艾司氯胺酮对肿瘤患者免疫功能的影响

Effect of Esketamine on Immune Function of Tumor Patients

摘要: 近年来，肿瘤发病率持续攀升，不仅对民众生命构成严重威胁，也给社会经济造成了沉重负担。目前手术仍是治疗多种恶性肿瘤的主要方式，然而手术、麻醉及围术期其他因素等都会引起患者免疫抑制，导致术后肿瘤转移复发、术后愈合障碍及术后感染等并发症。自1962年问世以来，氯胺酮作为一种兼具镇痛作用的非巴比妥类静脉麻醉药，在临床麻醉与镇静领域得到了广泛应用，其作用机制主要与拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)有关，此外还与作用于多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能、阿片能、胆碱能、σ受体等有关。艾司氯胺酮是从氯胺酮中分离提纯出的右旋体，其镇静镇痛及抗抑郁作用比氯胺酮更强，而精神反应等副作用则较少。最近，关于艾司氯胺酮的研究越来越多，在临床上的使用也逐渐受到重视。然而，尚未就其在肿瘤患者免疫功能产生的影响达成共识。本文综述了近年来艾司氯胺酮对免疫功能的临床研究，旨在为艾司氯胺酮对肿瘤患者免疫功能的影响提供借鉴和参考。

Abstract: In recent years, the incidence of cancer has been steadily increasing, posing not only a severe threat to people’s lives but also imposing a substantial economic burden on society. Currently, surgery remains the primary treatment modality for various malignant tumors. However, factors such as surgery, anesthesia, and other perioperative elements can induce immunosuppression in patients, leading to postoperative complications including tumor metastasis and recurrence, impaired wound healing, and infections. Since its introduction in 1962, ketamine, a non-barbiturate intravenous anesthetic with analgesic properties, has found widespread application in clinical anesthesia and sedation. Its mechanism of action primarily involves antagonism of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA receptor), and is also associated with effects on dopaminergic, serotonergic, adrenergic, opioid, cholinergic, and sigma receptors, among others. Esketamine, the dextrorotatory enantiomer isolated and purified from ketamine, exhibits stronger sedative, analgesic, and antidepressant effects compared to ketamine, while causing fewer side effects such as psychiatric reactions. Recently, there has been a surge in research on esketamine, and its clinical use has garnered increasing attention. Nevertheless, a consensus has yet to be reached regarding its impact on the immune function of cancer patients. This article reviews recent clinical studies on the effects of esketamine on immune function, aiming to provide insights and references for understanding its influence on the immune function of cancer patients.

1. 前言

全麻手术之后，患者的免疫系统功能往往会受到抑制，术后免疫功能改变可能与手术应激、手术时间、麻醉药物的应用、术中输液输血、术中低体温、术后疼痛等有关，表现为炎症因子的过度表达和细胞介导的免疫反应受到抑制[1]。围术期免疫功能改变、尤其是免疫抑制可能导致重要器官功能障碍、术后肿瘤转移复发、术后愈合障碍及术后感染等并发症。腹腔镜手术因具有诸多优势，近年来已成为腹部外科手术操作的首选方式，与开腹手术相比，可减少术后应激反应、减少炎症介质释放、改善肺功能、减少术后疼痛、加快肠道功能恢复、并缩短住院时间。但因腹腔镜手术需要通过向腹腔内注入CO₂气体建立人工气腹和调节体位来显露术野，人工气腹和体位变化会导致患者呼吸、循环、中枢神经系统的病理生理改变，同时全麻药及镇痛药应用，均可能影响免疫功能[2]。因此，选择适当的镇痛药物抑制手术疼痛刺激、减轻炎症反应及氧化应激反应，保护围术期有益免疫反应[3]，将有助于患者快速康复。阿片类药物是目前临床上常用的麻醉诱导、术中维持、术后镇痛的主要药物，具有起效快、镇痛效果确切等特点，然而，阿片类药物一直被认为是影响围手术期免疫的重要因素，研究表明阿片类药物对淋巴细胞和巨噬细胞有免疫抑制作用[4]。艾司氯胺酮Esketamine (also S(+)-ketamine)是右旋氯胺酮，作用于NMDA受体，属于非选择性的NMDA受体拮抗剂。有研究表明，艾司氯胺酮相比氯胺酮不良反应更低，且艾司氯胺酮的效价优于氯胺酮，艾司氯胺酮使用剂量仅为氯胺酮的1/2，具有更高的体内清除率和理论上更低的副作用发生率[5]。目前临床上关于艾司氯胺酮对免疫功能影响的相关研究报道较少，因此，本文综述了近年来艾司氯胺酮对免疫功能的临床研究，旨在为艾司氯胺酮对肿瘤患者免疫功能的影响提供借鉴和参考。

2. 艾司氯胺酮的药代动力学和药效学特征

氯胺酮是一种非选择性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体拮抗剂，这种经典的麻醉药被发现具有抗抑郁与抗炎作用。在此基础上研发的艾司氯胺酮，作为氯胺酮的纯右旋异构体，不仅镇痛镇静活性更强，还能显著减少阿片类药物的用量[6]。相对于氯胺酮，其不良反应低，效价更优，且具有更高的体内清除率。艾司氯胺酮与氯胺酮有着相似却又有差异的药效学和药代学，作用机制主要与拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)有关，此外还与作用于多巴胺能、5-羟色胺能、肾上腺素能、阿片能、胆碱能、σ受体等有关；镇痛效力是氯胺酮的2倍，达到相同麻醉效果所需剂量仅为氯胺酮一半[7]。艾司氯胺酮在临床中麻醉中，产生镇静、镇痛作用，一方面可减少全麻术中镇痛药物使用剂量，另一方面还可有效减轻由阿片类药物诱发的呼吸抑制、呛咳等药物不良反应，减轻术后认知功能障碍。

3. 免疫系统的抗肿瘤作用

免疫系统主要包括细胞免疫和体液免疫。抗肿瘤的主要免疫机制是细胞免疫，细胞免疫直接反映了抗肿瘤活性，而体液免疫仅在某些情况下起协同作用[8]-[10]。免疫系统可通过细胞免疫机制识别并清除突变细胞，从而在肿瘤形成前维持机体稳态。在各类免疫细胞中，NK细胞、CD4+ Th1细胞和CD8+细胞毒性T细胞是主要的抗肿瘤效应细胞；而Th2细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源免疫抑制细胞和调节性T细胞则能促进肿瘤生长。NK细胞是核心的抗肿瘤细胞，其活性与肿瘤的发展和转移呈负相关。CTL能通过其表面的TCR特异性识别靶细胞上的MHC I类分子–抗原肽复合物，并杀伤靶细胞。CD4+ T细胞可根据微环境分化为Th1、Th2、Th17和Treg等亚型：Th1细胞分泌IL-2、IFN-γ等，能激活抗原呈递细胞并增强CTL与NK细胞活性；Th2细胞分泌IL-4、IL-10，主要调节体液免疫，并可诱导Th17与Treg细胞的产生，这些细胞通过抑制CTL和NK细胞的活性，共同促进肿瘤的生长与转移[11]。CD4+/CD8+比值约为1.2~2.0，是机体免疫稳态的重要指标。该比值的降低往往提示免疫功能障碍，显著降低或倒置常被用作病情严重和预后不良的指标[8]。T淋巴细胞对免疫反应、稳态和记忆的建立和维持至关重要，同时也是许多炎症和自身免疫性疾病的主要驱动因素，T淋巴细胞介导的细胞介导免疫参与了术后免疫应答，现有的研究表明，具有低T淋巴细胞、CD4+/CD8+比率和NK细胞活性的患者倾向于更差的结果[12]。此外，促炎细胞因子、儿茶酚胺、前列腺素及某些信号转导通路也与术后肿瘤转移复发有关[13]。

4. 肿瘤对患者免疫功能的影响

4.1. 免疫抑制方面

4.1.1. 肿瘤细胞本身的作用

许多肿瘤细胞能够分泌免疫抑制性因子。例如，转化生长因子-β (TGF-β)，它是一种多功能的细胞因子。肿瘤细胞大量分泌TGF-β，能抑制T细胞、B细胞和NK细胞(自然杀伤细胞)的功能。T细胞在免疫反应中起着核心作用，TGF-β可以抑制T细胞的增殖和活化。对于B细胞，它会影响抗体的产生，使机体的体液免疫功能下降。NK细胞是机体抗肿瘤的第一道防线，TGF-β会抑制NK细胞的杀伤活性，让肿瘤细胞更容易逃避机体的免疫监视[14]。肿瘤细胞还可以通过表达程序性死亡配体1 (PD-L1)来抑制免疫反应。PD-L1与T细胞表面的程序性死亡蛋白1 (PD-1)结合后，会使T细胞的功能受到抑制，产生免疫耐受。这就如同给T细胞传递了一个“刹车”信号，阻止其对肿瘤细胞进行攻击[15]。

4.1.2. 肿瘤微环境的影响

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，其中包含肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种细胞成分。在肿瘤微环境中，存在着大量的免疫抑制性细胞，如调节性T细胞(Tregs)。Treg细胞具备通过多种机制抑制免疫反应的能力。具体而言，它们能够分泌诸如IL-10和TGF-β在内的抑制性细胞因子，直接抑制效应T细胞的功能。同时，Tregs细胞还能通过细胞–细胞接触的方式，抑制免疫细胞的活性[16]。

4.1.3. 对免疫系统器官的影响

肿瘤细胞可能会转移至免疫系统的关键器官，如淋巴结和脾脏。当肿瘤转移至淋巴结时，会破坏淋巴结的正常结构和功能。淋巴结是淋巴细胞激活和增殖的重要场所，肿瘤细胞的侵袭会干扰淋巴细胞的正常发育和免疫应答的启动。在脾脏中，肿瘤细胞可能导致脾脏肿大，改变脾脏的微环境，影响B细胞、T细胞等免疫细胞的分布和功能，导致淋巴细胞发育和免疫应答启动障碍，抑制机体的免疫反应[17]。

4.2. 免疫激活方面

4.2.1. 肿瘤抗原的刺激

肿瘤细胞会表达一些与正常组织细胞不同的抗原，这些肿瘤抗原可以激活机体的免疫系统。例如，肿瘤特异性抗原(TSA)是肿瘤细胞特有的抗原，它们可以被抗原呈递细胞(APC)摄取、加工处理后，呈递给T细胞。T细胞识别这些肿瘤抗原后会被激活，启动特异性免疫应答。这就像免疫系统识别了“敌人”的独特标志，然后调动力量进行攻击。还有肿瘤相关抗原(TAA)，它在肿瘤细胞和某些正常组织细胞中都有表达，但在肿瘤细胞中的表达量或表达形式有所不同。TAA也能刺激机体的免疫系统，引发免疫反应，不过由于其在正常组织中有一定的表达，可能会导致自身免疫反应的发生[10]。

4.2.2. 炎症反应的激发

肿瘤的发生和发展往往伴随着炎症反应。炎症细胞如巨噬细胞在肿瘤组织周围聚集，一方面，巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。另一方面，巨噬细胞被激活后可以分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1 (IL-1)，这些细胞因子可以激活其他免疫细胞，如NK细胞和T细胞，增强机体的免疫防御能力。同时，炎症反应还可以促进抗原呈递细胞的成熟和迁移，更有效地将肿瘤抗原呈递给免疫细胞，从而加强免疫激活[18]。

5. 艾司氯胺酮对肿瘤患者术后免疫功能

5.1. 直接免疫调节作用

5.1.1. 对免疫细胞的作用

在一项研究比较了艾司氯胺酮与阿片类镇痛药对妇科腹腔镜手术患者术后细胞免疫功能影响的研究中，艾司氯胺酮组患者术后第一天CD3+和CD4+细胞百分比、CD4+/CD8+比值、NK细胞百分比明显较对照组升高[19]。另一项研究发现，艾司氯胺酮可能抑制Tregs的功能或改变其数量。这种改变可能与它在抗炎过程中的作用有关，因为Tregs可以通过分泌抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β来抑制过度的免疫反应。

影响T细胞功能：细胞的激活需要双信号刺激，包括T细胞受体(TCR)与抗原呈递细胞(APC)表面的抗原-MHC复合物结合，以及共刺激分子的相互作用。艾司氯胺酮可能干扰T细胞激活过程中的信号转导。例如，它可以影响T细胞内的钙离子浓度，而钙离子在T细胞激活相关的信号通路如NF-AT (活化T细胞核因子)的激活中起着关键作用。

影响B细胞功能：(氯胺酮在免疫–抗炎调节中的作用与机制研究进展)实验研究表明，艾司氯胺酮可能影响B细胞的增殖和分化过程。它可能通过调节细胞周期相关蛋白的表达，影响B细胞从静止期进入增殖周期，在一定程度上抑制B细胞在有丝分裂原刺激下的增殖。并且，艾司氯胺酮还可能改变B细胞向浆细胞或记忆B细胞分化的比例，从而间接影响抗体的产生。

5.1.2. 抑制肿瘤细胞增殖

艾司氯胺酮被发现可以作为无痛免疫调节剂，增强抗肿瘤效果。通过靶向局部免疫系统，艾司氯胺酮能有效减少毒性，减少微环境中的免疫抑制性Tregs，同时激活树突状细胞从而使得T细胞免疫反应更有效激活，最终提高对肿瘤生长的抑制。与上述研究一致，在小鼠模型中测试的水凝胶系统显示出抗肿瘤作用和安全性，同样表明了其抗肿瘤效果[20]。另一项研究表明，艾司氯胺酮以剂量依赖性方式抑制细胞增殖，具有对食管鳞状细胞癌抗癌特性的潜力，其抗癌作用可能与细胞群增殖、GTP酶活性和抑制Apelin信号通路有关[21]。而先前的研究证实，敲除Apelin基因可能通过激活PI3K/mTOR信号通路，从而在体外显著抑制细胞增殖和迁移并促进食管癌细胞凋亡[22]。在体外实验中，艾司氯胺酮能够抑制肿瘤细胞的增殖，这可能与艾氯胺酮抑制STING激活的星形胶质细胞焦亡密切相关。

5.1.3. 对细胞因子和炎症因子的影响

已经有较多研究可以证实，艾司氯胺酮通过减轻全身炎症指标的过度释放，如WBC、NEUT、hs-CRP、NLR、SII和SIRI的表达，以及减轻LYM的抑制，产生抗炎作用。此外，先前的研究已经证实NLR、LMR、SIRI和SII与许多类型癌症的癌症复发和不良预后相关[23] [24]，包括BC、子宫内膜癌、胃癌和结肠癌。因此，艾司氯胺酮可能通过减轻炎症因子的释放，对癌症患者的预后产生有益的影响。这些结论与以往研究的趋势相一致。例如，有报告称[25]，艾司氯胺酮通过抗炎作用缓解术后抑郁样行为。同样的，有文献证明，艾司氯胺酮具备抗炎作用，该作用主要通过抑制炎性细胞的释放及其介导的白细胞介素、肿瘤坏死因子等多种细胞因子的产生来实现，机体炎症反应由此得以减轻[9]。在一项研究氯胺酮对乳腺癌患者免疫功能的影响的研究中，氯胺酮通过减少手术诱导的全身炎症因子的产生而发挥免疫保护作用[26]。

IL-6是关键的促炎因子，在感染或损伤时被迅速诱导，通过激活免疫系统与急性期反应参与宿主防御，但其在围术期的过度产生则可能引发高细胞因子血症等不良反应[27]。IL-10作为一种由Th细胞产生的关键免疫调节因子，主要发挥抗炎作用。它能从转录等源头抑制促炎因子的合成与释放，有效减轻组织损伤、稳定内环境，从而平衡炎症反应。在创伤和重大手术之后，IL-6和IL-10都会不同程度地升高，在感染和创伤过程当中发挥重要的保护作用，IL-10的反应不足和过度升高都被认为与疾病的严重程度相关[28]。IL-6和IL-10的平衡决定了炎症反应的严重程度。有研究发现[29]，实验组应用艾司氯胺酮术后血清IL-6水平显著低于应用阿片类药物的对照组，且IL-10水平高于阿片类药物组，表明艾司氯胺酮相对阿片类药物麻醉能够抑制促炎性细胞因子IL-6的生成，从而减轻炎性反应程度；另一方面能够增强抗炎性细胞因子IL-10的生成，通过调节细胞因子平衡而使体内的应激反应保持在适度范围，有利于机体抵抗外科手术创伤，促进术后快速康复。有研究表明氯胺酮通过参与并调节创伤组织NF-κB和氧化应激途径，抑制下游炎症因子如IL-6、TNF-α的释放，起到降低炎症因子水平、减轻手术引起的炎症损伤的作用[30]。此外，氯胺酮还可以在脓毒症患者中发挥抗炎作用，其原因可能是通过NF-κB介导，减少促炎细胞因子产生和TLR4的表达[31]。氯胺酮也可抑制中性粒细胞趋化和超氧化合物形成，并且能够减少TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的产生[32]。在老年患者中，艾司氯胺酮可以通过增强免疫系统的抗炎能力，降低TNF-α、IL-6和IL-1β的产生和释放，以减轻手术引起的认知障碍[33]。

5.2. 间接免疫调节作用

5.2.1. 对术后急性疼痛的影响

高强度的术后疼痛会导致免疫抑制，尤其是对NK细胞和T细胞的功能有显著影响[34]。另一篇研究从炎症因子方面论述，术后疼痛可导致炎性因子的释放，从而导致免疫紊乱[35]。艾司氯胺酮是唯一可以同时提供镇痛和镇静作用的临床麻醉剂。一项研究发现，在静脉内给予艾司氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段可以降低腹腔镜胃肠道肿瘤手术后24小时的疼痛强度，而不会产生额外的不良反应，还对免疫系统有积极影响[36]。最近发表的一篇荟萃分析同样表明静脉注射艾氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段可有效降低手术后短时间内的疼痛强度和阿片类药物需求[37]。与上述研究一致，Miziara等人[38]对静脉麻醉患者进行连续术中输注艾氯胺酮(0.3 mg/kg/h)，并靶向对照输注瑞芬太尼和异丙酚。他们的研究强调了与安慰剂相比，腹腔镜胆囊切除术后最初12小时内的术后疼痛控制更优越。瑞芬太尼在手术期间的持续输注与阿片类药物诱导的痛觉过敏有关。虽然是一种短效阿片类药物，但瑞芬太尼的疗效快速消退和术后呼吸抑制的缺失使其得到广泛应用。艾氯胺酮除了具有镇痛特性外，还表现出抗痛觉过敏作用。研究表明，痛觉过敏的发生与脊髓中NMDA受体通路的激活有关[39]，而将瑞芬太尼输注与术中艾氯胺酮联合使用可能是一种更合适的镇痛方法。

5.2.2. 阿片类药物节约效应

Argiriadou等人的研究[40]显示静脉注射艾氯胺酮后腹部手术后疼痛得到改善。他们发现艾氯胺酮组中需要额外术后镇痛药的患者较少，而抢救镇痛药的消耗量减少。此外，他们注意到艾氯胺酮组的情绪增强，这可能归因于术后疼痛的改善。大多数研究表明，阿片类药物可能损害围手术期免疫系统并增加血管通透性，这可能促进肿瘤细胞生长[41] [42]。同样有研究表明，围手术期给予S-氯胺酮可有效地辅助镇痛，可显著减少瑞芬太尼和舒芬太尼的用量，表明S-氯胺酮通过降低术后疼痛强度和额外补救性镇痛的需求，提供了更好的术后疼痛控制。

6. 临床转化意义与挑战

目前对于手术和麻醉影响癌症患者术后免疫功能主要集中在手术后的第一周内，对免疫的长期影响的探索不足。未来的研究应侧重于远期术后免疫功能与远期临床预后之间的可能联系，从而指导临床管理；探讨艾司氯胺酮的不同给药方案对免疫功能影响的潜在差异。预计在不久的将来，通过对麻醉和手术等因素的深入研究，特别是通过临床随访研究大量样本的预后和长期生存率多中心术后癌症患者，提供更多、更直接的具体证据。综上所述，艾司氯胺酮在肿瘤患者的治疗中具有多方面的积极作用，包括增强抗肿瘤免疫反应、减少术后疲劳、缓解抑郁症状、改善认知功能以及减轻术后疼痛，但仍需进一步的研究来优化其应用和评估长期影响。

NOTES

^*通讯作者。