDC的诊疗过程，为转移性NSCLC患者ICIs相关腹泻和结肠炎提供临床参考。

Abstract: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) combined with chemotherapy are the first-line standard treatment for metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC), which can significantly improve the long-term survival of patients, but the occurrence of immune-related adverse events (irAEs) may affect the treatment process, among which intestinal toxicity is one of the common irAEs, mainly manifested as immune-mediated diarrhea and colitis (IMDC) caused by ICIs. Due to the overlap in the clinical manifestations of Clostridium difficile infection (CDI) and IMDC, it is challenging to differentiate diarrhea caused by the two, and if not properly handled, it may lead to treatment interruption or endanger the patient’s life. Therefore, timely differential diagnosis, standardized toxicity management, and the rational development of ICIs re-challenge strategies are crucial to ensuring treatment benefits. This article reports the diagnosis and treatment of CDI superimposed on IMDC in a patient with metastatic NSCLC receiving ICIs and chemotherapy, which provides a clinical reference for ICIs-related diarrhea and colitis in patients with metastatic NSCLC.

1. 引言

近几十年来，靶向程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)、程序性死亡配体-1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)通路的ICIs改变了恶性肿瘤治疗趋势。然而，临床上ICIs的扩大使用导致所报告irAEs的发生率随之增加。本文报道1例转移性NSCLC患者接受ICIs及化疗治疗中出现CDI叠加IMDC的诊疗过程，并对相关文献进行复习，为转移性NSCLC患者ICIs相关腹泻和结肠炎提供临床参考。

2. 病例特点

患者男性，67岁，因“确诊肺低分化非小细胞癌4月余，腹泻半月余”于2025年7月7日入院。患者于外院2025-02行胸部CT结果考虑右上肺前段肺癌并右肺门、纵隔淋巴结转移，后行纤支镜检查 + 活检，术后病理(右上叶前段开口处)送检粘膜组织中可见排列呈巢团状结构的肿瘤细胞，细胞核椭圆形，胞浆稍丰富，间质纤维组织增生，免疫组化结构：CK (+)，P40 (−)，P63 (−)，NapsinA (−)，TTF1 (MX011) (−)，Ki67 (约80%+)，ALK-P (D5F3) (−)，ALK-P (Neg) (−)，SMARCA4 (+，未缺失)，SMARCA2 (部分弱+)，特殊染色结果：粘液卡红(−)。组织改变肺低分化非小细胞癌，倾向非特殊类型。

外院分别在2025-03-12予“伊匹木单抗50 mg d1 + PD1欧狄沃200 mg d1”方案；2025-04-03予“PD1欧狄沃200 mg d1”方案；2025-4-24予“伊匹木单抗50 mg d1 + PD1欧狄沃200 mg d1”联合方案；2025-05-22予“卡铂200 mg d1-2 + 白蛋白紫杉醇280 mg d1 + PD1欧狄沃200 mg d1”方案治疗。2025-06-16患者无明显诱因出现腹泻，解水样便，6次/天，伴腹痛，至外院就诊，2025-06-17入院完善相关检查：血常规：WBC 6.19 × 10⁹/L，NEUT% 56.2%，Hgb 111 g/L，LYM% 34.2%；粪便常规：OB阳性；2025-06-18艰难梭菌谷氨酸脱氢酶检测：阳性，完善影像学检查：(1) 胸部CT平扫 + 增强：① 右上肺前段肺癌癌灶较前增大，灶周阻塞性肺炎较前增多；拟右侧叶间裂多发转移较前增大；右肺门、纵隔淋巴结转移，部分较前稍增大。② 所见胸8椎体骨转移，余胸椎骨质密度欠均匀。③ 左上肺尖后段磨玻璃结节同前，拟局灶炎症与非典型腺瘤样增生鉴别。④ 两肺多发实性结节同前。⑤ 主动脉硬化。(2) 上腹、肾脏、盆腔CT平扫 + 增强：① 肝内外胆管稍扩张，胆总管壁稍增厚，炎性改变？② 增强扫描动脉期肝左叶异常强化灶，拟灌注异常可能。③ 胆囊底壁稍增厚，考虑胆囊腺肌症与胆囊炎鉴别。④ 肝右叶、脾内多发小钙化灶。⑤ 双肾囊肿。⑥ 腹腔及腹膜后多发小淋巴结。⑦ 前列腺小钙化灶。⑧ 扫及左侧第6前肋骨质吸收、破坏，待排骨转移。

外院住院期间治疗上予口服头孢呋辛(0.25 g，口服，2次/日)，疗程不详，抗感染治疗，余以止泻，护胃抑酸，维持内环境稳定等对症处理，效果欠佳，后经消化内科会诊于2025-06-19转消化科进一步治疗。2025-06-20血常规：WBC 5.59 × 10⁹/L，Hgb 108 g/L，NEUT% 65.6%，LYM% 25.6%；PCT 0.266 ng/ml；CRP 13.95 mg/dl；诺如病毒核酸检测阴性；艰难梭菌谷氨酸脱氢酶检测：阴性。2025-06-23甲型流感病毒及乙型流感病毒核酸检测、新型冠状病毒核酸检测均阴性。2025-06-24巨细胞病毒DNA < 5.0E+02 Copies/mL；EB病毒DNA定量 < 5.0E+02 Copies/mL。2025-06-25结核菌涂片检查：未发现抗酸杆菌。2025-06-26真菌1-3-β-D-葡聚糖定量检测：<10.00 pg/mL；结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应(酶联斑点法)：阴性(−)；霉菌抗原检测：<0.1000 ug/L；隐球菌抗原检测：阴性。治疗上予“万古霉素(0.125 g，口服，q6h，06-21至06-26)、亚胺培南(1g，静滴，q8h，06-27至07-01)”抗感染，“甲泼尼龙(40 mg，静滴，1次/天，07-01至07-03)”抗炎，余予补液、止呕、维持内环境稳定、护肝、护胃抑酸等。2025-07-03复查相关指标：血常规：WBC 8.65 × 10⁹/L，Hgb 108 g/L，NEUT% 85.0%，LYM% 12.0%；PCT 0.034 ng/ml；CRP 4.02 mg/dl，当地医院建议肠镜检查，患者及家属拒绝。2025-07-05患者好转出院，出院时无发热、腹痛、腹泻，大便1~2次/天，成形软便。

2025-07-07患者再次腹泻，解水样便，6~8次/天，伴恶心呕吐、发热，体温峰值38.5℃，由120送至我院急诊，入我院急诊时心率135次/分，血压85/75 mmHg，予补液、退热等对症处理后，请我科会诊后拟“大便异常”收入我科。患者自发病来，精神一般，纳差，入睡困难，小便正常，大便如上所述，体重变化情况不详。“高血压病史”3年余，目前规律服药(氨氯地平阿托伐他汀钙片5/10 mg，口服，1次/天)。入科后查体体温36.7℃，脉搏72次/min，呼吸16次/min，血压90/61 mmHg，神志清，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音及少许哮鸣音。腹软，中上腹、脐周压痛。肠鸣音10次/分。入我科后完善相关检查：2025-07-07血常规：WBC 6.74 × 10⁹/L，NEUT% 40.40%，LYM% 41.40%，MONO% 16.60%，Hgb 134 g/L，PLT 166.00 × 10⁹/L；血清样淀粉蛋白A 433.79 mg/L；PCT 0.177 ng/ml；CRP 166.51 mg/dl；ESR 87 mm/h。2025-07-08左、右手一般细菌、厌氧菌培养及鉴定：阴性。粪便潜血阳性。粪便艰难梭菌毒素检测：阴性(−)，艰难梭菌抗原检测：阴性(−)。粪便真菌培养及鉴定：少量念珠菌生长。轮腺病毒 + 诺如病毒抗原检测：诺如病毒抗原GII阴性，诺如病毒抗原GI阴性；轮状病毒阴性；腺病毒阴性。入科后患者夜间出现血压下降(78/51 mmHg)，予补液、去甲肾上腺素泵入维持血压。综合以上结果，不能排除CDI可能，予“万古霉素(0.125 g，口服，q6h)”抗感染，余予止吐、止泻、调节肠道菌群、维持内环境稳定、补液扩容、营养支持等。患者07-08夜间再次出现发热，峰值39.2℃，腹泻10余次，伴恶心、呕吐、腹痛等症状，考虑患者既往有使用ICIs病史，且外院已使用头孢呋辛、万古霉素、亚胺培南抗感染、甲泼尼龙抗炎治疗，入院后使用万古霉素抗感染治疗，患者仍反复腹泻，不能排除合并ICIs导致的IMDC可能，予糖皮质激素(甲强龙40 mg，静滴，1次/天，07-08至07-10)治疗，患者07-09起无腹泻。07-11完善肠镜检查“见图1”：回肠末端见多发小隆起，局部充血水肿，予取病理；回盲部、升结肠、肝曲未、横结肠/脾曲未见异常；降结肠、乙状结肠及直肠黏膜充血水肿、发红，点状糜烂，分别予取组织病理；肛门见痔。内镜诊断：1. 结直肠炎症2. 末端回肠炎3. 内痔。病理结果“见图2”：镜下描述：镜下见黏膜重度慢性炎伴糜烂，黏膜内多量淋巴、浆细胞及少量嗜酸粒细胞浸润，伴杯状细胞轻度减少。诊断：1. (回肠末端)黏膜慢性活动性炎；2. (降结肠)黏膜活动性炎；3. (乙状结肠)黏膜活动性炎；4. (直肠)黏膜活动性炎。07-11调整糖皮质激素使用方案：每日口服醋酸泼尼松片30 mg，每周减5 mg。患者出院后无再次腹泻，体重较出院时增加1.5公斤。2025-08-01患者自行停药，再次出现腹泻，至我院门诊就诊，予继续每日口服醋酸泼尼松片20 mg，服药后随访得知患者无再次腹泻。

(A) (B) (C)

Figure 1. The colonoscopy (A~C) of the patients was the terminal ileum, sigmoid colon, and rectum, respectively

图1. 患者结肠镜(A~C)分别为回肠末端、乙状结肠、直肠

Figure 2. Pathological images

图2. 病理图像

3. 讨论

近年来，NSCLC治疗从“化疗主导”向“精准免疫联合”时代转变。对于NSCLC，一线治疗选择已覆盖单药免疫(PD-1/PD-L1抑制剂)、双免疫(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)、免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗等多类方案，显著改善恶性肿瘤患者的预后。例如在治疗转移性NSCLC中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫方案、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗及2周期化疗与单纯化疗相比，可带来持久的长期临床获益，总生存率、无治疗生存期优于化疗组[1] [2]。临床上ICIs的扩大使用导致所报告irAEs的发生率随之增加[3] [4]，同时治疗方案的多元化也带来了不良反应谱的复杂化。其中，肠道毒性是常见的irAEs之一，主要表现为ICIs相关腹泻和结肠炎。

免疫单药治疗或者免疫联合化疗主要应用于无明确驱动基因突变的患者，免疫单药方案毒性相对温和，免疫联合化疗由于irAEs与化疗毒性的叠加，3/4级irAEs发生率较免疫单药方案高。研究显示在严重irAEs方面，与免疫单药组相比，免疫联合化疗组患者在一线治疗时发生严重irAEs的风险升高，但在二线或后续治疗中未见此趋势[5]。双免疫联合(PD-1抑制剂 + CTLA-4抑制剂)通过双重解除免疫检查点抑制，增强T细胞活化效应，该方案毒性较单药治疗显著升高，且肠道毒性出现更早[6]-[8]。一项随机对照试验的荟萃分析结果表明与单独使用伊匹木单抗相比，纳武利尤单抗、伊匹木单抗联合治疗发生腹泻的风险更高。此外，与单独使用伊匹木单抗相比，PD-1抑制剂单药治疗导致发生胃肠道不良事件的风险更低[9]。

ICIs常引发免疫介导腹泻与结肠炎，由于感染性肠炎(如CDI)与IMDC的临床表现存在重叠(如均可能出现腹泻、腹痛)，两者所致腹泻的鉴别具有一定挑战性。ICIs诱导的自体组织驻留记忆T细胞(TRM细胞)活化影响上皮屏障完整性、防御功能和再生，使肠道通透性升高[10]，同时免疫治疗患者因肠道免疫激活可能降低黏膜修复能力，成为CDI高危人群。免疫激活导致的肠道炎症微环境艰难梭菌过度增殖释放毒素引发的感染性腹泻。艰难梭菌毒素破坏黏膜屏障完整性，使肠道自身抗原暴露，激活更多自身反应性T细胞，加剧IMDC。在接受ICIs治疗且因胃肠道症状排查CDI的患者中，CDI发生率接近10%，其中同时合并IMDC患者与仅CDI患者相比，临床症状更严重且持续时间更长，3~4级腹泻发生率更高，症状中位持续时间更长[11] [12]。CDI合并疑似或确诊IMDC患者的高危特征包括：接受CTLA-4抑制剂(尤其是CTLA-4 + PD-(L) 1联合方案)，3~4级腹泻或3~4级结肠炎，且多伴随更长的症状持续时间、更高的住院率及更慢的治疗响应[12]。双ICIs方案较单ICIs方案更易诱发IMDC，IMDC患者的腹泻平均持续时间显著长于CDI患者[13]。

IMDC与感染性肠炎(尤其是CDI)症状重叠，目前因缺乏CDI在该人群中的管理数据而缺乏临床决策循证依据。对于CDI，指南推荐口服万古霉素(125 mg)或去甲万古霉素(100 mg)每6小时1次，初治的疗程均为10天[14]。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南建议免疫介导的腹泻和结肠炎G1级患者，通常采取观察、补液或应用止泻剂(如洛哌丁胺)等支持治疗，G2~4级患者需首先鉴别其他腹泻病因，并尽早启动激素治疗，必要时加用英夫利昔单抗，英夫利昔单抗难治，可换用维得利珠单抗[15]。一项研究显示，多数CDI患者仅通过抗生素治疗(口服万古霉素、甲硝唑或二者联用)即可缓解，无需免疫抑制治疗，中位临床响应时间6天。部分高危患者需联合免疫抑制治疗，需在抗生素基础上加用糖皮质激素或二线生物制剂(英夫利昔单抗、维得利珠单抗) [12]。

目前指南建议对于中、重度结肠炎患者暂停免疫治疗，对发生危及生命的G4级患者建议永久停用免疫治疗[15]。关于ICIs相关irAEs后是否重启ICIs及重启时机，需结合患者既往治疗获益、irAEs控制情况、基线免疫状态及治疗的安全性等综合评估。“初始对ICIs应答但因irAEs停用”的NSCLC患者，发现与永久停用ICIs的患者相比，接受再挑战治疗的患者未获得明确生存获益。而在“因irAEs停用ICIs前未产生应答”的患者中，接受再挑战治疗的患者PFS和OS优于未重启ICIs的患者[16]。一项研究指出，≥3级irAEs后，ICIs重启时机需警惕ICIs再挑战的二次irAEs风险，且重启ICIs患者的疾病进展风险随时间增加[17]。一项利用病例数据对首次irAEs重启同种ICIs治疗的研究显示，癌症患者发生irAEs后，使用同种免疫检查点抑制剂(ICIs)进行再挑战治疗时，导致初始ICIs治疗中断的同种irAEs高于出现新发不同类型irAEs；不同ICIs方案再挑战的复发率存在差异，抗CTLA-4单药、联合治疗再挑战复发率均高于抗PD-1/抗PD-L1单药[18]。

本例患者初始谷氨酸脱氢酶(glutamate-dehydrogenase, GDH)检测阳性，经抗生素治疗后GDH转阴，检测毒素阴性。GDH阳性仅提示粪便中存在艰难梭菌，无种属或产毒特异性；毒素检测阴性则表明当前无显著游离活性毒素(或毒素水平低于检测下限)。指南推荐先用敏感的筛查试验(核酸扩增试验(nucleic acid amplification test, NAAT)、GDH检测)，再用特异性试验(如毒素A/B免疫检测)确认活跃感染。由于GDH与毒素检测的敏感性存在差异，可能出现“GDH阳性/毒素检测阴性”的结果，给临床决策带来不确定性，需进一步结合临床判断。在ICIs患者中，该模式发生与ICIs介导的肠道菌群失衡密切相关，ICIs抑制肠道黏膜免疫后，艰难梭菌易替代定植，但尚未达到产毒致病阈值。这种结果可能由三种原因导致：一是存在产毒艰难梭菌，但因毒素检测敏感性较低而未检出；二是存在非产毒艰难梭菌；三是不存在艰难梭菌，GDH为假阳性。指南推荐对于GDH或NAAT任一项阳性而艰难梭菌毒素检测阴性的CDI疑似患者，建议重新做检测或启动经验性治疗。抗生素治疗后艰难梭菌检测结果转阴，可能有以下的临床意义，例如表明抗生素治疗抑制或者清除了肠道内产毒的艰难梭菌，使其数量下降到常规检测方法无法探测的水平。检测转阴结合患者的临床症状的缓解或相继发生，可以评估目前使用的抗生素的有效性。然而，必须审慎解读，因该结果可能提示患者肠道内有菌但不产毒素，或产毒量不足以致病，且由于初始抗生素治疗所致的肠道菌群失调可能持续存在，患者免疫应答的差异，患者仍有复发的风险，提示应至少完成指南推荐的抗生素使用疗程。

本例为老年男性患者，治疗肺癌过程中先后使用CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂、PD-1抑制剂单药使用、PD-1抑制剂联合化疗的治疗方案。外院入院后腹泻伴发热，初始予头孢呋辛治疗无效，艰难梭菌GDH阳性，后使用万古霉素、亚胺培南抗感染，甲泼尼龙抗炎后，症状好转出院。后再次出现腹泻伴发热入我院，入院后予万古霉素抗感染治疗，但患者出现腹泻次数增加、血压下降等症状提示病情加重，根据NCCN指南分级为重度结肠炎，考虑CDI与IMDC并存，立即予甲强龙治疗，次日患者无腹泻，该患者对激素治疗敏感。使用甲强龙3天后，症状改善至G1级，改用口服糖皮质激素，随后逐步减量，并暂停免疫抑制剂治疗。后因患者自行停药，腹泻复发，再次给予糖皮质激素治疗后患者症状改善。

Figure 3. Decision flowchart

图3. 决策流程图

综上，在应用ICIs的肿瘤患者中，出现新发性腹泻时，临床上需高度重视IMDC的诊断和治疗，尽早完善粪便相关检查排查是否为肠道感染，若结果提示为CDI，经抗感染治疗后症状持续或加重，需考虑CDI叠加IMDC的可能性，完善肠镜活检，尽早启动糖皮质激素治疗，避免因等待检查结果而延误治疗时机，同时激素减量需遵循循序渐进原则，避免快速停药导致症状反弹“见图3”。关于后续抗肿瘤治疗，建议组织多学科团队(MDT)综合评估，由消化科、肿瘤科、感染科和临床药学专家共同评估是否重启ICIs及重启时机。同时，需加强患者健康教育和定期随访管理，这对改善长期预后具有关键作用。

NOTES

^*通讯作者。