艾司氯胺酮对老年患者术后谵妄的影响及机制研究进展

Research Progress on the Effects and Mechanisms of Esketamine for Postoperative Delirium in Elderly Patients

摘要: 术后谵妄是老年患者常见的手术并发症，严重影响术后康复及长期认知功能。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，具有强效的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗作用，兼具抗炎、抗氧化及神经保护等多重机制，近年来其在防治术后谵妄方面的潜力受到广泛关注。本文系统综述了艾司氯胺酮对老年患者术后谵妄的影响及其作用机制，重点探讨其在拮抗谷氨酸兴奋性毒性、调节小胶质细胞极化、抑制神经炎症反应、改善突触可塑性等方面的神经保护作用。临床研究显示，小剂量艾司氯胺酮在部分手术中可降低谵妄发生率并改善早期认知功能，但也有研究认为其效果不显著甚至可能增加谵妄风险，存在剂量与给药方式的争议。艾司氯胺酮在防治老年患者术后谵妄方面具有一定潜力，但其最佳用药策略及具体机制仍需进一步高质量研究予以明确。

Abstract: Postoperative delirium is a common surgical complication in elderly patients, seriously affecting postoperative recovery and long-term cognitive function. Esketamine, the dextrorotatory isomer of ketamine, possesses potent N-methyl-D-aspartate receptor antagonism and exhibits multiple mechanisms including anti-inflammatory, antioxidant, and neuroprotective effects. Its potential in preventing and treating postoperative delirium has garnered significant attention in recent years. This article systematically reviews the effects of esketamine on postoperative delirium in elderly patients and its mechanisms of action, focusing on its neuroprotective effects in antagonizing glutamate excitotoxicity, regulating microglial polarization, inhibiting neuroinflammatory responses, and improving synaptic plasticity. Clinical studies have shown that low-dose esketamine can reduce the incidence of delirium and improve early cognitive function in some surgeries; however, other studies suggest that its effects are not significant and may even increase the risk of delirium, indicating controversy regarding dosage and administration methods. Esketamine shows potential in preventing and treating postoperative delirium in elderly patients, but its optimal administration strategy and specific mechanisms require further high-quality research to clarify.

1. 引言

围术期神经认知障碍是一种发生于手术和麻醉前后的中枢神经系统的常见并发症。包含了各种形式的认知功能下降，可分为术前已存在的认知障碍、术后谵妄(Postoperative Delirium, POD)、术后认知恢复延迟和术后神经认知障碍。其中，POD往往发生于术后数小时至数天内，以注意力障碍、意识水平紊乱和认知功能改变为特征，且具有明显波动。在老年患者、术前患有神经认知障碍、以及接受复杂或紧急手术的患者中最为常见[1]。年龄是POD的独立危险因素，50~90岁的老年人，年龄每增加10岁，POD发生率增加20%~50% [2]。这可能与老年患者的生理结构改变相关，老年患者脑组织出现萎缩、突触及神经递质大量丢失，胶质细胞不断增加，脑功能区之间的信息传递能力逐渐减退。同时，老年患者生理储备减少，对手术创伤和刺激的应对能力减弱[3]，多种因素导致高龄成为POD的易感因素。POD会增加围术期死亡率、增加患者术后认知功能和社会交际功能障碍的发生风险、延长住院时间等，对社会和家庭造成严重负担[4]。

氯胺酮是由左旋氯胺酮和右旋氯胺酮混合而成的消旋混合体，艾司氯胺酮为氯胺酮的右旋体，具有与氯胺酮相同的药理特性，可同时与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、阿片受体、单胺能受体、胆碱受体、腺苷受体共同作用，发挥镇静、镇痛、抗抑郁、预防痛觉过敏[5]、抗呼吸抑制[6]、改善睡眠障碍、扩张支气管等作用。同时，艾司氯胺酮对受体的亲和力是氯胺酮的2倍，且清除率更高，故作用强度更强，术后不良反应更少[7]。目前随着对艾司氯胺酮的研究深入，多项研究证明艾司氯胺酮具有抗抑郁作用、抗炎作用、神经保护作用、改善术后睡眠障碍等作用。针对艾司氯胺酮是否能改善老年患者POD及其多种机制这一问题，结论各不相同，故本研究针对这一临床问题，系统综述了艾司氯胺酮对老年患者术后谵妄的影响及其多重作用机制的研究进展，以期为艾司氯胺酮的临床应用及未来研究提供参考。

2. POD的病理生理学基础

2.1. POD的定义与诊断

POD是一种急性脑功能障碍，主要表现为注意力及其他认知功能缺陷的急性发作。患者常表现为觉醒系统的改变，从一个接近昏迷的低反应状态至高度警惕及易激惹[8]。POD依据临床表现可分为以运动增多为特征的兴奋型谵妄，以运动减少为特征的淡漠型谵妄，兴奋型与淡漠型共存的混合型谵妄，而淡漠型不易被发现，死亡率高[9]。目前POD还没有特异性检查方法，主要通过相关的量表评估患者的临床表现进行诊断。目前，临床广泛应用的谵妄诊断工具包括：意识模糊评估法(CAM)、ICU意识模糊评估法(CAM-ICU)、3分钟谵妄诊断量表(3D CAM)、4项谵妄快速诊断(4AT)、简易精神状态检查量表(MMSE)等。对未经精神科培训的医护人员或经过培训的非精神科医生，推荐采用4AT或量表进行评估。CAM被广泛用于老年谵妄的辅助诊断。3D-CAM的敏感性为95%，特异性为94%，同时操作方便，节约成本[10]。MMSE量表的优点在于方便测试，且准确率尚可，多作为术前筛查使。4AT量表的评估时间一般小于2分钟，且评估过程简单易行。

2.2. POD的发病机制

截至目前，POD的潜在的神经发病机制尚不确定，已提出的相关病理生理机制有很多假说，主要包括神经炎症、神经递质失衡、氧化应激、炎症与应激的相互作用等。

2.2.1. 神经炎症

神经炎症学说认为，手术麻醉激发系统性免疫级联反应，使得损伤细胞释放损伤相关分子模式(DAMPs)损伤细胞会释放出如高迁移率族蛋白B1 (High Mobility Group Box 1, HMGB1)等内源性信号[11]。HMGB1被相关受体识别，启动下游的信号转导通路。DAMPs激活核因子κB (NF-κB)炎症信号通路，促使NF-κB发生核易位，导致白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等多种促炎细胞因子的基因表达上调。这些促炎细胞因子之间可通过正反馈环路相互作用，引发机体出现炎症[12]。众所周知，C-反应蛋白(CRP)和IL-6是评估机体炎症反应程度的重要血清学指标，其浓度水平与炎症反应的严重程度密切相关。对老年患者来说，CRP与IL-6是导致POD发生的重要危险因素[13]。患者围术期炎症反应水平的显著增高与术后谵妄的发生风险密切相关。手术及麻醉所引发的外周炎症因子还可通过多种途径影响中枢神经系统功能，外周炎症可导致血脑屏障完整性被破坏，促炎细胞因子通过血脑屏障进入中枢神经系统，激活脑内固有免疫细胞，如小胶质细胞，启动中枢神经炎症反应[14] [15]。活化的小胶质细胞可进一步产生大量促炎细胞因子，形成炎症因子的正反馈循环，持续放大神经炎症反应。S100β是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于星形胶质细胞和施万细胞中，在生理情况下血清浓度较低。当血脑屏障受损和神经元损伤时，S100β被释放入血液循环，其血清浓度可反映神经元损伤的程度。研究显示，术后早期S100β浓度的升高与术后认知功能下降密切相关，在谵妄患者中S100β浓度显著增加，因此S100β被认为是评估血脑屏障功能和预测术后谵妄的重要指标[16]。此外，细胞内的钙离子稳态失衡也是导致POD发生的重要原因。细胞内Ca²⁺水平异常增高导致线粒体内的Ca²⁺浓度显著上升，进而引发线粒体膜电位崩溃，促使细胞色素c释放，最终激活caspase级联反应，启动程序性细胞死亡过程[17]。这一分子机制为理解手术应激导致的神经元凋亡提供了重要理论基础。此外，越来越多的证据显示，机体促炎环境会对正常衰老过程中的突触可塑性和认知功能产生不良影响[18]。

2.2.2. 神经递质失衡

1) 谷氨酸

神经递质失衡学说认为，手术与麻醉应激引发中枢神经系统内谷氨酸水平的异常升高，谷氨酸是中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，在维持突触稳定性和信号传递中起着至关重要的作用[19]。当手术创伤导致脑内谷氨酸浓度超过生理范围时，会过度激活其特异性受体，特别是NMDAR。NMDAR是离子型谷氨酸受体的一种，其激活状态时对钠、钾、钙离子具有通透性[20]，NMDAR的过度激活会导致大量钙离子内流，引发神经元内钙超载，细胞内过量的钙离子会影响线粒体的钙转运功能，破坏线粒体结构，干扰氧化磷酸化过程，导致ATP合成障碍[21]。同时，这一过程伴随大量活性氧(ROS)等氧化应激产物的产生和聚集，形成氧化应激与钙超载的恶性循环，最终导致神经元损伤甚至死亡[22]。这种兴奋性毒性机制早在20世纪50年代就有学者提出，被认为是急性脑损伤的重要机制。研究表明，谷氨酸不断释放会持续加重脑损伤进程，这可能与受体结合位点的构象变化有关[23]。

在认知功能层面，谷氨酸-NMDAR系统同样发挥着双重作用。生理状态下，由NMDAR介导的适度钙离子内流对于触发海马区突触长时程增强(LTP)现象至关重要[24]，而LTP被认为是学习记忆的神经基础。然而，在病理性的钙超载情况下，突触可塑性受损，还可通过激活补体系统介导小胶质细胞对突触的过度修剪，引发突触丢失[25]。这种突触结构的破坏直接损害了神经环路的完整性和可塑性，成为POD认知功能障碍的结构基础。

2) 中枢胆碱能递质

乙酰胆碱是维持注意力和意识清晰度的关键递质，其功能受损与谵妄症状密切相关。研究表明，当乙酰胆碱M1受体受到抑制时，可能直接导致幻觉、精神错乱等典型谵妄症状[26]。这一理论得到临床证据的支持，术后谵妄患者往往表现出乙酰胆碱酯酶活性的降低，进一步证实了胆碱能系统功能下降与谵妄发生的相关性。乙酰胆碱可抑制TNF-α、IL-6和IL-8的释放，提示胆碱能系统具有抗炎作用并抑制炎症过度反应[27]。

3) 单胺类递质

去甲肾上腺素能系统的过度激活也是谵妄发生的重要促进因素。手术应激导致的交感神经系统激活会使去甲肾上腺素活性显著升高，这不仅直接影响患者的警觉状态和情绪反应，还可能通过调节多巴胺能神经元的兴奋性，间接参与谵妄的发生发展。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)是调节认知情绪的另一种关键递质，5-HT水平在兴奋性谵妄中降低，而在淡漠型中升高。

2.2.3. 应激与炎症的相互作用

糖皮质激素(glucocorticoid, GC)是调节代谢和免疫功能的类固醇激素。手术、麻醉等创伤激活下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA轴)，GC的持续升高可引起海马等脑区神经元GC受体持续激活，引起神经元萎缩和神经损伤，减少脑源性神经营养因子的合成，导致术后谵妄的发生。HPA轴与机体免疫系统之间发生负反馈调节来维持机体的稳态[28]。促炎因子刺激HPA轴的活性和GC的产生，GC下调免疫系统强度，降低炎症反应[29]。HPA轴活性和炎症标志物同时增加，增加机体对各种疾病的易感性，包括POD [30]。

3. 艾司氯胺酮防治术后谵妄的作用机制

3.1. NMDAR拮抗作用

NMDAR在大脑内广泛分布，包含大脑皮层、海马、纹状体、杏仁核等部位，上述这些部位均与认知功能密切相关。谷氨酸是中枢神经系统中主要兴奋性神经递质，在学习、记忆、突触可塑性起关键作用。谷氨酸与NMDAR结合，Na⁺、K⁺、Ca⁺通道开放，大量阳离子进入细胞导致突触后膜去极化，产生兴奋性突触后电流。病理状态下，NMDAR被过度激活，大量钙离子内流，导致细胞内钙离子水平明显升高，产生神经毒性。艾司氯胺酮为高选择性的NMDAR拮抗剂，通过与受体结合，减少钙离子通道的开放频率和持续时间[31]-[33]，不仅抑制了谷氨酸介导的兴奋性神经递质，从而有效缓解中枢神经系统的谷氨酸兴奋性毒性现象，还可稳定线粒体功能，阻断caspase级联反应，显著减少ROS的生成，防止血脑屏障破坏，最终多途径地减少术后谵妄的发生[34]。

3.2. 调控神经免疫与炎症

艾司氯胺酮通过多靶点、多通路的作用机制发挥神经保护作用，主要体现在抗炎作用和神经调节两个方面。在抗炎方面，艾司氯胺酮可有效调节神经免疫反应，影响小胶质细胞的极化状态，抑制其向促炎M1型分化，降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的表达水平[35]，同时还可促进小胶质细胞向抗炎M2型分化，增加IL-4、IL-10等抗炎细胞因子的表达水平[36]。艾司氯胺酮影响小胶质细胞的极化状态通过抑制Toll样受体/核因子-KB信号通路来实现[37] [38]。此外，艾司氯胺酮可通过抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少IL-1β、IL-18的成熟与释放，还抑制HMGB1-MAPK信号通路，阻断DAMP介导的免疫级联反应，进一步强化其抗炎效果[30]。M1型小胶质细胞在产生促炎因子的同时，也产生大量ROS，艾司氯胺酮通过以上通路间接减少由免疫细胞产生的ROS [39] [40]。在神经调节方面，艾司氯胺酮可激活脑源性神经影响因子/酪氨酸激酶受体B/磷脂酰肌醇3激酶信号通路，促进神经元的发育分化和再生、改善突触可塑性及在改善丙泊酚诱导的神经凋亡中发挥重要作用[41] [42]。多项基础研究发现，艾司氯胺酮通过抑制星形胶质细胞中干扰素基因刺激物/TANK结合激酶1信号通路，调节星形胶质细胞的比例平衡，抑制星形胶质细胞伽马-氨基丁酸(GABA)的过度产生，从而改善患者认知功能缺陷[43]。除上述通路的抗凋亡作用外，其可通过调节铁代谢相关通路，抑制铁死亡的发生。铁死亡被认为是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，与氧化应激密切相关，通过该机制，艾司氯胺酮进一步发挥了神经保护作用[44]。

4. 艾司氯胺酮对术后谵妄的临床影响

Yin等人在一项小型临床试验中，研究术中应用艾司氯胺酮对接受髋关节置换术的老年患者发生术后谵妄的影响，发现麻醉诱导时予以0.3 mg艾司氯胺酮静脉注射，以0.125 mg/kg维持可降低患者出现术后谵妄的风险[45]。一篇关于艾司氯胺酮复合咪达唑仑对髋关节置换术老年患者的研究，发现艾司氯胺酮与咪达唑仑的联合应用减轻了谷氨酸所引起的HT22细胞凋亡和坏死，降低了POD的发生率[46]。在多项普外科相关手术临床研究中，有多项研究结果发现艾司氯胺酮可有效降低POD发生率；Han等人的一项临床研究发现，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮(0.15 mg/kg)可通过抑制神经炎性反应来改善老年患者胃肠手术术后早期认知功能[47]。同样的，Ma等人对接受胃肠道肿瘤手术的老年全麻患者输注小剂量艾司氯胺酮(0.25 mg/kg负荷剂量，0.125 mg/kg/h持续输注)，证明其可以降低老年患者延迟神经认知恢复的发生率，维持血流动力学的稳定和缓解术后疼痛[48]。除了骨科手术及普外科手术中，在心脏手术等其他大型手术中，艾司氯胺酮在降低POD发生率方面同样具备相应优势。Hudetz [49]等人进行了一项针对性心脏手术的随机对照试验，结果表明，在诱导时给予小剂量氯胺酮(0.5 mg/kg)可将患者POD发生率从31%降至3%，并指出氯胺酮预处理可以改善心脏手术患者的术后认知水平，同时还具有抗炎作用。Welters [50]等人研究表明冠状动脉搭桥手术期间连续给予氯胺酮可减轻体外循环期间和术后的炎症反应，从而改善术后认知功能。

相反地，也有一些研究表明，艾司氯胺酮并不能在降低术后谵妄方面表现出优势，甚至少量研究发现，艾司氯胺酮可增加老年患者POD的发生率。Avidan MS [51]等人发表在《Lancet》中的一项多中心随机对照试验，对672例接受大型手术的老年患者的术后认知功能进行评价，结果表明，术中单次静脉注射氯胺酮(0.5 mg/kg或1.0 mg/kg)不会降低老年患者POD发生率。最近的一项Meta分析同样发现，围术期单次静脉注射艾司氯胺酮并不能降低老年患者POD发生率[52]。Helmarn [53]等人在一项针对接受腹部大手术的老年患者的临床研究中指出，低剂量(0.25 mg/kg)静脉注射氯胺酮反而会增加患者POD发生率，而小剂量(0.125 mg/kg)静脉注射氯胺酮对术后谵妄没有影响。

针对艾司氯胺酮被大家熟知的类精神反应，注射氯胺酮后患者会出现解离麻醉现象，具体表现为患者出现意识丧失但仍保留大多数反射或身体出现不自主活动，大部分学者认为出现解离症状是由于氯胺酮抑制NMDAR介导的谷氨酸进入GABA及5-HT受体，导致谷氨酸的释放增加，丘脑皮质和边缘系统的兴奋性改变，患者从而出现解离症状。另一些学者认为注射艾司氯胺酮会导致纹状体多巴胺浓度增加，导致患者出现解离症状[54]。这种类精神症状与剂量相关，一般在短期内发生且持续时间短暂。因此，我们需要进一步研究以明确艾司氯胺酮的最佳剂量以及其对老年患者POD的影响。

5. 小结

随着社会老龄化的逐步加剧，作为POD的高发人群，老年手术患者已成为我们必须格外关注的群体。艾司氯胺酮作为一种高选择性的NMDAR拮抗剂，通过拮抗谷氨酸兴奋性毒性、调节神经免疫炎症与改善突触可塑性等多重机制，为老年患者术后谵妄的防治提供了新的思路。现有研究表明，其在特定剂量和给药模式下可能发挥积极的神经保护作用，但同时也存在引发剂量相关性精神不良反应的风险，这使得临床获益与风险的平衡成为关键考量。目前证据显示，亚麻醉剂量的精确应用、术中持续输注(相较于单次推注)、针对不同手术类型与患者基础状态的个体化方案，并采用3D-CAM等标准化评估工具在术后关键时间点进行系统性评估，可能是兼顾疗效与安全性的重要策略。未来需要更多设计严谨的大样本研究，着重探索最佳治疗窗口，术前认知分层及协同用药策略，并在统一评估体系下系统性验证其临床效果，从而为艾司氯胺酮的合理临床应用提供循证依据。

NOTES

^*通讯作者。