雄激素在血液系统中的应用进展

Advances in the Application of Androgens in the Hematologic System

摘要: 雄激素作为调节机体造血功能的重要激素，在血液系统疾病治疗中具有明确价值。其临床主要通过促进造血，用于治疗骨髓衰竭性疾病；亦可通过端粒维持治疗其他血液系统疾病；或通过调节免疫细胞或蛋白同化作用影响相关疾病。同时，在临床应用中需注意其风险和副作用。近年来的研究为雄激素的使用提供了新方向，也为特定血液疾病的治疗提供了重要补充策略。

Abstract: Androgens, as important hormones regulating hematopoietic function, have a clear value in the treatment of hematological diseases. Clinically, they mainly promote hematopoiesis and are used to treat bone marrow failure disorders; they can also treat other hematological diseases through telomere maintenance, or affect related diseases by regulating immune cells or protein anabolism. At the same time, attention must be paid to their risks and side effects in clinical applications. Recent research has provided new directions for the use of androgens and has also offered an important supplementary strategy for the treatment of specific hematological diseases.

1. 引言

雄激素(Androgens)作为一类重要的内分泌激素，不仅参与了男性性特征的发育和维持，同时也在血液系统中也发挥了重要作用，尤其是在红细胞生成方面，目前已得到广泛认可[1]。但近年研究表明，雄激素除改善贫血作用外，在血液系统中还发挥了其他多重作用。通过查阅相关文献，对雄激素在血液系统中的应用综述如下。

2. 雄激素的作用机制

雄激素是一类C19的甾体化合物，如睾酮(testosterone, T)、双氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)、雄素酮(muscopyridine)等均属此类。雄激素主要通过雄激素受体(Androgen Receptor, AR)发挥作用，除T和DHT外，正常人体内其他雄激素并无自身特异受体，必须在靶细胞内先转变成T和DHT后才能发挥雄激素作用。

既往的研究表明，雄激素的生理药理作用有以下几个方面[2] [3]：(一) 发育和维持第二性征。(二) 蛋白同化作用。雄激素可促进蛋白质合成与骨钙沉积，减少分解代谢。临床上同化激素有苯丙酸诺龙、司坦唑醇等，此类激素以同化为主，男性化作用较弱。(三) 增强免疫功能和抗感染。(四) 促进红细胞生成。然而，既往研究多集中在上个世纪，受限于疾病的深入认识或进一步的技术手段，仍缺乏强有力的细胞学或免疫学的依据。近年来新的机制与临床证据的出现，丰富了雄激素的血液学作用[1]。

3. 雄激素的血液学作用及临床应用

3.1. 雄激素与促红系造血

雄激素促红细胞生成作用的机理尚未完全阐明。现阶段的研究表明，雄激素可通过刺激肾间质成纤维细胞的雄激素受体来增加EPO的产生。除此之外，雄激素尚可作用于骨髓中的红系干细胞，通过影响铁代谢，间接支持红系造血[1] [4]。因此，雄激素多用于对骨髓造血功能衰竭所引起的贫血的支持治疗。

雄激素及其合成代谢类固醇(AAS)在骨髓衰竭(Bone Marrow Failure, BMF)综合征中的治疗历程复杂。随着医学科学的进步，特别是诊断技术和新型疗法的出现，其治疗地位发生了显著的变化。早在20世纪初，临床医生就观察到一些患有再生障碍性贫血(Aplastic Anemia, AA)的青春期男孩在自发进入青春期后出现了血液学指标的自发缓解，这一现象首次揭示了内源性雄激素与造血功能之间可能存在的联系[1]，这一偶然发现，加之在乳腺癌患者中使用睾酮治疗时观察到的髓系增生现象，共同奠定了将雄激素作为BMF治疗药物的早期理论基础[5]。自20世纪60年代起，逐渐出现雄激素治疗AA的报道[6]，一度成为治疗AA的主要药物。后来随着造血干细胞移植(HSCT)的兴起以及免疫抑制治疗(IST)的广泛应用，雄激素的治疗地位逐渐下降。目前，雄激素在AA中的角色主要有二[7]：一是在重型AA中，对无法耐受或无法获得标准治疗(HSCT或IST)的患者，以及对IST无反应或复发后的患者，可选择雄激素治疗；二是在非重型AA (NSAA)中，非输血依赖的患者以及在现代医疗资源受限的国家和地区中输血依赖的患者，作为促造血治疗的选择。同时，在遗传性BMF (如范可尼贫血)中，作为非移植治疗的重要组成部分[5]，或作为造血干细胞移植的桥梁，以改善血细胞减少症或输血依赖性[8]。

根据我国再生障碍性贫血指南[9]，雄激素可作为AA的辅助治疗，刺激骨髓红系造血，减轻女性AA患者月经期出血过多。我国多选用司坦唑醇治疗AA，每次2 mg，每日3次口服[10]。对于部分遗传性BMF疾病如范可尼贫血(Fanconi anemia, FA)、先天性角化不良(dyskeratosis congenita, DC)等，一些未接受HSCT的患者仍需要雄激素支持治疗，并且可以取得一定的效果[11]。FA的雄激素常规起始剂量为2~5 mg/(kg·d)，之后逐渐减少到能维持细胞数目的最小剂量，一般选用羟甲雄酮，当血红蛋白低于80 g/L或血小板计数低于30 × 10⁹/L即可开始雄激素治疗，若服用3~4个月仍无效，应停药[12]。雄激素有第二性征、高血压、心境不稳、阻塞性黄疸等不良反应，用药时要注意定时检测肝肾功能，及时调整剂量。DC患者的雄激素治疗相对敏感，多推荐使用羟甲烯龙，治疗剂量为0.25 mg/(kg·d)，必要时可适当加量，长期维持治疗。肺纤维化是未进行HSCT的DC患者晚期的致死并发症，所以在随访中同时要监测肺功能。

在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)中，雄激素对部分有贫血表现的MDS患者有促进红系造血作用，是MDS治疗的常用辅助治疗药物，常用的雄激素药物如达那唑、司坦唑醇和十一酸睾丸酮[13] [14]。对于原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis, PMF)，雄激素可使1/3~1/2患者的贫血症状得到改善，因此伴贫血的患者也可联合雄激素治疗纠正贫血[15]。

3.2. 雄激素与端粒维持

端粒的长度反映和限制了正常细胞的复制寿命。雄激素具有端粒调节作用，可延长端粒病患者的端粒，故可用于部分端粒疾病的治疗[16]。德国[17]的一项回顾性研究收集的42名成人端粒生物学疾病患者，发现接受雄激素衍生物治疗的患者均出现了血液学反应。巴西的一项研究[18]收集的端粒病患者，连续两年注射雄激素衍生物(癸酸诺龙)治疗后平均血红蛋白可升高2.09 g/dL，部分患者脱离依赖输血，减少输血需求。端粒酶基因突变引起的端粒酶活性降低和端粒缩短也是AA的发病机制之一[19]。一项体外细胞实验[20]表明，雄激素可增加造血干细胞的端粒酶活性。这提示雄激素治疗AA可能是通过多途径发挥治疗作用。

3.3. 雄激素与免疫调节

多项研究表明，雄激素对免疫细胞有重要的调节作用[21]-[23]。通过免疫调节作用，雄激素可以稳定红细胞膜，防止溶血和红细胞清除[24]-[26]。在免疫性血小板减少(ITP)的治疗中，加入雄激素(达那唑)治疗时，其淋巴细胞百分比高于对照组，这提示雄激素似乎是一种有效的免疫调节剂，可通过增加淋巴细胞的百分比来纠正ITP中T细胞亚群的异常[24]。另一项研究表明，每天服用600毫克的达那唑对女性ITP患者的崩漏有治疗效果[27]。

雄激素受体除在造血干细胞上表达外，在淋巴细胞、胸腺上皮细胞、骨髓基质细胞等均有表达。AR信号可增强Treg的抑制功能，抑制促炎因子分化，从而维持外周免疫耐受并控制自身免疫反应。因此在其他免疫疾病中，雄激素也有一定的作用。研究表明，雄激素对哮喘有一定的治疗作用。哮喘是一种过敏性气道炎症。通过对小鼠的实验研究，发现AR缺陷小鼠的Treg抑制能力降低，而AR信号传导可增加肺部的Treg/Th2比值，减轻气道炎症[28] [29]。尽管雄激素可减轻过敏性气道炎症，但目前研究仍局限在动物实验中，在临床中的应用亦较少，目前尚未见到雄激素在患者身上应用的报道。除哮喘外，雄激素的免疫调节作用还可能在其他自身免疫疾病中发挥作用，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等[21] [30]，未来需进一步探索雄激素对免疫细胞的影响。

3.4. 雄激素与蛋白同化作用

恶性肿瘤患者往往会出现骨骼肌肉的消耗[31]，临床上常表现为恶病质，而雄激素有蛋白同化作用，因此对恶性肿瘤有一定的营养支持作用。虽然目前美国食品和药物管理局尚未批准任何药物用于肿瘤恶病质的治疗，但是研究表明，雄激素和选择性雄激素受体调节剂(SARM)对恶病质有一定的治疗效果[32]。我国相关指南亦提到雄激素在肿瘤恶病质治疗中的作用，然而目前的证据有限，尚需进一步探索[33]。

3.5. 雄激素的其他作用

雄激素可能有抑制白血病细胞增长的作用。既往Aboudkhil、Lisukov、Blagosklonny、Mossuz、D Jiang、Danel等的实验研究发现雄激素母核对白血病细胞有一定的抑制作用[34]-[39]。同时在髓系肿瘤的治疗中，部分研究认为加入雄激素治疗可改善预后。近期国外的一项III期随机临床试验表明，在缓解后维持治疗中应用雄激素治疗可改善老年急性髓系白血病患者的预后[40]。Peter的回顾性分析指出，雄激素在某些毛细胞白血病有重大的治疗作用[41]。

雄激素可不同程度地刺激骨髓粒细胞生成。因此在其他血液系统疾病，均有用雄激素尝试治疗的案例。如阵发性睡眠性血红蛋白尿、周期性中性粒细胞减少症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、Felty综合征、老年妇女铁利用不良、血红蛋白病、自身免疫性溶血性贫血、血友病、溶纤治疗等，雄激素均有不同程度的应用[42]。虽然这些疾病雄激素治疗有一定的效果，但随着对疾病的进一步认识及治疗手段的丰富，雄激素的使用逐渐淡化，指南也少有提及。这些早期的研究发现，恶性肿瘤患者应用雄激素治疗后，患者白细胞下降更晚，下降程度更轻，恢复更早，因此雄激素的应用可为大剂量化疗创造，对化疗可起到保护作用。

4. 雄激素应用中的风险与副作用

除常见的肝肾功能损害外，尚需关注雄激素其他的副作用及不良反应。红细胞增多症是使用雄激素治疗的常见副作用，红细胞增多可能导致血液黏稠度增高，增加血栓风险。同时长期使用雄激素也存在心血管风险，如心源性猝死和冠状动脉疾病[43]，因此对于已有心脏病史的患者尤需谨慎使用[44]-[46]。这可能与氧化应激、细胞死亡和蛋白质合成改变有关[47]。同时，对于女性患者而言，由于雄激素的第二性征作用，长期服用雄激素可能会引起体内雄激素水平相对升高，从而出现一系列男性化特征[48]，如多毛、月经紊乱等，对女性的生理和心理都可能造成不良影响。总体而言，17α-烷基化口服制剂(如司坦唑醇)对肝脏负担更大，17α位没有烷基取代的化合物，很少引起肝功能损害[3]。

5. 结论与展望

雄激素作为一种合成代谢类固醇，在血液系统疾病的治疗中有着重要的作用。其主要作用机制涉及促进造血、端粒维持、免疫调节、蛋白同化等。通过对雄激素的综述表明，其在提高红细胞生成和改善贫血症状方面具有显著的优势，但目前主要作为各种疾病的辅助治疗。展望未来，虽然雄激素在促进造血方面潜力显著，但尚需要更多深入的研究来揭示其在不同血液系统疾病中作用机制，以提高其临床应用的有效性和安全性。

NOTES

^*通讯作者。