前列腺健康指数在“灰区”前列腺癌中的研究进展

Research Progress on Prostate Health Index (PHI) in “Grey Zone” Prostate Cancer

摘要: 前列腺癌是男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤，且它的发病率呈增高的趋势，所以其早期诊断对治疗效果和患者预后至关重要。目前，前列腺特异性抗原(PSA)检测是最常用的前列腺癌筛查指标，虽然其广泛应用，但在PSA灰区(4~10 ng/mL)的患者中，因特异性较低的缘故，常导致过度检查和治疗。而前列腺健康指数(PHI)作为一种新兴生物标志物，结合了总PSA (tPSA)、游离PSA (fPSA)和[−2]proPSA (p2PSA)，能够更准确地预测前列腺癌的存在。本文结合现有的文献，综述PHI在tPSA灰区前列腺癌诊断中的研究进展。

Abstract: Prostate cancer (PCa) is the most common urothelial malignancy in men, and its incidence is increasing. Consequently, early diagnosis is crucial for treatment efficacy and patient prognosis. Currently, prostate-specific antigen (PSA) testing is the most widely used screening tool for prostate cancer. Despite its extensive application, the low specificity of PSA within the “Grey Zone” (4~10 ng/mL) frequently leads to over-investigation and overtreatment in this patient population. The Prostate Health Index (PHI), an emerging biomarker that incorporates total PSA (tPSA), free PSA (fPSA), and [−2]proPSA (p2PSA), demonstrates enhanced accuracy in predicting the presence of prostate cancer. This review synthesizes current evidence to summarize the research progress on the utility of PHI in diagnosing prostate cancer among patients with tPSA levels in the Grey Zone.

1. 引言

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，且根据我国国家癌症中心数据显示，近年来，我国前列腺癌的发病率呈上升趋势，2022年我国前列腺癌发病率已居男性恶性肿瘤的第六位。其早期诊断对于实现有效治疗和改善预后至关重要[1] [2]。目前，前列腺特异性抗原(PSA)作为目前应用最广泛的前列腺癌筛查指标，前列腺癌的发病往往伴随PSA的升高，但PSA处于灰区(4~10 ng/mL)时就没有明显的特异性，这常常导致这类病人出现过度诊断及治疗[2] [3]。即使通过直肠指检(DRE)和tPSA水平的联合监测，仍有一定数量的患者漏诊。这些患者仍需要通过前列腺活检来进一步诊断，但活检本身就面临一定的风险和并发症[4]。所以，提高对tPSA灰区患者对前列腺癌诊断的敏感性，减轻对患者的伤害以及避免医疗资源的浪费是一个亟需解决的实际问题。

在前列腺特异性抗原前体(proPSA)中，[−2]proPSA (p2PSA)是其最稳定的形态。但其对灰区前列腺癌诊断的特异性和敏感性欠佳[2]。所以，为求提高前列腺癌的诊断准确性，前列腺健康指数(PHI)应运而生。PHI结合了总PSA (tPSA)、游离PSA (fPSA)以及p2PSA，已被证明在提高前列腺癌诊断特异性和减少不必要活检方面具有潜在价值[1] [5]。PHI的计算公式为：$\left(\text{p2PSA}/\text{fPSA}\right)\times \sqrt{\text{PSA}}$ ，其阈值和诊断效能在不同研究中有所差异，但普遍认为PHI能够有效地诊断前列腺癌，特别是在PSA灰区的患者中[3] [4] [6]。

在考虑新的生物标志物时，其成本效益也是一个重要的考量因素。前列腺癌的筛查和诊断涉及多方面的费用，包括检测费用、活检费用以及可能过度治疗带来的长期医疗费用[7]。因此，PHI的引入需要评估其在减少不必要活检和改善患者结果方面的经济效益，以及对整体医疗成本的影响[8]。

本文就目前文献的研究结果做一综述，为临床医生提供更准确的诊断思路，以实现对前列腺癌的精准管理，减少不必要的医疗干预，并改善患者的生活质量。

2. PHI与传统生物标志物的比较

PHI的研究显示其在前列腺癌诊断中具有重要价值，尤其是在tPSA的灰区。在这个范围内，传统的PSA检测则因特异性不足而增加了不必要的前列腺活检风险。相较于PSA，PHI通过结合tPSA、fPSA和p2PSA，提高了诊断前列腺癌的特异性，尤其是在识别具有临床意义的前列腺癌(csPCa)方面表现出色[9] [10]。在过去处于灰区的病人，PSA的诊断效能不强，而f/tPSA在研究中表现出与前列腺癌诊断呈负相关，因此临床上常使用f/tPSA作为主要参考指标[11]。近年来，通过荟萃分析表示，f/tPSA诊断灰区前列腺癌的敏感性与特异性较低，诊断能力存在局限性[12] [13]，而PHI可以有效降低在tPSA灰区内进行不必要前列腺活检的患者比例[14] [15]。

大量学者通过对PHI的深入研究，发现PHI与前列腺癌的Gleason评分也密切相关，前列腺组Gleason评分 ≥ 7分组患者的PHI明显高于Gleason评分 ≤ 6分组患者，且差异具有统计学意义。其能对患者的预后及后续治疗方案提供帮助，减少过度治疗，提高患者生存质量[2] [16]-[18]。此外，部分患者在前列腺根治术后的病理等级较术前的穿刺病理等级高，所以有学者试图通过PHI提前预测患者术后病理升级的风险。经大量研究证明，PHI对预测术后病理升级有着举足轻重的作用[14] [19] [20]。且Cheng等人的研究还发现，PHI时前列腺癌精囊侵犯的独立预测因子[14]。

所以，PHI的应用不仅提高了诊断准确性，还可能减少过度诊断和过度治疗，从而优化患者管理并带来经济效益[6] [19]。PHI的这些优点得到了来自不同地区和种族的人群研究的支持，包括在亚洲和西方国家的研究，这些研究均突出了PHI在全球范围内的适用性和重要性[14] [20]。一些系统综述和荟萃分析也证实了PHI在前列腺癌检测中的诊断价值，特别是在减少不必要前列腺活检方面[10] [12] [21]。

3. PHI与其他生物标志物或影像学工具的应用

在前列腺癌的诊断中，除了PHI和PSA，还有一些衍生指标或影像学检查，如前列腺健康指数密度(PHID)、PSA密度(PSAD)、多参数磁共振成像(mpMRI)等，在诊断效能上的比较已引起广泛关注。Ferro等多人的研究已指出，PHI相较于常规的PSA检测，在灰区患者中预测前列腺癌及其预后等方面具有潜在优势[22]-[25]。PHID是PHI的一种衍生标志物，其计算公式为PHI/前列腺体积(PV)。目前有人想进一步提高诊断前列腺癌的准确性，遂纳入了PHID进行研究。如Tosoian等人的研究表明，PHID在提高前列腺癌检测的特异性和敏感性方面可能更为有效。在他们的研究中，PHID显示出比PHI更高的区域下曲线(AUC)值，分别为0.84和0.76，表明PHID在灰区病人中诊断前列腺癌比PHI更具有潜在优势[26]。此外，Garrido等人的研究比较了PHI和PHID在前列腺癌检测中的表现，并发现PHID在总体前列腺癌和CsPCa的检测中均优于PHI，尽管两者之间的差异没有达到统计学意义[27]。这些结果与Stephan等人的研究结果一致，后者发现PHID在预测前列腺癌方面比PHI有轻微的优势[23]。国内学者谭昌文等人的研究也证实了，在前列腺癌的诊断中，尤其是灰区患者中，PHID较PHI及其他传统指标更具有诊断价值[28]。此外，近年的东亚临床研究与述评亦提示PHID可作为患者行前列腺mpMRI前的筛选工具，进一步优化目标人群[29]。更有甚者，对PHID进一步地改良，由[前列腺纵经(LD) × PHI]/[前列腺横经(TRD) × 前列腺前后径(APD) × PV]得出改良前列腺指数密度(mPHID)，其在灰区患者的总体前列腺癌和csPCa的诊断中具有更高的特异性[30]。

然而，也有研究对PHID的额外价值提出了质疑。Friedl等人的研究发现，PHI和PHID在前列腺癌预测方面的表现相似，且PHI在某些情况下可能更为优越[30]。类似地，Peters等人在一项大型回顾性研究中比较了PHI和PHID，并报告了相似的发现，即PHI和PHID在区分前列腺癌方面没有显著差异[31]。为便于横向比较不同前瞻性研究中各指标的效能，我们整理了关键研究的AUC、灵敏度/特异度及减少活检信息(见表1)。

前列腺mpMRI是一种用于前列腺癌检测、定位、分期和风险分层的重要检查手段，其PIRADS评分为4~5时，阳性检出率(PPV)为70%，甚至比PHI和f/tPSA更高[31]。虽然在灰区病人中，PHI和mpMRI的单独使用相较于PSA、f/tPSA等传统指标而言，拥有较高的特异性和PPV，但mpMRI的敏感性仍较低，若联合使用PHI和mpMRI可以起到互补作用，PHI可以提高PIRADS评分 ≤ 3分时前列腺癌的PPV，并且能够显著减少不必要的前列腺活检，避免了不必要检查及治疗的风险。这种结合策略在不同种族的人群中的有效性也得到了验证[27] [32]-[34]。

除mpMRI、PHID以外，血β2-微球蛋白(Serum β2-Microglobulin, β2-MG)也是一种前列腺癌诊断的新兴生物标志物，它是骨代谢过程中的重要调控因子，与前列腺癌骨转移密切相关。在前列腺癌中，β2-MG水平得到显著升高。李赵等人的研究表明β2-MG即使单独使用也能拥有较高的特异度及敏感度，其与PHI的联用进一步提高了诊断前列腺癌的敏感度、特异度及准确度[35]。除上述的检测手段外，还有其他研究较少的检测手段能提高PHI的诊断性能，如STHLM3 (Stockholm3)测试于2024年在多族裔队列中的前瞻性研究中，在维持灵敏度前提下，能减少不必要活检，对亚洲、黑人与西语裔等群体也具可迁移性[36]。4Kscore与PHI在灰区均可减少活检，在研究中，4Kscore更偏向灵敏度，PHI更具特异度，两者有机的结合，能更好地诊断前列腺癌[37]。IsoPSA以结构为中心而非浓度，多中心前瞻研究完成初次验证与更大规模临床验证，均显示其优于tPSA与p2PSA的分辨能力，并出现IsoPSA-density等验证指标的研究[38] [39]。

近年国际学会在PSA灰区人群强调以二线生物标志物与影像学联合优化活检指征、减少过度诊断。AUA/SUO早期检测指南提出：PSA首次检测异常时应该复查，并结合PHI、4Kscore、MRI等指标之一重新评估活检[40] [41]。无独有偶，EAU指南也指出：在PSA基础上整合mpMRI与经验证的生物标志物筛选更精准的活检人群，目标是提高csPCa检出并避免不必要活检[42]。

Table 1. Comparative diagnostic performance of various indicators in the study

表1. 研究中各项指标的诊断效能对比

研究	研究人群	指标	主要结局	AUC	敏感度/特异度	临床意义
Loeb et al.	tPSA 4~10 ng/mL； DRE阴性； 拟行活检	PHI	PCa, csPCa	csPCa: 0.698 PCa: 0.708	未明确说明	敏感度为90%， 30.1%的患者 免于活检
Tosoian et al.	初次/重复 活检受试者	PHID	csPCa	0.840	97.9%/38.0%	80%的患者 免于活检
Wu et al.	tPSA 4~10 ng/mL 和tPSA > 4 ng/mL	PHID, PHI	csPCa	tPSA > 4 ng/mL: PHID 0.880; PHI 0.867 tPSA 4~10ng/mL: PHID 0.788; PHI 0.777	PHID 96.3%/33.1%	PHID在灰区 优于其他衍生 指标，明显减少 活检患者
Fan et al.	tPSA > 4 ng/mL； 至少有一个 PI-RADS ≥ 3 病灶	PHI + mpMRI	csPCa	PI-RADS 3: Pca (AUC 0.824) csPCa (AUC 0.884) PI-RADS 4/5: Pca (AUC 0.802) 和csPCa (AUC 0.792)	PI-RADS > 3且 PHI ≥ 27的敏感度98.0%	7.4%的患者 免于活检
Peters et al.	tPSA < 100 ng/mL	PHI, PHID	csPCa	PHID 0.891; PHI 0.872; PI-RADS 0.831; tPSA 0.649	PHID 83.33%/83.33% PHI 89.17%/70.59%	阴性预测率：94.44%， 显著减少 不必要活检

4. PHI在不同人群(如种族、年龄组)中的诊断效能

PHI对前列腺癌的帮助，在不同人群中的应用展现出差异性，尤其在亚洲人群与西方人群之间。根据多中心研究结果，PHI在预测前列腺癌风险方面对欧洲和亚洲男性均有效，但是为了达到最优的诊断效能，建议根据具体人群调整PHI的参考范围[43]。而且，PHI与mpMRI的结合使用，在亚洲人群中显示出更高的诊断准确性，特别是在预测csPCa时[44] [45]。这强调了在不同种族和地理区域中，PHI的应用需要考虑到地区性差异。

PHI作为一种血液生物标志物，在前列腺癌的检测中的效能可能会受到患者年龄的影响。年龄是前列腺癌风险增加的一个重要因素，因此，在使用PHI进行前列腺癌风险评估时，考虑年龄因素可能有助于提高诊断的准确性。

针对特定人群调整PHI阈值的必要性也在临床研究中得到了强调。研究发现，PHI在亚洲人群中，使用调整后的PHI阈值可以提高对前列腺癌诊断的准确性，同时保持对高Gleason评分前列腺癌的高灵敏度[24] [46]。此外，亚洲人的前列腺癌发病率仅为白种人的三分之一左右，不同PSA范围的癌症检出率也低于50%。据报道，PSA 4.0~10.0 ng/ml男性高加索前列腺癌检出率为25%~50%，PSA 10.0~20.0 ng/ml。在香港华人男性中，PSA 4.0~10.0 ng/ml只有15%，PSA 10.0~20.0 ng/ml只有20%~30%患有前列腺癌。这更体现出调整PHI阈值以适应特定人群的重要性[47]。

因此，PHI在不同人群中展现出的诊断效能差异，以及年龄因素和地区性差异对PHI诊断价值的影响，强调了在使用PHI进行前列腺癌风险评估时，需要考虑个体化和人群特异性因素。鉴于不同地区患病率与检测路径差异，临床常需采用本地化阈值分流策略；我们汇总了代表性研究中建议的PHI/PHID截点及临床意义(见表2)。

Table 2. Common thresholds and clinical significance of PHI/PHID in different population studies

表2. 不同人群研究中的PHI/PHID常用阈值及其临床意义

研究	阈值	临床意义
中国多中心(Na)	PHI ≤ 35 (tPSA 2~10 ng/mL)	可避免39%活检；漏诊7.9% PCa (其中3.69%为高分级)； 适合作为排除门槛
美国队列(Tosoian)	PHID = 0.43	敏感度97.9%，特异度38.0%；对GS ≥ 7的敏感度100%； 低于此阈值的csPCa概率很低
华人/多中心(Chiu)	PHID ≥ 0.67	可减少43.7%不必要活检，仅漏诊8.5% csPCa； 90%敏感度时特异度为54.1%
欧洲–亚洲多中心(Chiu)	高敏感度：PHI > 30 高特异度：PHI > 40	PHI > 30：避免56%活检；PHI > 40：避免40%活检

5. 经济分析：PHI在前列腺癌筛查中的成本效益

在近年来的研究中，PHI在前列腺癌筛查中的应用日益受到关注，但在应用于临床上时，其经济效益就会成为临床决策的一个重要影响因素。通过对PHI检测成本及其与传统筛查方法比较的分析，以及评估减少不必要活检和治疗带来的潜在经济效益，可以从经济效益的角度为临床决策提出参考。

一项研究评估了在法国一所大学医院引入PHI对前列腺癌检测经济影响的研究。结果显示，相比tPSA策略，PHI策略在保持相似敏感度的同时，增加了13.9%的阳性预测值和31.6%的阴性预测值。当PHI测试价格设置为50欧元时，PHI策略的平均每位患者成本为528欧元，而tPSA策略的成本为514欧元[7]。

在香港的一项研究中，引入PHI作为规避不必要活检的测试，每位患者的成本为3000港币，节省了7988港币的活检费用和511港币的活检相关不良事件费用，在基准情况下，引入PHI测试的净成本影响估计为每位患者节省5500港币[48]。类似地，在中国的多中心队列研究中，使用不同切点的PHI在前列腺活检决策中表现出成本效益，尤其是对于PSA水平在2~10 ng/ml的患者[49]。

近年的综述与队列研究普遍指出：在PSA检测异常的患者中，引入PHI/PHID检测进行进一步分流，能够有效优化医疗资源。在检测价格合理且医保覆盖完善的地区，该策略有助于降低MRI使用率、减少活检相关并发症，从而实现总体成本的节约。这一优势在MRI资源紧张或活检并发症成本较高的地区尤为显著[29] [50]。因此，从经济效益的角度来看，推荐在前列腺癌筛查中应用PHI，为病人带来更好的收益，尤其是在直肠指检阴性且tPSA处于灰区的患者中[51]。

6. 结论与未来方向

综上所述，PHI作为一种新兴的生物标志物，在tPSA灰区的前列腺癌诊断中显示出显著的临床价值。PHI通过结合tPSA、fPSA和p2PSA的水平，能够有效提高诊断特异性，减少不必要活检，并在不同人群中展现出良好的应用前景[2] [9]-[15] [17]。未来研究应聚焦于PHI在更广泛人群中的验证，特别是在不同种族和地区中的诊断效能和成本效益分析。此外，探索PHI与其他生物标志物或影像学工具结合使用的策略，可能会进一步提升前列腺癌的诊断准确性和风险评估[27] [31] [33] [35] [47]。经济分析表明，PHI的引入有望减少不必要的前列腺活检和治疗，从而降低医疗成本，这一点在未来的研究中也需要进一步探讨[7] [48] [49]。

但目前关于PHI的研究尚未透彻，仍有一定的局限性。现如今虽然有纳入PHI的不同研究，如联合tPSA、mpMRI等策略，但是在人群选择、研究设计和参考标准方面存在较大差异，这些差异直接影响了研究结论的强度与可比性。首先，在研究设计上，多数为单中心回顾性或前瞻性队列研究，若仅对部分高危人群实施活检，容易产生偏倚，导致敏感度和特异度偏离真实水平。此外，不同研究对csPCa的定义不尽相同(例如是否以ISUP ≥ 2为标准)，这直接影响了AUC结果和阈值的选择[10]。

其次，参考标准并不统一：部分研究采用系统活检，而另一些则采用MRI靶向活检联合或不联合系统活检。当前指南建议，即使在MRI初步筛查后，对适宜人群仍应保留系统活检，以降低漏诊风险[40]-[42]。

阈值选择策略也各不相同：有研究采用Youden指数优选以追求整体准确率，也有研究优先考虑高阴性预测值(NPV)，旨在有效排除低风险人群。因此，不同研究报道的最佳PHI/PHID截点存在一定差异，例如PHID的常用阈值从约0.44到更高值不等[26] [27] [32]。

此外，检测平台和体积测量方式的差异，以及人群患病率的不同(如亚洲与欧美人群)，均可能引入系统性偏倚，因此在实际应用中常需进行本地化校准以优化阈值[43]。PHI/PHID与MRI路径的整合方式也会影响其边际增益：在PI-RADS 4~5病灶比例较高的队列中，PHI/PHID的增益可能被稀释；而在PI-RADS ≤ 3的“影像灰区”中，PHI/PHID则常展现出更强的风险分层能力[29] [34]。

对于PHI策略中更好的成本效益是包括了其他确诊前列腺癌患者的费用，因此诊断为良性前列腺疾病的患者会有更大的经济负担。而且，不同地区、不同人群的医保报销水平不同也会影响诊疗成本[49]。在基层或偏远地区推行前列腺癌筛查，应优先采用低成本、操作便捷的血液生物标志物检测。该策略的核心是建立有效分流机制，以减少对MRI和有创活检的依赖。同时，将检测项目纳入地方医保报销范围，是确保该策略得以落地和推广的关键保障[29]。

在临床路径整合方面，建议对tPSA 4~10 ng/mL患者采用分层管理：首先复查tPSA，完善DRE、病史评估并计算f/tPSA、PSAD；继而可优先采用PHI/PHID进行风险分流(常用阈值PHI 31~40，PHID 0.44)，可以有效排除低风险人群；进一步结合mpMRI (PI-RADS评分)进行影像学分层，对PI-RADS ≥ 4或PI-RADS 3伴PHID ≥ 0.44者建议活检，而对PI-RADS ≤ 2且PHI/PHID低于阈值者建议随访；在资源受限场景下，可先借助PHI/PHID分流通向MRI或活检，在保证临床检出效能的同时节约医疗成本。

最后，PHI的应用可能有助于实现前列腺癌的精准医疗，为患者提供更为个性化的诊断和治疗方案。随着更多研究的开展，PHI有望成为前列腺癌筛查和诊断中不可或缺的工具，改善患者的治疗结果和生活质量。

基金项目

四川省卫生健康委员会科技项目资助，项目编号：22SXQT0233。

NOTES

^*通讯作者。