GLP-1RAs在儿童青少年肥胖的研究进展

Research Progress on GLP-1RAs in the Treatment of Obesity in Children or Adolescents

摘要: 肥胖是一种慢性疾病，常合并糖脂代谢异常，对心血管、呼吸系统等都有很大危害。近年来，儿童青少年肥胖的发病率不断上升，儿童青少年肥胖问题十分严峻。儿童青少年时期肥胖常常持续到成年时期，增加长期疾病负担。因此，越早控制体重，获益越大。生活方式干预是目前肥胖儿童青少年减重的首选方案，但部分患者减重效果欠佳，需药物或手术辅助减重。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs)已被证实有显著的减重作用，应用前景广阔。本文系统阐述了儿童青少年肥胖的发病机制，首次整合了GLP-1RAs在该人群中的临床证据及儿科试验设计考量，并从精准医疗、安全性评估、多学科管理与社会效益等维度展望了未来研究方向，以推动该群体药物治疗策略的优化与发展。

Abstract: Obesity is a chronic disease, often accompanied by abnormal glucose and lipid metabolism, posing significant risks to the cardiovascular and respiratory systems. In recent years, the incidence of childhood and adolescent obesity has been rising, making it a very serious problem. Childhood and adolescent obesity often persists into adulthood, increasing the long-term disease burden. Therefore, the earlier the weight is controlled, the greater the benefits will be. Lifestyle intervention is currently the preferred approach for weight loss in obese children and adolescents, but some patients do not achieve satisfactory results and require medication or surgery to assist in weight loss. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) have been proven to have significant weight-loss effects and show great promise for application. This article systematically elaborates on the pathogenesis of obesity in children and adolescents, and for the first time integrates clinical evidence and pediatric trial design considerations of GLP-1RAs in this population. It also looks forward to future research directions from the perspectives of precision medicine, safety assessment, multidisciplinary team, and social benefits, in order to promote the optimization and development of drug treatment strategies for this group.

1. 引言

肥胖症是一种由遗传和环境因素共同导致的脂肪组织过度积累或分布、功能异常的慢性、进行性、复发性疾病[1]。儿童青少年肥胖可引起代谢综合征，显著增加糖尿病及心血管疾病风险[2]，还可导致性早熟、身材矮小等不良后果[3]。据统计，2021年全球5~14岁人群中有6.9%，即0.9亿肥胖症患者，预测到2025年，将达到15.6%，1.86亿[4]。研究数据显示，2019年中国7~18岁儿童青少年肥胖检出率为9.6%，预测2030年将增至15.1% [5]。预计到2030年中国因肥胖产生的医疗费用将超过4000亿元，约占全国医疗费用总额的22% [6]，我国面临的肥胖问题相当严峻。儿童青少年处于生长发育阶段，能量摄入需要超过总消耗，才能弥补生长的能量成本[7]。为了“长身体”，家长往往增加其营养摄入，加之受到各种高热量食品的诱惑、运动时间被学习挤占，容易出现体重增加而减重困难的情况。目前生活方式的干预对于改善儿童青少年肥胖的效果并不很明显[8]，急需其他有效手段帮助儿童青少年减重。研究表明，GLP-1RAs不仅应用于控制血糖，在体重管理方面也有着巨大的潜力，对肥胖合并血糖、血脂异常的情况均有作用[9]，对减少肥胖危害及医疗支出有重要意义。

2. 儿童青少年肥胖的发病机制

我国6~18岁儿童青少年肥胖的诊断以BMI为标准，大于或等于相应性别、年龄组“肥胖”BMI界值点者为肥胖[10]。根据病因，可将肥胖可分为单纯性肥胖和病理性肥胖。单纯性肥胖主要由能量摄入过多引起，与生活方式关系较大。病理性肥胖主要由疾病引起，与下丘脑联系密切。肥胖具有遗传易感性，遗传及环境因素在肥胖的发生发展中均起到一定作用。遗传因素参与影响的肥胖又可分为单基因肥胖和多基因肥胖，多基因肥胖往往与环境具有相互作用，而单基因肥胖多属于罕见病范畴，如MC4R基因突变导致的肥胖[11]。机体通过神经内分泌系统、胃肠道及脂肪细胞调节能量平衡[12]，能量摄入超过能量消耗时引起肥胖。下丘脑是调控食欲及代谢的主要神经中枢，已知的下丘脑瘦素–黑皮质素通路对于调控肥胖的意义重大[13]。过度饮食及缺乏运动是肥胖形成的关键，生命早期营养编程、肠道菌群、城市环境、食品环境、电子产品使用等对儿童青少年肥胖亦有影响[14] [15]。

3. GLP-1受体激动剂

胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种由肠道分泌的肠促胰岛素激素，能够促进胰岛素的释放、抑制胰高血糖素的分泌、抑制胃运动，还能通过中枢调节抑制食物摄取，具有调节血糖和减轻体重的作用。天然的GLP-1半衰期只有两分钟，而通过化学修饰的GLP-1RAs克服了这一缺点，可以达到每周给药一次的频率[16]。GLP-1R潜力巨大，关于改善其生物学特点的探索还有很多[17]。目前上市的主要是肽类的注射制剂，各机构也正在研发可口服的小分子激动剂[18]。目前被FDA批准用于12岁以上肥胖青少年减重的GLP-1RAs有日制剂利拉鲁肽(Liraglutide) [19]和周制剂司美格鲁肽(Semaglutide) [20]。被批准用于我国肥胖成人的长期体重管理的有周制剂替尔泊肽(Tirzepatide) [21]。以上药物均有望被批准用于我国儿童青少年肥胖的治疗。

3.1. 利拉鲁肽

一项纳入251名12至18岁肥胖青少年的RCT研究显示[22]，在生活方式干预基础上，受试者分别接受利拉鲁肽(3.0 mg∙qd∙ih)和安慰剂治疗，56周后，利拉鲁肽组体重指数标准差评分(BMI-standard deviation score, BMI-SDS)、体重指数(BMI)、体重的降低幅度均显著大于安慰剂组，估计的治疗差异分别为−0.22、−4.64%、−4.50 kg (−5.01%)。这表明相较于单纯生活方式干预，联合使用利拉鲁肽减重效果更显著。然而，在停药后的26周观察期中发现，利拉鲁肽组和安慰剂组的体重均有恢复，这支持肥胖是一种需要长期管理的慢性疾病。而利拉鲁肽组增幅更大，可能与停药后食欲恢复、过度进食有关。此外，一项对本试验的二次研究指出，早期有胃肠道反应的治疗效果可能更好[23]。

另一项纳入82名6至12岁肥胖儿童的RCT研究显示[24]，在生活方式干预基础上，受试者分别接受利拉鲁肽(3.0 mg∙qd∙ih)和安慰剂治疗，56周后，利拉鲁肽组BMI和体重较基线的百分比变化均优于安慰剂组，估计的治疗差异分别为−7.4%和−8.4%。这表明利拉鲁肽对于肥胖儿童的减重效果较好。儿童利拉鲁肽组的治疗差异比青少年试验[22]中观察到的更大，这提示我们越早治疗肥胖可能效果越好。与其他类型减肥药物(非GLP-1RAs)相比，利拉鲁肽更能实现显著的体重减轻，因不良反应而停药的比例也更高[25]。

3.2. 司美格鲁肽

一项纳入201名12至18岁肥胖青少年的RCT研究显示[26]，在生活方式干预基础上，接受司美格鲁肽(2.4 mg∙ih∙qw)或安慰剂，68周后，司美格鲁肽组BMI的降低幅度显著大于安慰剂组，估计的治疗差异分别为−16.7。在治疗结束后的7周随访期间，司美格鲁肽组的BMI仍低于基线值，而安慰剂组高于基线值，估计差异为−14.4%。这表明，司美格鲁肽减重效果显著。本试验未发现司美格鲁肽明显对生长发育有影响，其安全性特征与在成人中观察到的结果一致，也与其他GLP-1RAs一致。

3.3. 替尔泊肽

替尔泊肽是GLP-1/GIP (胰高血糖素样肽-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)双受体激动剂，研究显示，单独的GIP RA对体重影响不大，但GIP RA可增强GLP-1的减重功效，这可能与激活脂肪组织有关[27]。一项在我国成年人群进行的RCT研究[28]显示，替尔泊肽在肥胖成人减重方面的疗效和安全性良好，目前已在肥胖青少年人群开展RCT研究[29]，预计2026年10月完成，未来亦有希望用于肥胖儿童青少年人群的体重管理。

3.4. 其他

单基因肥胖往往表现为严重的早发性肥胖，常与下丘脑调节异常有关，应当与一般的儿童青少年肥胖进行鉴别。目前用于单基因肥胖治疗的药物司美诺肽(Setmelanotide)是一种MC4R激动剂[30] [31]，但其价格较高。GLP-1RAs也可作用于下丘脑调节食欲[32]，价格相对较低。目前已有关于司美格鲁肽治疗 MC4R 杂合突变青少年男孩严重肥胖有效的病例报告[33]，未来GLP-1RAs有望应用于单基因肥胖的治疗。

4. 临床试验设计及考量

近年来，针对肥胖儿童青少年的临床试验越来越多，针对这一特殊群体，在进行试验设计时需要更多的考量。首先，确保受试者安全是儿童人群药物临床试验最基本的原则[34] [35]，申办者需通过充分的伦理考虑、全面的安全监测以最大限度地降低儿童参与药物临床试验的风险。经过评估，可适当外推已在成人获得的临床试验数据，以减少进行儿童试验可能带来的伤害。其次，儿童和青少年处于生长发育的关键阶段，起始用药需严格掌握适应症，用药过程中需严密监测。试验应增加长期研究及监督的数据，以评估对生理以及认知、性器官、免疫系统等的影响。此外，儿童肥胖是一种进行性疾病，使用安慰剂可能导致肥胖的严重程度增加，而中止药物治疗也可能会导致体重反弹，因此，药物治疗后的长期体重管理也需要重点关注。

以往研究显示，BMI z评分(BMI z-Scores)不能准确地反映所有个体的肥胖[36]-[38]，一些专家经过讨论建议[39]使用BMI百分比变化、第95百分位数的BMI百分比或中位数的BMI百分比等指标作为主要终点，体脂、腰围、臀围等作为次要终点，并纳入对心脏代谢指标、运动功能、心理健康等其他健康结果的评估。讨论[39]还建议招募更多样化的队列，以增强结果的普遍性，以及有条件时使用活性对照试验，并达成了避免体重过轻的共识。在试验的时间方面，考虑到纳入的受试者均是经生活方式干预无明显效果的人群，多数专家建议可以取消生活方式治疗的导入期。由于没有治疗方案的随访期可能会增加儿童青少年的心理压力，因此也建议取消这一部分。开放标签扩展研究对于获取药物的长期影响有重要意义，专家对此持积极态度。

5. 挑战与未来

肥胖受多种因素影响，不进行干预的肥胖往往程度进行性加重，对个人和社会都是极大的负担。GLP-1RAs是一种新型减重药物，可有效控制体重，对儿童青少年肥胖的治疗有重要意义[40]，但仍面临着认知、治疗和安全等挑战。未来需围绕以下几个关键方向展开深入研究。

5.1. 安全性评估与长期监测

多种抗肥胖药物曾因严重不良反应(如自杀倾向、致癌性及心脏毒性等)被撤市[41]。GLP-1RAs最初用于糖尿病治疗，其在肥胖适应症获批后不良反应报告增多[42]，提示在拓展至儿童青少年人群时需加强安全性评估。对于不良反应，也应鉴别其是GLP-1RAs的类效应还是药物特异性。目前，关于GLP-1RAs对儿童青少年生长发育及骨骼健康的长期影响数据仍十分有限。值得注意的是，减重本身即可引起骨质流失及骨折风险上升[43]。动物实验提示GLP-1RAs可能导致胎儿生长受限和骨骼变异，多与母体营养不足相关[44]。此外，GLP-1可激活下丘脑–垂体–肾上腺轴，可引起生长激素水平升高[45]，理论上可能影响生长发育。现有短期试验虽未观察到GLP-1RAs对儿童青少年发育的显著抑制，但缺乏长期随访证据。未来应通过大型前瞻性队列持续监测青春期发育指标，以评估其长期安全性。

5.2. 精准医学与联合治疗策略

GLP-1Ras的研究方向应与儿童青少年肥胖的特点密切结合。第一，青春期生理变化显著[46]，包括激素水平波动及器官功能成熟等，均可能影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。有必要分阶段研究GLP-1RA的药代动力学特征，明确其血药浓度–时间曲线、清除率及生物利用度等关键参数的变化规律，为分期给药提供依据。第二，儿童青少年肥胖具有高度异质性，需整合临床表型、代谢参数、基因组学及肠道菌群等多维数据，构建治疗应答预测模型。通过识别关键生物标志物，实现对GLP-1RA疗效与风险的早期评估，区分应答人群与非应答人群，从而推动个体化治疗策略的形成。第三，肥胖的发病机制复杂，探索GLP-1RA与其他机制药物，如能量消耗调节剂，联用的协同效应，通过药理学协同效应，评估其在提升疗效、降低单药剂量与不良反应方面的潜力，提升治疗的整体风险获益比。

5.3. 多学科团队整合管理模式

GLP-1RA停药后常出现体重维持困难，限制饮食、运动消耗与心理健康对防止体重回升有重要作用[47]。应将GLP-1RA治疗整合至多学科团队(MDT)管理模式：营养师提供个体化饮食指导，通过饮食管理缓解药物带来的胃肠道症状[48]，培养患者健康饮食习惯防止体重反弹。运动治疗师制定安全有效的运动方案，在减重同时保障正常生长发育，避免因运动不当导致的骨骼或代谢风险。心理学家关注并干预因肥胖或药物治疗可能引发的焦虑抑郁等心理问题，增强患者的自我认同与治疗信心。还需在个体、家庭、学校、专业机构及社区等多个层面综合施策[49]，构建持续支持网络，协同应对肥胖的复杂病因并提升治疗依从性，提升整体干预效果。未来也需开展研究，评估GLP-1RAs联合MDT干预相较于单一治疗的长期获益。

5.4. 成本效益与社会可及性

GLP-1RAs的价格较高，其在公共卫生层面的成本效益是决定其能否被广泛纳入医疗保障体系的关键。我国大众对肥胖作为一种慢性疾病的认知不足，部分中老年人存在“胖即是福”的传统观念，对儿童青少年肥胖进行药物治疗的接受度较低。儿童青少年肥胖是国内外学者长期关注的热点[50] [51]，国外研究表明该群体对GLP-1RAs的知晓率较高，且接受度呈上升趋势[52] [53]。目前，GLP-1RAs 的可及性与社会接受度仍是现实瓶颈。应加强健康教育，转变传统观念，开展基于中国卫生体系的经济学评价，量化长期减重所减少的并发症开支与药物成本之间的平衡，推动基于真实世界的研究与政策评估，为政策制定提供依据，实现从临床证据到公共卫生实践的转化。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。