1. 引言
牛膝为传统中药之一，历代本草均有记载，其在治疗骨伤、风湿等领域的疾患中广泛运用，无论中药内治、外治或基于现代药理的提取物的应用都有着不俗的临床疗效。本文以此为中心，围绕牛膝及其活性成分在骨伤科常见疾病中的应用机制、研究进展及临床应用现状展开综述，旨在整合现有研究成果，明确当前研究热点与不足，为后续深入探索牛膝的药用潜力、推动其在骨伤科疾病临床治疗中的规范化应用提供参考。
2. 中医理论体系中的牛膝
《神农本草经》作为最早记载牛膝的典籍，将其置于“上品”药材之列，凸显其传统药用价值，历代医家在《本草纲目》《千金方》等经典医籍中均有其治疗跌打损伤、腰膝酸痛、筋骨无力等病症的记载，因其产地不同、功效侧重不同，主要分为怀牛膝、川牛膝等：怀牛膝产自河南焦作，味甘苦酸；川牛膝产自云南、四川等地，味甘微苦，二者皆为平性、归肝肾两经。怀牛膝偏“补”，主治腰膝酸软、筋骨无力、肝肾亏虚证等，善于滋养肝肾，强健筋骨；而主治风湿痹痛、跌打瘀血、湿热小便等的川牛膝偏“攻”，擅祛瘀、除湿。
3. 基于现代药理技术的研究
目前，牛膝(包括川牛膝、怀牛膝，二者核心药理成分存在共性，部分因产地和品种有细微差异)的现代药理研究已从化学成分、作用机制到临床应用潜力展开多维度探索，已被分离及查验出来的化学成分主要成分有：甾体类、多糖类、三萜皂苷类，且还有多肽类、生物碱类、挥发油类、黄酮类等化学成分，以及精氨酸等12种氨基酸和铁、铜等微量元素[1]。其中总皂苷、黄酮类成分被认为具有抗骨质疏松与骨骼保护作用；三萜皂苷、多糖被认为是其发挥抗炎作用的核心物质。基于骨病领域的实际应用，其相应的药理作用及临床疗效大体可以分为以下几个主要方面。
3.1. 对骨骼肌肉系统的作用
牛膝含有丰富的甾酮类、多糖类、皂苷类等化学成分。这些化学成分也使牛膝具备了多样的生物活性和药理作用。孙奋勇等[2]认为牛膝中的脱皮甾酮成分是通过cAMP介导的促进成骨细胞株HFOB1.19的增殖，使骨密度升高，骨质疏松得到改善的物质。杨柳等[3]通过急性大鼠足肿胀实验和亚急性大鼠棉球肉芽肿实验，验证了牛膝在抗急性炎症和抗亚急性炎症方面的疗效；通过热刺激和化学刺激的方法观察牛膝补肾壮骨的有效部位的镇痛效果，结果表明，牛膝补肾壮骨的有效部位在促进骨折愈合的过程中，具有显著的抗炎效果，但不具备镇痛作用。
3.2. 对血液系统的作用
长期以来，在预防和治疗血瘀证时经常应用活血化瘀类中药，并且这类药有确切的抗凝作用。沈舒[4]从活血化瘀的中药中寻找天然的小分子直接 FXa抑制成分，发现牛膝中齐墩果烷型三酰胺皂苷有直接抑制FXa的作用，即通过降低凝血酶的生成从而达到抑制FXa的抗凝效果。根据对川、怀牛膝主要药效学的分歧，陈红、石圣洪等[5]从血液流变学和微循环两个方面对比研究了川、怀牛膝的药理作用。结果表明，二者都能改善血液流变性，均能改善微循环状态，而以川牛膝水煎液改善微循环作用较强。
3.3. 对心血管系统的作用
川牛膝广泛用于高血压的治疗，同时将川牛膝作为降压的基本方药之一用于高血压病的诊断和治疗，具有十分明显的降压作用[6]，但目前尚不清楚川牛膝在高血压病治疗中的具体作用机理。梁林辉[7]通过对川牛膝有效成分的分析，运用网络药理学的方法发现其可通过多靶点、多通路来治疗高血压。同时高血压可引起心肌形态改变及心肌功能障碍，因而对心肌的保护对预防和治疗高血压有重要的临床意义，陈忠锐[8]则进一步指出川牛膝多糖可使CVB3感染的心肌细胞凋亡、cleaved caspase-3蛋白表达、MDA含量明显减低，提高SOD、CAT活性，保护心肌细胞，减少病毒性心肌炎的损伤并且抑制细胞凋亡。并且有研究表明，怀牛膝总皂苷能抑制血液中的血小板聚集，对心肌缺血起到保护作用[9]。
3.4. 对泌尿系统的作用
有研究表明[10]川牛膝醇提物可能通过调节肾脏相关酶的活性，改善肾脏功能，减轻钠水潴留，增加尿钠排泄等；同时牛膝醇提物可以降低肾脏中某些与高血压发病机制相关的酶的活性，改善肾脏微循环、增加血流量、调节电解质平衡，从而起到保护肾脏的作用，对高血压病人降压和肾功能的改善都有一定的帮助。
3.5. 其他功效：调节免疫，抗肿瘤，抗氧化，抗老化
众多研究表明，牛膝多糖可增强机体特异性免疫和非特异性免疫[11]，并且通过调节肿瘤微环境、促进多种肿瘤细胞凋亡，并能抑制细胞增殖和迁移，最终抑制肿瘤生长[12]。通过清除体内自由基、提高抗氧化酶活性，延缓细胞衰老，对老年退行性疾病的预防[13]有潜在研究方向。
4. 牛膝在骨病领域的临床应用现状及研究进展
牛膝之品既有补肝肾、强筋骨，又有活血利尿之用， 综合当前研究，牛膝在骨病中的临床应用已积累了丰富的实践经验，如骨折、骨关节炎、骨质疏松症、痛风性关节炎等，其传统复方辨证使用加现代制剂精准给药的模式，既保留了中医药整体调节的优势，又结合了现代药理的精准性。
4.1. 牛膝单味药应用
牛膝单味用药在骨伤科的应用最具代表性，尤其针对肝肾亏虚型骨关节炎、骨质疏松、跌打损伤恢复期，其主要功效在于促进软骨修复和抑制炎症反应。余阗[14]在针对兔骨关节炎模型实验中发现，牛膝总皂苷在降低低氧诱导因子1α (HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF) mRNA表达的同时，能显著提高软骨细胞活力，促进软骨细胞增殖，这一机制解释了临床中牛膝单味用药能延缓关节退变、减轻肿痛的本质原因。
4.2. 牛膝的配伍应用
在骨伤科临床实际应用中，牛膝加杜仲是经典补肝肾、强筋骨组合，此配伍是中医治疗肝肾不足型腰膝酸痛的基石，杜仲偏于补肾气、固腰脊，牛膝偏于益肝血、通经络，二者气血兼顾、阴阳同调，适用于退行性骨关节炎、慢性腰肌劳损等。张涛[15]运用网络药理学和分子对接技术，研究了牛膝配伍杜仲药对治疗膝骨关节炎的关键靶点蛋白的作用机制，研究发现，该配伍可能通过多种活性成分的共同作用，调控靶点基因及相关信号通路，从而影响细胞凋亡、软骨基质降解、炎症反应和骨重塑，从而延缓膝骨关节炎的进展。而除杜仲之外，牛膝配伍何首乌可具有抗骨质疏松作用，石舒骐[16]通过对不同配比的牛膝何首乌药对作用于骨质疏松模型小鼠的治疗效果，确定1∶2配比的治疗作用最佳。
4.3. 中药复方中牛膝的应用
牛膝在中药复方中同样应用广泛，临床常用方剂如血府逐瘀汤、独活寄生汤、三妙丸等，均将其作为重要组成成分；而在实际临床诊疗中，牛膝的应用并非局限于固定方剂的配伍模式，基于上述经典复方进行灵活加减或结合患者具体病情自拟组方，亦是较为常见。
高竟等[17]基于“诸寒收引，皆属肾”论提出温阳补肾法治疗膝关节骨性关节病的寒湿痹阻症，使用牛膝温经汤联合温针灸可有效改善膝骨关节病患者膝关节功能、膝关节屈曲度和中医证候。吴官炜等[18]采用郭振江教授以补益肝肾、活血祛风理论改善复方独活寄生汤加减进行临床观察，结果表明其可有效减轻膝骨关节炎患者膝关节疼痛，提升患者膝关节功能水平，该方以杜仲、牛膝入肾经，益精气，坚筋骨，秦艽、防风、鸡血藤相配合，内风外风并除，舒筋养血活络。
4.4. 牛膝于现代化医药体系中的运用
随着时代变迁与科学技术的不断革新，大量传统中药材突破了传统中药方剂的应用框架，在现代医药、新型制剂研发等领域展现出更强的应用潜力，例如使用牛膝蜕皮甾酮的复方制剂：独活寄生合剂[19]、筋骨痛消丸[20]。以传统中医理论为指导，结合现代药理学的研究支持和现代医药加工技术，其应用效果也得到了医患群体的普遍肯定，积累了积极反馈。
4.5. 牛膝的安全性研究
牛膝在常规剂量和正确辨证使用下相对安全，但使用不当或特定人群服用时，可能出现毒副作用。由于其具有活血通经、引血下行的作用，因此孕妇、有活动性出血或出血倾向者应当慎用。现代医学研究表明牛膝醇提取液可刺激胃肠黏膜，导致腹胀、腹泻等症状。卜书海[21]通过实验指出，牛膝正丁醇萃取物对正常发情、妊娠、胎儿发育正常的小鼠的繁殖性能不能产生明显干扰，小鼠可以正常发情、妊娠，且胎儿发育正常，但特定剂量对小鼠脾脏、肝脏、肾脏可引起急性炎症反应；而其随后的研究[22]指出牛膝总皂随着药物剂量的增加，抗早孕效果更明显。同时，牛膝具有抗凝作用，当他与抗凝血或抗血小板药物联用时，出血风险会增大。
4.6. 牛膝伪品、劣品的鉴别研究与质量重视必要性
正品牛膝呈细长圆柱形，灰黄色或淡棕色、具细微的纵皱纹，横长皮孔，质硬脆，易折断；气微、味微甜而稍苦涩。而朱美莲[23] 对临床中常见的牛膝伪品，如红牛膝、麻牛膝和白牛膝等进行了归纳总结，比较了这些药材在性状、显微特征及理化性质方面的差异，以便进行鉴别。假冒产品多存在外形粗短、断面维管束排列紊乱、气味异常等特征。我国中医药体系底蕴深厚，而市场中频繁出现的中药材以次充好、假冒伪劣现象，不仅扰乱了正常市场秩序，更削弱了广大医患群体对传统中医药的信任。作为当前及未来的中医从业者，对此类影响行业发展的问题应予以高度重视。
4.7. 质量控制与未来挑战
牛膝作为临床常用中药材，其品质优劣与临床治疗效果和用药安全有着直接的关系。因此，建立科学有效的牛膝假冒伪劣品鉴别体系，对保障临床用药质量具有重要现实意义；有效杜绝劣药流入市场，保障中医药临床应用的有效性与安全性，对维护中药材市场秩序亦具重要作用。从未来发展趋势来看，一方面，需建立从种子选育、种植规范、采收加工到仓储运输的全环节质量追溯体系，利用物联网、区块链技术实现药材质量的全程可视化监控；另一方面，应结合细胞模型、动物模型及网络药理学方法，筛选与牛膝功效相关的生物活性标志物，构建“成分–活性–疗效”相关联的质控新体系，突破传统“以成分论质量”的局限性。此外，针对牛膝资源可持续利用的挑战，需加强优良品种选育与规范化种植技术推广，缓解过度采挖导致的野生资源枯竭问题，同时探索牛膝废弃物(如根茎、枝叶)的综合利用途径，提升药材资源的利用效率，为牛膝产业的高质量发展提供技术支撑。
5. 当前研究存在的问题与不足
牛膝的化学成分比较复杂，目前的研究大多集中于以齐墩果酸为苷元的三萜皂苷、牛膝多糖等高极性成分，对低极性成分的探索刚起步。例如：经证实，皂苷类成分能发挥抗炎作用，如抑制炎性因子IL-1β、TNF-α等[24]，但不同皂苷单体(如牛膝皂苷A、B)对不同疾病的特异性靶点差异尚未明确；低极性成分如α-菠菜甾醇的抗炎机制刚被发现[25]，但此类成分的种类、含量波动对疗效的影响仍缺乏数据支撑；杨著等[26]在生物碱类的保肝、调节渗透压基础上，揭示了其与其他成分的协同效应，但其具体分子的作用靶点有待进一步深入研究。同时当前牛膝作用机制研究深度不足，部分机制尚未完全阐明，多集中在单一信号通路或细胞层面，缺乏系统的多靶点、多通路研究，侯宇龙[27]提出了预测牛膝治疗腰椎间盘突出症的有效成分及作用靶点，及探讨其多成分、多靶点、多途径的作用机制，但至今未有研究完成“预测–细胞验证–动物验证–临床关联”的完整证据链。
6. 总结
在临床实践中，牛膝对骨折、骨关节炎、骨质疏松症、痛风性关节炎等多种骨伤科疾患均展现出显著疗效。无论是通过中药内服、外用的传统给药方式，还是采用其提取物进行治疗，均在临床中取得了不错的治疗效果。与此同时，现代药理学研究已明确定义了牛膝所含的有效成分在抗骨质疏松、抗炎、抗凝、肾脏保护、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化及抗衰老等方面的生物学作用。而在临床运用中，大剂量使用牛膝需相当慎重，同时也应慎重对特殊人群例如孕妇、凝血功能障碍者、本身肝肾功能不全者等给予牛膝制剂。避免与其他活血药物如红花、桃仁等或抗凝血药如华法林等同时大量使用，以减少出血风险。同时也期待未来能够加强对牛膝作用机制的深度研究，加强牛膝不同活性成分的分离、纯化与鉴定研究，明确各活性成分的药理作用，为牛膝复方制剂的优化及创新提供更为可靠的科学依据；以及加强牛膝道地药材的种植研究，建立规范化的种植基地，推广标准化的种植技术，以保证牛膝药材的质量和产量稳定。
NOTES
*通讯作者。