先天性中枢性低通气综合征1例并文献复习

A Case Report and Literature Review of Congenital Central Hypoventilation Syndrome

摘要: 现报告本院收治的1例早产儿合并CCHS的患儿的临床资料并全面综述CCHS的研究现状，从遗传基础、病理生理机制到临床管理的最新进展，特别关注LO-CCHS、新致病基因的发现以及潜在的治疗靶点，为临床实践和未来研究方向提供参考。

Abstract: We report a case of a preterm infant diagnosed with congenital central hypoventilation syndrome (CCHS) and provide a comprehensive review of the current literature on CCHS, covering its genetic basis, pathophysiological mechanisms, and advances in clinical management. Particular attention is given to late-onset CCHS (LO-CCHS), the identification of novel pathogenic genes, and potential therapeutic targets, aiming to inform clinical practice and guide future research directions.

1. 引言

先天性中枢性低通气综合征(CCHS)是一种罕见的终身性遗传性疾病，最初由Mellins等人于1970年描述。该疾病特征为自主呼吸控制受损，尤其在睡眠期间出现严重的低通气，导致二氧化碳潴留和低氧血症，而肺部本身无明显异常[1]。CCHS的发病率估计为1/20万~1/50万活产婴儿，但由于诊断技术的限制和临床认识不足，实际发病率可能被低估[2]。

超过90%的CCHS病例由位于4p13染色体上的PHOX2B基因杂合突变引起[3]。PHOX2B基因编码一种在自主神经系统发育中起关键作用的转录因子，尤其参与脑干呼吸中枢的发育和功能。PHOX2B突变导致中枢化学感受器对二氧化碳和H⁺的敏感性降低，从而引起睡眠期间，特别是在非快速眼动睡眠阶段的通气不足[4]。

传统上，CCHS被认为是在新生儿期发病的疾病，但随着基因检测技术的进步和临床认识的提高，越来越多的婴儿期、儿童期甚至成人期起病的病例被报道，这类疾病被定义为迟发性CCHS (LO-CCHS) [5]。LO-CCHS的临床表现较经典CCHS更为隐匿和不典型，常在特定诱因下才出现显著症状，导致临床诊断更为困难，容易漏诊和误诊。

近年来，随着分子遗传学、神经生理学和呼吸睡眠医学的快速发展，对CCHS的认识取得了显著进展。本文报告本院收治的1例早产儿合并CCHS的患儿的临床资料，并全面综述CCHS的研究现状，从遗传基础、病理生理机制到临床管理的最新进展，特别关注LO-CCHS、新致病基因的发现以及潜在的治疗靶点，以期为临床实践和未来研究方向提供参考。

2. 临床资料

2.1. 一般资料

患儿男性，日龄28分钟，第2胎2产，胎龄33周因“胎儿窘迫”剖宫产娩出，Apgar评分8-9-9分，出生体重1970 g，脐带绕颈2周，扭转40周，羊水及胎盘正常。患儿生后因呼吸急促由我院手术室转入新生儿科住院治疗。查体：早产儿外貌，反应差，呼吸62次/min，双肺呼吸音粗，可闻及湿啰音。余查体未见明显异常。其母孕期产检正常。家族史无特殊。

2.2. 治疗经过

患儿入科后有创呼吸机辅助呼吸下氧饱和度不稳定，结合胸片结果考虑为新生儿呼吸窘迫综合征，予猪肺磷脂补充肺泡表面活性物质后患儿自主呼吸规则，仅需较低的呼吸机参数即可维持正常血氧饱和度，而改为无创呼吸机后出现自主呼吸减弱、发绀、氧饱和度下降，高碳酸血症，导致撤机困难。气管导管尖端提示真菌感染，胸片提示肺部炎症，口服氟康唑后患儿刺激反应好转，炎性指标逐渐下降。此后反复因撤机后反应差、CO₂潴留上机，期间多次尝试改为CPAP辅助通气患儿均出现反应差、自主呼吸表浅、氧饱和度频繁下降、CO₂潴留。中枢神经系统感染及早期支气管肺发育不良可疑，行腰穿脑脊液检查结果正常，头颅核磁检查提示缺氧缺血性脑病，加用单唾液酸四己糖神经节苷酯、胞二磷胆碱营养神经细胞，重组人促红细胞生成素营养脑细胞，先后给予枸橼酸咖啡因、纳洛酮、氨茶碱兴奋呼吸中枢，小剂量地塞米松抑制炎症反应，上述症状仍无改善，继续行染色体核型分析、遗传代谢病检测结果正常，住院第13天行遗传病全外显子基因检测电话报告：PHOX2B基因突变，根据患儿临床表现及相关文献报道，符合CCHS诊断标准，继续予以适当参数无创呼吸机辅助支持，第36天患儿出现反复末梢氧饱和度下降、惊厥发作，第51天患儿刺激反应差，末梢氧饱和度下降频繁，全身发绀，肺出血，在积极抢救的过程中家长要求放弃治疗后死亡。

2.3. 辅助检查

心电图：窦性心律，正常心电图。尿粪常规正常。肝肾功心肌酶谱、凝血六项大致正常；心脏超声：肺动脉收缩压38 mmHg，动脉导管未闭(2.7 mm)，卵圆孔未闭(4.4 mm)；头颅超声；双侧脑室周围脑白质回声增强，双侧侧脑室增宽，左侧脉络丛囊肿。气管导管尖端培养：念珠菌属。脐静脉导管尖端一般细菌培养鉴定药敏：未培养出细菌(普通培养)。耳声发射：双耳均未通过。G试验：<37.5 pg/mL，GM试验：0.47正常；血遗传代谢病筛查未见明显异常。头颅核磁：新生儿缺氧缺血性脑病。脑脊液生化、常规、培养正常；宏基因检查背景微生物；少量分支杆菌；听性脑干反应：双耳均未通过。气管导管尖端培养：嗜麦芽寡养单胞菌；染色体核型分析：46，XY。脑电图：右侧枕导可见一过性尖波发放。复查头颅超声：脑损伤不除外，双侧侧脑室增宽。复查脑电图：双侧前额导，右侧枕导及右侧中颞导可见(50~70 uV)棘波发放。再次复查头颅超声：考虑缺血缺氧性脑病，双侧侧脑室增宽，左侧室管膜下出血。再次气管导管尖端培养：鲍曼不动杆菌。遗传病全外显子基因检测：对PHOX2B基因(参考序列：NM_003924.4)的测序分析揭示：先证者：在第3号外显子(基因组位置：chr4:41748028)检测到一个杂合的18个碱基对重复突变(c.741_758dup)。该突变预测会导致其编码的蛋白质在多聚丙氨酸序列区域发生重复，记为p.Ala255_Ala260dup。

父母：对先证者父母的同一位点进行分析，结果显示两者均为野生型，未携带该突变。

结论：本病例通过分子遗传学检测确认了CCHS的临床诊断。先证者携带的PHOX2B基因c.741_758dup (p.Ala255_Ala260dup)杂合突变，是导致该疾病的致病性变异。家系验证数据明确显示，该突变为新发突变，而非父母遗传所致。

3. 讨论

3.1. 本病例深度剖析：CCHS、HIE与早产的复杂交互作用

本病例清晰地展示了CCHS、缺氧缺血性脑病(HIE)与早产三者相互交织、恶性循环的复杂病理过程。患儿为胎龄33周的早产儿，其呼吸中枢本身发育不成熟，这为CCHS的识别带来了巨大挑战。初始的呼吸窘迫和撤机困难极易被归咎于新生儿呼吸窘迫综合征或早产相关的呼吸暂停，而CCHS这一根本病因被掩盖。该病例的关键教训在于，对于存在不明原因、特别是与睡眠状态和镇静剂使用密切相关的顽固性撤机困难及高碳酸血症的早产儿，即使存在HIE等可部分解释症状的合并症，也应高度警惕CCHS的可能性，并尽早启动基因检测。本病例中，HIE的存在并非单纯的巧合，其本身即可导致中枢性呼吸驱动受损，这与CCHS的病理生理效应产生了叠加与放大。CCHS所致慢性低氧血症、高碳酸血症，以及可能存在的自主神经功能障碍导致的脑血流调节异常，共同加剧了脑损伤的进程，这从患儿系列头颅超声和核磁显示的进行性脑室增宽、白质损伤和室管膜下出血中得到印证。

患儿后期出现的惊厥发作，其病理生理基础复杂。一方面，可归因于进行性加重的HIE本身所致的癫痫样活动；另一方面，CCHS相关的严重低氧血症和高碳酸血症可直接诱发脑水肿与神经元兴奋性毒性，成为惊厥的重要诱因。最终致命的肺出血，则可能与多重因素相关：CCHS相关的自主神经功能紊乱导致肺血管舒缩异常；长期机械通气引起的肺气压伤、容积伤；继发于慢性低氧血症的肺动脉高压(心脏超声提示肺动脉收缩压增高)导致肺毛细血管静水压升高；以及严重感染和凝血功能潜在紊乱的共同作用。此病例警示我们，在早产儿和HIE的复杂背景下，CCHS的存在会显著放大各类并发症的风险与严重程度，形成难以逆转的恶性循环，最终导致不良结局。

3.2. 疾病概述与诊断标准

先天性中枢性低通气综合征在国际睡眠障碍分类第三版修订版(ICSD-3-TR)中被归类为睡眠相关低通气障碍的一种亚型[6]。其核心病理生理特征是中枢化学感受器功能异常，导致对二氧化碳刺激的通气反应显著减弱或缺失，尤其在睡眠期间更为明显。CCHS的定义基于以下特征：1) 出生后出现的持续性低通气，尤其在睡眠期间更为显著；2) 排除原发性神经肌肉疾病、肺部实质病变或心脏疾病导致的低通气；3) 存在PHOX2B基因突变。然而，这一标准在实践中存在局限性。首先，其对于LO-CCHS和非典型CCHS的识别不够敏感，这些患者可能在新生儿期无典型症状，直至在感染、麻醉等应激下才首次暴露。其次，标准过度依赖PHOX2B基因检测，对于约5%~10%的PHOX2B阴性患者，诊断陷入困境，易导致漏诊。对于疑似病例但PHOX2B突变阴性者，需排除其他可能导致低通气的疾病后方可诊断[7]。

低通气在生理学上定义为通气器官清除的二氧化碳与机体代谢产生的二氧化碳失衡。临床上，低通气通常表现为清醒状态下动脉血二氧化碳分压(pCO₂)高于正常值(35~45 mmHg)，常伴有低氧血症[8]。医生可基于以下情况怀疑低通气：毛细血管或静脉血气分析显示不明原因的CO₂分压升高(>50 mmHg)和碳酸氢盐水平升高(>25 mEq/L)，或者静息状态下脉搏血氧测定显示基线血氧饱和度 < 96% [8]。

根据发病年龄和临床表现，CCHS可分为以下类型[7]：1) 经典CCHS：经典CCHS在出生后立即或新生儿期出现症状，表现为中枢性呼吸暂停或严重低通气，需要立即呼吸支持[8]。这类患者通常携带较长的PHOX2B多聚丙氨酸重复序列扩展突变(PARM，基因型20/27-20/33)或非多聚丙氨酸重复序列扩展突变(NPARM) [8]。经典CCHS患者常伴有自主神经功能障碍的表现，如体温调节异常、心律失常、瞳孔异常等，部分病例可合并先天性巨结肠或神经源性肿瘤[9]。2) 迟发性CCHS (LO-CCHS)：LO-CCHS是指超过新生儿期起病的CCHS，确诊年龄从3月龄至14岁不等[5]。这类患者平时可能仅表现为轻微的睡眠低通气，但在外界因素诱导下可出现严重的呼吸暂停和/或发绀、癫痫发作。常见诱因包括使用麻醉药或中枢神经系统抑制药、严重肺部感染以及治疗阻塞性睡眠呼吸暂停后[5]。LO-CCHS患者通常携带较短的PHOX2B PARM (20/24-20/25)或部分功能影响较小的NPARM [9]。3) 非典型CCHS：随着基因检测技术的进步，研究人员发现了不伴有PHOX2B突变的其他类型中枢性低通气综合征。最新研究报告了一例由DBX1基因纯合无义变异引起的非典型CCHS病例[10]。这类患者表现为呼吸节律异常，但可能随着时间推移在觉醒状态下逐渐建立替代性神经环路实现自主呼吸，显示出发育中神经系统的可塑性[10]。

3.3. 遗传学基础与新进展

PHOX2B (paired-like homeobox 2B)基因是CCHS的主要致病基因，位于染色体4p13，包含3个外显子，编码含有314个氨基酸的转录因子。该蛋白在自主神经系统的发育中起关键作用，尤其参与脑干呼吸中枢神经元的分化和发育[11]。

CCHS相关的PHOX2B突变主要有两种类型：1) 多聚丙氨酸重复序列扩展突变(PARM)：PARM占CCHS病例的90%左右，表现为第20号丙氨酸重复序列的扩展。正常等位基因有20个GCN (GCA、GCG、GCT或GCC)重复序列，编码20个丙氨酸残基。而突变等位基因的重复次数扩展为24~33次[9]。重复次数与表型严重程度密切相关：较短的扩展(20/24-20/25)通常与LO-CCHS相关，临床症状较轻；而较长的扩展(20/27-20/33)则与经典CCHS相关，症状更严重，且常伴有自主神经功能障碍和其他系统异常[9]。2) 非多聚丙氨酸重复序列扩展突变(NPARM)：NPARM占CCHS病例的10%左右，包括错义、无义或移码突变，以及整个基因或外显子缺失^]。这类突变通常导致更严重的临床表型，可能与PHOX2B蛋白功能完全丧失有关。NPARM患者先天性巨结肠和神经母细胞瘤的发生风险显著高于PARM患者[9]。

新致病基因的发现，尽管PHOX2B突变是CCHS的主要原因，但约5%~10%的临床诊断CCHS患者未检测到PHOX2B突变，提示存在其他致病基因。近年来，研究人员发现了多个与CCHS相关的新基因，DBX1基因，最新研究报告了一例由DBX1纯合无义变异导致的非典型CCHS病例[10]。DBX1 (developing brain homeobox 1)编码一种同源域转录因子，对哺乳动物吸气节律的生成具有关键作用[10]。在动物模型中，Dbx1缺失小鼠因缺乏前包钦格复合体(preBötzinger complex)中间神经元而导致出生后立即因窒息死亡[12]。令人惊讶的是，人类DBX1突变患者表现出独特的临床过程：出生时需要机械通气，但随时间推移，逐渐能够在觉醒状态下建立自主呼吸，尽管节律不规则且仅限于觉醒状态。这一发现表明DBX1缺陷个体能够建立替代性神经环路以维持觉醒状态下的吸气驱动，揭示了人类呼吸控制系统在发育过程中的可塑性[10]。其他相关基因，研究报道其他基因也可能参与CCHS的发病机制，如Hash-1、MYO1H和LBX1基因[9]。这些发现不仅证实了CCHS的遗传异质性，也提示当前的基因检测panel需要不断更新，并将全外显子组测序更早地应用于PHOX2B阴性疑似病例的诊断流程中。

遗传咨询与家系筛查，由于CCHS呈常染色体显性遗传方式，但外显率不完全，且有5%~10%无症状父母携带PHOX2B杂合变异[13]。因此，对确诊患儿的父母进行基因检测至关重要，可为家庭提供准确的遗传咨询和再发风险评估。对于LO-CCHS患者家系，特别需要注意父母可能为体细胞嵌合体或仅表现为轻微症状，这类家庭的再发风险评估更为复杂，需要综合多种检测技术和临床评估。

3.4. 病理生理机制探索

1) 呼吸中枢调控异常，呼吸节律的产生依赖于脑干复杂神经网络的高度协调活动，特别是延髓腹侧的呼吸柱。CCHS的核心病理生理改变是中枢化学感受器对CO₂/H⁺敏感性降低，导致通气驱动障碍[3]。PHOX2B基因在延髓腹外侧区的斜方体后核、蓝斑、孤束核等与呼吸调控相关的区域均有表达。这些核团参与感知血液和脑脊液中的CO₂和H⁺浓度变化，并调节通气反应。PHOX2B突变导致这些核团的发育和功能异常，使得患者在睡眠期间，特别是在非快速眼动睡眠阶段，对高碳酸血症和低氧血症的通气反应显著减弱或消失[14]。前包钦格复合体(preBötzinger complex)是产生呼吸节律的关键部位，由Dbx1衍生的中间神经元构成。在Dbx1条件缺失或神经元消融的小鼠模型中，preBötC的节律生成丧失，导致出生后呼吸停止。人类DBX1突变病例进一步证实了该神经回路在呼吸节律生成中的核心作用[10]。2) 自主神经系统功能障碍，除呼吸控制异常外，CCHS患者常伴有广泛的自主神经系统功能障碍，表现为心率变异性降低、心律失常、体温调节异常、瞳孔反应异常、胃肠动力障碍等[15]。这些表现与PHOX2B在自主神经系统发育中的关键作用一致。PHOX2B参与交感神经节和副交感神经节的发育，其突变导致自主神经系统平衡失调。这种自主神经功能障碍可能进一步加重呼吸调控异常，形成复杂的临床表现[13]。3) 神经环路可塑性，DBX1突变患者的临床观察显示了人类呼吸神经环路的可塑性。患者能够在出生后逐渐在觉醒状态下建立替代性神经环路维持自主呼吸，尽管睡眠期间仍需要呼吸支持[12]。这种年龄依赖的神经可塑性为CCHS的治疗提供了新思路，提示促进神经环路重塑可能是一种潜在的治疗策略。对PHOX2B突变小鼠模型的研究发现，组蛋白去乙酰酶抑制剂SAHA能够恢复PHOX2B突变蛋白的核定位和部分功能，改善呼吸节律相关参数[16]。这一发现从表观遗传学层面揭示了CCHS的潜在治疗靶点。

3.5. 临床特征与治疗管理的批判性分析

临床特征：1) 呼吸调控异常，CCHS患者最突出的临床表现是睡眠期间严重低通气，尤其在非快速眼动睡眠阶段更为明显。患者表现为呼吸浅慢或呼吸暂停，导致高碳酸血症和低氧血症，但paradoxically缺乏相应的呼吸驱动力增强。清醒时呼吸通常正常，但严重病例在清醒时也可能出现低通气[17]。LO-CCHS患者的呼吸表现较为隐匿，平时可能仅表现为轻微的睡眠低通气，但在诱因存在时出现严重症状。常见诱因包括：呼吸道感染、镇静麻醉药物使用、外科手术后等[5]。这类患者由于症状不典型，常常被误诊为其他呼吸系统疾病。2) 全身多系统受累表现，约70%~80%的患者存在复杂的神经系统表现，其范围远超基本的呼吸控制缺陷。患者可出现中枢性肌张力低下、全面发育迟缓、癫痫发作、自主神经功能障碍(如体温调节异常与瞳孔异常)，部分患者还可表现出共济失调及行为异常(包括自伤行为) [18]。神经影像学研究，尤其在晚发型(LO-CCHS)患者中，揭示了其症状的潜在结构基础，如海马体损伤，这可能与观察到的神经认知功能障碍密切相关[19]。从基因型-表型关联来看，这些复杂的神经系统表现更常见于NPARM和DBX1突变携带者[12]。3) 心血管系统受累同样普遍，影响约60%~70%的患者。自主神经对心脏的调节受损导致心率变异性降低和症状性心动过缓，严重者可发生心跳骤停[20]。此外，作为慢性低氧血症和高碳酸血症的直接后果，部分患者会继发肺动脉高压与右心室肥厚[21]。虽然这些心血管异常可见于所有基因型，但其严重程度通常与特定的突变类型相关。4) 消化系统症状在20%~30%的CCHS患者中出现，涵盖了从常见的胃食管反流、便秘，到严重的先天性巨结肠(Hirschsprung病)等一系列表现。消化系统受累，特别是先天性巨结肠，显示出强烈的基因型关联，在NPARM突变患者中更为常见[22]。5) 此外，CCHS患者罹患神经源性肿瘤的风险显著增高，约有5%~10%的个体会发生神经母细胞瘤或神经节细胞瘤。这一肿瘤风险并非均等分布，主要集中于携带NPARM突变的患者群体[23]，因此对这一亚组进行定期的、针对性的肿瘤筛查至关重要。

治疗管理与干预措施，1) 呼吸支持策略：呼吸支持是CCHS治疗的基石，目标是维持适当的氧合和通气，防止长期低氧血症和高碳酸血症导致的并发症。2) 呼吸支持方式选择：CCHS的呼吸管理遵循个体化原则，需综合评估患者年龄、症状严重程度、通气需求时长及基因型。目前主流的支持策略包括有创机械通气、无创通气支持及膈神经起搏，各有其明确的适用情境与优劣[24]-[26]。① 有创机械通气(通常通过气管切开术实现)是传统上用于小年龄患儿、特别是需要24小时全天候通气支持者的标准方案。其证据等级最高，来自多项长期队列研究，被证实能有效维持生命[27]-[29]。然而，其创伤性大、伴随诸多并发症(如感染、气道狭窄)以及对生活质量和神经发育的潜在负面影响，是其主要的局限性。在决策时，需权衡其可靠性与长期代价。② 无创正压通气，尤其是双水平气道正压通气的应用日益广泛，为特定患者群体提供了避免气管切开的机会。它主要适用于晚发型CCHS、仅需夜间通气支持或年长且合作的患者。其核心优点在于无创性，能够保留上气道功能并显著改善患者的生活质量。但其局限性在于部分患者可能因面罩不适、空气吞咽或皮肤压伤而无法耐受。近年来，支持其有效性的临床证据不断增多，但多为回顾性研究或病例系列，证据等级低于有创通气[30]尤其是在新生儿中的应用，证据极为有限，需谨慎评估其通气保障的充分性。③ 膈神经起搏作为一种创新的外科治疗选择，在2024年NICE指南中被纳入考量，尤其适用于经过严格筛选、其膈神经及中枢驱动完好的患者，并建议在专科中心由经验丰富的团队实施[3]。该技术的最大优势在于能够解放上气道，无需佩戴呼吸机面罩或气管切开套管，从而在外观、舒适度和活动自由度上为患者带来巨大益处。其局限性则在于需要一次高难度的手术植入、成本高昂且对后续程控维护的技术要求极高。目前，其应用主要基于非随机对照研究的专家共识和日益积累的临床经验，证据等级仍需通过更大样本的长期随访研究来提升[31] [32]。3) 呼吸支持目标：CCHS患者呼吸支持的治疗目标为：呼气末CO₂维持在30~50 mmHg，血氧饱和度 ≥ 95% [2]。这一目标可确保足够的氧合和通气，预防长期并发症，特别是神经认知功能障碍[33]。需要注意的是，单纯吸氧可能加重CCHS患者的CO₂潴留，因此不能作为主要治疗手段，应在充分通气支持的基础上酌情使用[2]。

多学科协作管理，CCHS的复杂性和多系统受累特点要求多学科协作团队进行综合管理，团队应包括：儿科呼吸专科和睡眠医学专家、心血管专科医生、神经科医生和神经发育专家、消化科医生和营养师、遗传咨询师、心理医生和康复治疗师[9]。多学科团队应制定个体化的治疗和随访计划，涵盖呼吸支持、营养管理、发育促进和并发症防治等方面。

新兴治疗方法，1) 药物治疗前景：基础研究发现了可能改善CCHS呼吸功能的药物。最新研究表明，组蛋白去乙酰酶抑制剂SAHA能够在体外恢复PHOX2B突变蛋白的核定位和功能，并在PHOX2B突变小鼠模型中改善呼吸节律相关参数[16]。这类药物通过表观遗传机制调节基因表达，为CCHS的病因治疗提供了新方向。然而，从体外和动物模型到人体临床应用仍有巨大鸿沟，其安全性、有效性及给药策略均是未来需要解决的具体问题。2) 神经调控技术：随着对呼吸神经环路理解的深入，针对性的神经调控技术正在探索中。深部脑刺激、脊髓刺激等神经调控方法可能在未来成为调节呼吸中枢活动的治疗手段[34]-[36]。这些技术目前尚处于临床前或早期临床探索阶段，其靶点定位、刺激参数和长期效果是未来研究的关键。

3.6. 总结与展望

1) 先天性中枢性低通气综合征作为一种罕见的遗传性呼吸控制疾病，其研究已经取得了显著进展。从最初的临床描述到致病基因的发现，再到如今的精准医疗，对CCHS的认识不断深化。2) 目前研究已经明确PHOX2B是CCHS的主要致病基因，基因型–表型关系也逐渐清晰。迟发性CCHS (LO-CCHS)的识别扩大了疾病的临床谱系，而DBX1等新基因的发现则揭示了呼吸控制的复杂遗传基础。在治疗方面，从传统的有创通气到无创通气和膈神经起搏，治疗选择不断丰富，患者生活质量得到改善。3) 然而，CCHS领域仍面临诸多挑战：首先，部分患者的遗传病因尚未明确，未来研究应侧重于利用全基因组测序等新技术发现新的致病基因和调控元件。其次，现有的基因型–表型相关性多基于回顾性数据，需要前瞻性、国际多中心的大样本队列研究来建立更精确的预测模型，特别是在指导LO-CCHS的筛查和预后判断方面。再者，目前大多数治疗仍是对症而非对因，开发针对疾病本质的治疗方法是未来重要方向，具体研究问题应包括：SAHA等表观遗传药物在大型动物模型中的验证、基因治疗(如CRISPR/Cas9技术编辑致病突变)的可行性探索、以及如何利用神经可塑性进行康复干预的最佳时机和方案。4) 组蛋白去乙酰酶抑制剂SAHA的发现为CCHS的病因治疗带来了希望[16]。同时，人类呼吸神经环路可塑性的证据[36]提示促进神经重塑可能是一种有价值的治疗策略。随着基因治疗和再生医学的发展，未来可能出现更为根本的治疗方法。5) 多学科协作、个体化管理、早期诊断和干预仍是目前改善CCHS患者预后的关键。随着医学进步，CCHS患者将有望获得更长的生存期和更好的生活质量。

利益冲突声明

作者声明无任何利益冲突。

知情同意声明

该病例报道已获得患儿家属的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。